2021年 · 第54卷第04期

在2008年发表的《肝豆状核变性的诊断和治疗指南》基础上，结合该领域国内外相关研究进展修订的《中国肝豆状核变性诊治指南2021》，对原有肝豆状核变性的诊断标准及治疗的相关内容进行了增补和细化，内容更新至2020年8月，主要涉及肝豆状核变性的临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗及预后等方面，旨在指导临床医生规范诊断和治疗我国肝豆状核变性患者。

血液中的肿瘤标志物是肿瘤诊断、预后评估和疗效监测的重要工具。目前，胸腔积液和腹腔积液中肿瘤标志物的检测已广泛开展，但与全身实体性肿瘤相关的常见标志物在脑脊液中的含量检测及应用尚不普及，这些标志物在脑脊液中的含量极低，其含量的轻度升高常提示异常的鞘内合成。脑脊液肿瘤标志物测定是一种简便、易普及的辅助诊断技术，对全身性肿瘤的颅内转移，特别是脑膜癌病的诊断具有重要意义。

本指南在2008年版《肝豆状核变性的诊断和治疗指南》的基础上进行完善和修订，由中国肝豆状核变性诊治领域内知名专家反复讨论并执笔成稿，并在中华医学会神经病学分会神经遗传学组会议上讨论定稿。内容包括肝豆状核变性的临床表现、诊断和鉴别诊断、治疗及预后。

目的 探讨经二代测序确诊的7例CDKL5基因相关早发性癫痫性脑病患儿的临床特征及基因突变特点。 方法 回顾性分析2018年2月至2019年12月郑州大学附属儿童医院神经内科以癫痫起病的早发性癫痫性脑病患儿的临床资料，采用二代测序方法对先证者全外显子基因组测序，筛选出7例CDKL5基因突变阳性患儿，并对家系成员进行一代Sanger验证明确来源，对其基因突变特点进行分析。 结果 7例确诊为CDKL5基因相关早发性癫痫性脑病的患儿中，男女比例为2∶5，起病年龄为出生15 d至5个月；临床表型中均有不同程度的发育落后、反复癫痫发作，表现为全面性发作、肌阵挛发作、痉挛发作或局灶性发作；应用抗癫痫药物控制发作较差，部分应用生酮饮食有效。CDKL5基因突变位点均为新生突变，分别为NM_003159：c.772_776del（p.K258Efs*10）移码突变、NM_003159.2 （外显子：9~15）杂合缺失、CDKL5半合子缺失、NM_003159：c.268（外显子5）G>T（p.E90*，941）和NM_003159：c.2578C>T（p.Q860*，171）无义突变、NM_003159：c.211A>G（p.Asn71Asp）和NM_001323289：c.545T>C（p.L182P）错义突变。其中c.772_776del（p.K258Efs*10）、c.268（外显子5）G>T、c.2578C>T（p.Q860*， 171）尚未见报道。 结论 CDKL5基因相关早发性癫痫性脑病是一种起病较早的癫痫综合征，多见于女性，癫痫发作形式不一，脑电图特征早期呈严重异常脑部放电，病情进展呈多种形式演变，头颅磁共振成像无特异性改变。不同基因突变位点可能有不同表型及预后差异，多种抗癫痫治疗效果差，部分对生酮饮食有效。

目的 对远端起病的Dna热休克蛋白家族6（DNAJB6）肌病一家系临床资料及基因突变进行分析。 方法 收集2019年9月就诊于解放军总医院第一医学中心神经内科的DNAJB6肌病一家系共3代人，其中有3例患者，遗传方式为常染色体显性遗传。对家系先证者行肌酶、左侧肱二头肌活组织检查、骨骼肌磁共振成像（MRI）及肌电图等检查。应用全外显子测序对先证者进行致病基因筛查，应用Sanger测序技术对先证者家系成员进行突变位点的验证。 结果 先证者为30岁男性，少年时期开始出现四肢远端肌肉无力，后发展至近端，同时伴有肌肉萎缩，以手部小肌肉、下肢远端肌肉为主。经检查先证者肌酶轻度升高，骨骼肌MRI提示其四肢远近端均出现肌肉萎缩及脂肪化，以下肢远端后组肌群为著；肌电图提示慢性肌源性损害；肌肉病理提示慢性肌纤维性损害并数个镶边空泡改变。基因筛查发现先证者携带DNAJB6基因的杂合突变c.298T>G（p.F100V），为错义突变，其胞弟（有相似病史）、二女儿也存在着相同位点的突变；大女儿未检测到上述位点变异。二女儿目前未发病，为变异携带者。先证者父亲已去世，生前也有类似症状。 结论 DNAJB6基因上述位点突变为该家系的致病基因。该病临床特点为青少年时期以四肢远端起病的肌肉无力及萎缩。本研究为国内该位点突变所致的远端起病的DNAJB6肌病家系的首次报道。

目的 报道国内ABCD1基因c.332T>G（p.V111G）新发位点突变家系，探讨其临床特征和分子机制。 方法 对2017年5月就诊于郑州大学第一附属医院的1例中年起病患者的临床资料、实验室检查及影像学检查结果进行总结分析，作出临床诊断。通过高通量测序检测该患者的基因突变，并通过Sanger测序验证该患者家族成员中是否存在相同突变。通过蛋白结构预测及致病性分析探讨该突变的致病性。构建肾上腺脑白质营养不良蛋白-绿色荧光蛋白（ALDP-GFP）及ALDP-GFP（V111G）质粒并转染人胚肾293细胞，通过免疫荧光及蛋白免疫印迹分析方法探究该突变的分子机制（在河南省人民医院完成）。 结果 先证者为39岁男性，确诊为X-连锁肾上腺脑白质营养不良的肾上腺脊髓神经病型，携带ABCD1基因新的杂合错义突变c.332T>G（p.V111G），其母亲和2个女儿均为携带者。蛋白结构预测及致病性分析结果提示该突变具有致病性。在HEK293细胞系中过表达ALDP-GFP（V111G）可导致ALDP的表达量显著降低并伴有从过氧化物酶体膜向细胞质的异常定位改变，及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ和beclin-1的显著下调。 结论 c.332T>G（p.V111G）是ABCD1基因的一个新的致病性突变，通过影响自噬导致肾上腺脊髓神经病型的发生。

目的 分析髓样细胞触发受体2基因新突变致早发型痴呆一家系的临床表型、影像学特点及遗传学特征。 方法 对1例2019年9月26日就诊于郑州大学人民医院，表现为额颞叶痴呆样症候群的早发型痴呆患者及其家系成员进行临床资料和影像学特征采集，并对先证者进行人类全外显子测序，对家系成员进行一代验证。 结果 先证者为49岁女性，临床表现为性格改变、精神行为异常、记忆力下降、共济失调、癫痫发作。基因检测发现先证者髓样细胞触发受体2基因第154位密码子发生p.R52C纯合突变，家系中4名成员为杂合携带者，1名有类似临床表现者已故，无法检测。先证者头颅磁共振成像显示双侧额颞叶萎缩、双侧白质高信号、胼胝体变薄，双手、足部平片未发现有骨囊变改变。 结论 患者表型为额颞叶痴呆样痴呆、癫痫，不伴有骨囊变，基因检测显示髓样细胞触发受体2基因纯合突变。该突变很可能为致病突变。对早发型痴呆，尤其当伴有癫痫发作、共济失调不典型表现时，应进行髓样细胞触发受体2基因检测。

目的 分析3-羟基异丁酰辅酶A水解酶（HIBCH）缺乏症患儿的临床表现、辅助检查及基因变异特点，以提高对本病的认识。 方法 对2019年12月31日入郑州大学附属儿童医院的1例HIBCH缺乏症患儿的临床资料和基因检测结果进行分析，并结合文献，总结HIBCH缺乏症的临床特征和基因变异特点。 结果 患儿女性，1岁4个月，因“呕吐、腹泻半个月，呼吸困难、间断抽搐13 d”入院，主要表现为消化道感染后出现呼吸困难、抽搐，发病前智力同正常同龄儿，运动稍落后。体检：浅昏迷，反应差，对光反射迟钝；呼吸促，三凹征弱阳性，双肺呼吸音粗糙，可闻及少量痰鸣音；四肢肌张力增高，双侧Brudzinski征、Babinski征、Kernig征均阴性；血羟丁酰肉碱（C4OH）增高；头颅磁共振成像示患儿双侧大脑半球萎缩样改变，双侧苍白球及大脑脚对称性异常信号；基因检测结果示HIBCH基因存在新发复合杂合变异：c.489T>A（p.C163*）和c.740A>G（p.Y247C），分别遗传自表型正常的父母。予以鸡尾酒疗法及对症支持治疗，症状好转。文献检索到的17篇文献（15篇英文和2篇中文）共报道了24例HIBCH缺乏症患者，绝大多数患者临床症状主要为婴儿期早期出现喂养困难、肌张力障碍和进行性发育迟缓，头颅磁共振成像示双侧基底节受损，血氨基酸及酯酰肉碱谱检测示C4OH浓度增高，基因检测示HIBCH基因存在纯合或复合杂合变异。 结论 HIBCH缺乏症的血氨基酸及酯酰肉碱谱检测较为特异，在其基础上联合头颅磁共振成像、基因检测技术有利于对疾病进行明确诊断。本研究中确诊1例罕见的HIBCH缺乏症患儿，扩展了HIBCH基因变异谱，同时，对已报道病例的临床及基因特点进行总结，提高了对本病的认识。

目的 总结胱天蛋白酶募集域蛋白9（CARD9）基因相关侵袭性念珠菌病的临床特点、诊断及治疗，并报道该基因的一种新突变。 方法 描述1例2018年12月底于首都儿科研究所附属儿童医院收入院的以中枢神经系统感染及腹膜后肿物为主要临床表现的侵袭性念珠菌病患儿的临床特征、辅助检查和治疗经过及随访结果，对患儿及其父母进行全基因外显子组检测及一代测序验证从而明确诊断；并以“CARD9”“invasive candidiasis”“侵袭性念珠菌病”为关键词在PubMed数据库、万方数据库、中国知网数据库检索自建库至2020年5月的相关文献，进行文献复习。 结果 患儿男性，10岁，既往健康，亚急性病程，以腹泻症状起病，2个月余后病情进展迅速，相继出现头痛、呕吐、抽搐、意识障碍等神经系统受累症状，脑脊液及血液中多次培养出白色念珠菌，大便中找到类酵母样真菌，头部磁共振成像提示梗阻性脑积水，腹部CT可见腹膜后肿物及肠管壁增厚。对患儿及其父母核心家系采血行全基因外显子组检测及一代测序验证，结果发现患儿CARD9基因存在c.952-12_956delinsAG纯合变异，为未报道的致病变异。经静脉联合抗真菌药物治疗症状无明显缓解，行侧脑室引流手术及侧脑室给予抗真菌药物治疗9周，临床症状及脑脊液常规生化改善，培养转阴，腹膜后肿物缩小出院。出院后继续口服联合抗真菌药物治疗4个月，患儿无特殊不适感，体力稍差，脑脊液白细胞及蛋白仍偏高，头部磁共振成像仍可见脑积水及脑室旁白质异常信号，腹部CT可见腹膜后肿物较前缩小。共检索到文献15篇，全世界共报道了21例CARD9基因相关侵袭性念珠菌病患者（不含本例），中枢神经系统感染常见。 结论 CARD9基因缺陷患者选择性地对真菌易感，发生侵袭性念珠菌病常累及中枢神经系统，病情重。应予全身足量、长疗程的抗真菌药物治疗，并发脑积水者则需外科治疗。本次报道的新突变丰富了CARD9基因的变异多样性。对不明原因的侵袭性念珠菌病患者，建议行基因检测，关注CARD9基因缺陷等先天性免疫缺陷病。

目的 分析阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）合并卵圆孔未闭（PFO）患者的睡眠质量和睡眠结构特点，并探讨PFO对OSAHS患者睡眠结构的影响。 方法 收集2018年12月至2020年3月于郑州大学第二附属医院睡眠中心就诊的OSAHS合并PFO患者56例、单纯OSAHS患者64例和健康对照组62例，应用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）问卷和多导睡眠监测对3组的睡眠质量和睡眠结构进行分析比较。 结果 与对照组［6/62（9.68%）］比，OSAHS合并PFO组［54/56（96.43%）］和单纯OSAHS组［53/64（82.81%）］睡眠质量差者比例更高（χ²=112.08， P<0.01），睡眠效率降低［PSQI得分分别为0.5（0， 1）、2（1， 3）分和2（1， 2）分，H=74.549， P<0.01］，快速眼球运动睡眠期（分别为20.45%±3.49%、12.19%±5.95%和15.11%±7.21%，F=21.17，P<0.01）和慢波睡眠（N3；分别为21.24%±4.12%、14.15%±6.08%、17.68%±6.35%，F=29.51，P<0.01）比例缩小，N1期（分别为4.47%±2.40%、9.50%±5.34%、9.55%±4.61%，F=30.07，P<0.05）和N2期（分别为53.88%±4.35%、64.09%±7.49%、58.14%±6.67%，F=46.21，P<0.05）睡眠比例增加，夜间平均血氧饱和度（SpO2）降低水平［分别为3.00%（0， 4.00%）、6.00%（5.00%， 8.75%）和4.00%（4.00%， 5.00%），H=72.24，P<0.05］、周期性腿动指数［分别为16.30（4.80， 32.82）、33.30（9.26， 54.80）和23.10（8.38， 31.83），H=17.86，P<0.05］、微觉醒指数［分别为11.60（7.73， 17.55）、23.90（14.03， 30.45）和15.6（11.23， 20.78），H=22.80，P<0.05］以及睡眠呼吸暂停和低通气指数（AHI，分别为1.60±1.38、23.90±7.27和16.24±4.22，F=136.97，P=0.000）升高。与单纯OSAHS组比，OSAHS合并PFO组中睡眠质量差者比例更高，慢波睡眠（N3，F=29.51，P=0.047）和快速眼球运动睡眠期（F=21.17，P=0.012）比例缩小，N2期睡眠比例（F=46.21，P=0.000）增加，夜间平均SpO2降低水平（Z=54.28，P=0.000）、入睡后觉醒时间［分别为116.00（89.88， 143.00）min和135.00（118.50， 168.38）min，Z=25.71，P=0.023］、觉醒次数［分别为14.00（8.25， 8.00）和17.50（9.00，23.00），Z=19.68，P=0.041］增加，微觉醒指数（Z=23.57，P=0.044）、AHI（F=136.97，P=0.000）升高。 结论 OSAHS合并PFO患者的睡眠质量差，夜间睡眠结构紊乱。其睡眠结构特点表现为睡眠效率降低，N2期睡眠延长，快速动眼睡眠期和慢波睡眠减少。PFO通过扰乱OSAHS的睡眠结构加重OSAHS的睡眠障碍程度。

目的 开发一种新型基于核磁弥散加权成像（DWI）的后循环评分以预测急性基底动脉闭塞（BAO）血管内治疗（EVT）术后发生无效再通的风险。 方法 对2012年1月至2018年7月就诊于首都医科大学附属北京天坛医院并接受EVT的急性BAO住院患者进行前瞻性、连续性登记研究。提出的新型DWI后循环评分根据4个部位（脑桥、中脑、丘脑和小脑）的急性梗死特征进行计分，正常为0分，满分为16分。无效再通定义为EVT术后BAO成功再通（改良脑梗死溶栓分级≥2b级），但90 d预后不良（改良Rankin量表评分>3分）。首先采用多因素Logistic回归模型验证该评分是否为无效再通的独立预测因素，然后通过计算受试者工作特征（ROC）曲线下面积明确该评分的预测表现力，最后按照年龄、治疗时间窗、卒中严重程度和病因进行分层和交互分析，探索该评分对无效再通的预测作用在不同亚组人群之间是否存在差异。 结果 在纳入本研究分析的109例患者中，共有48例（44.0%）发生了无效再通。多因素Logistic回归分析结果显示DWI后循环评分与无效再通呈独立正相关（校正OR=1.31，95%CI 1.07~1.62， P=0.01）；ROC曲线分析结果显示该评分预测无效再通的曲线下面积为0.74（95%CI 0.65~0.83），最佳界值为≥3分（敏感度0.75，特异度0.66，准确率0.70）；分层和交互分析并没发现该评分对无效再通的预测作用在上述不同亚组人群中存在差异（交互作用P>0.10）。 结论 这种新型DWI后循环评分可作为预测急性BAO患者EVT术后发生无效再通风险的有效可靠指标。然而，本研究结果需要在多中心、前瞻性队列和不同种族人群中进一步验证。

目的 分析伴H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤的磁共振成像（MRI）特征，并定量分析肿瘤表观弥散系数（ADC）值的变化情况。 方法 回顾性分析于2017年4月至2019年11月在青岛大学附属医院行手术治疗的14例弥漫性中线胶质瘤伴H3K27M突变患者的MRI图像，观察其病灶的部位、边缘、信号、瘤周水肿及强化特点，并分析其ADC值的变化特点。 结果 在14例患者中，肿瘤主体位于丘脑4例，脑桥6例，延髓2例，脊髓2例。7例肿瘤仅局限于中线区，其中6例边界清楚；7例肿瘤主体位于中线区，但同时向非中线区浸润，其中6例边界不清。6例肿瘤位于脑桥的患者均出现基底动脉包绕征。5例患者的肿块内见多发较大囊变，4例肿块内见多发小囊变，5例无囊变。7例累及非中线区的肿瘤均出现囊变，其中6例囊变区仅位于非中线区域；7例局限于中线区的肿瘤只有2例出现小囊变。4例肿瘤内部伴出血。增强扫描后5例患者的肿瘤为轻度不均匀强化，6例中度不均匀强化，2例明显强化，1例无强化。9例患者的肿瘤周围无水肿，5例有轻度水肿，平均水肿指数为1.13。12例患者肿瘤实质的ADC值为（7.83±0.88）×10-4 mm2/s，而对侧及周围正常脑组织的ADC值为（9.28±0.69）×10-4 mm2/s，差异有统计学意义（t=-6.336，P<0.05）。 结论 伴H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤发病年龄较小，肿瘤好发于丘脑、脑干、脊髓等部位，瘤周水肿多数较轻或无水肿。局限于中线区的肿块多形态规则，边界清楚，累及非中线区的肿块易囊变坏死。位于脑桥的伴H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤易出现基底动脉包绕征。ADC值可以为肿瘤的术前分级提供一定的定量依据。

报道1例以癫痫为首发症状的早发成年型齿状核红核苍白球路易体萎缩症（DRPLA）患者的临床、电生理、影像学及基因突变特点。该患者为女性，22岁起病，以癫痫为首发症状，逐渐出现小脑性共济失调、认知障碍、舞蹈样动作。脑电图见全头区多发复形慢波。头颅磁共振成像见小脑、脑干、顶枕部皮质萎缩。患者外周血肌萎缩蛋白-1基因CAG重复次数为15/65次。其父亲肌萎缩蛋白-1基因CAG重复次数为14/54次，尚未出现临床症状。其母亲及弟弟基因检测正常。DRPLA临床表现复杂多样、表型异质性高，以癫痫起病的早发成年型少见，基因检测可以明确诊断。

Cobb综合征或称皮肤-脊膜-脊椎血管瘤病，是一种临床罕见的表现为同一脊椎节段的皮肤、脊椎、脊髓及内脏的血管瘤或动静脉畸形。现对近期收治的1例48岁女性Cobb综合征患者进行报道，患者因“双下肢无力3 d”就诊，发病前无明显诱因下出现左侧腰腹部疼痛，后出现双下肢无力，起病急骤，发展迅速，影像学显示C1~T11脊髓病变，与其左腮腺、左腋窝、左锁骨下、右大腿内侧皮下、肝脏右叶等处血管瘤的脊椎节段相一致，其症状、体征及影像学表现均符合Cobb综合征诊断标准。Cobb综合征在临床中极易漏诊和误诊，预后不良。文中结合相关文献对此罕见病例进行讨论与分析，以提高临床医师对Cobb综合征的认识，做到早诊断早治疗，以减少永久性神经并发症的发生。

原发性中枢神经系统血管炎在临床上较为罕见，近年来在影像、鉴别诊断、治疗等方面研究进展较大。本文系统地对该疾病的特点进行全面阐述，以提高神经内科、神经外科及影像科医师等对该疾病的诊疗经验。

常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病（CADASIL）是由NOTCH3基因突变引起的遗传性脑小血管病，目前疾病的发病机制尚不明确。本综述对目前各研究提出的CADASIL发病机制进行总结，包括脑小动脉结构与功能的异常，血管平滑肌细胞骨架结构紊乱、膜离子通道异常、细胞增殖能力及信号通路活性改变以及可能的血脑屏障破坏。

原发性震颤（ET）是一种常见的运动障碍疾病，其主要临床表现为双上肢4~12 Hz动作性震颤。目前ET治疗的传统药物主要包括β受体阻滞剂、抗癫痫药物、苯二氮类药物等，但传统药物改善疾病症状的作用有限。随着医学的发展，国内外对ET的治疗研究取得一定的进步。基于此，本文对当前ET治疗的最新进展，如新型药物、手术治疗、重复经颅磁刺激、康复治疗等进行综述，以期为临床提供应用前景。

抗谷氨酸脱羧酶抗体相关脑炎是一种由抗谷氨酸脱羧酶抗体介导的自身免疫性脑炎，属于抗神经元细胞内突触蛋白抗体相关脑炎，临床表现包括僵人综合征、小脑性共济失调、边缘性脑炎、癫痫发作等，常合并多种自身免疫性疾病，极少伴发肿瘤，抗谷氨酸脱羧酶抗体检测对临床诊断较为关键，免疫治疗有助于缓解症状、改善预后。本病发病率低，国内外报道较少，文中拟对该脑炎的研究进展进行综述，希望有助于提高临床医生对该病的认识和诊治水平。

小纤维神经病是一种选择性地累及无髓鞘C类纤维和（或）薄髓鞘Aδ类纤维的周围神经病，主要表现为痛温觉异常和自主神经症状。在免疫相关小纤维病变患者体内可出现某些炎性标志物的变化及自身免疫性疾病相关抗体。文中旨在探讨小纤维神经病在免疫学方面的进展。

二肽基肽酶样蛋白-6（DPPX）抗体相关脑炎是一种由血清和（或）脑脊液中DPPX抗体介导的新型自身免疫性脑炎，临床表现具有异质性，体重下降和（或）胃肠功能障碍（主要为腹泻）、认知-精神异常和中枢神经过度兴奋三联征为本病的典型表现，脑磁共振成像多无特异性改变，免疫治疗可改善症状但容易复发。