2007年 · 第40卷第06期

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的临床试验难度较大,存在的问题较多.某些实验设计不规范,出现非随机对照、无对照研究,甚至用回顾性研究来评估疗效;选用不能全面反映痴呆认知、功能、行为的量表作为评估指标;有的试验质控不严格;加之研究对象合作程度有限,在一定程度上影响了科学评估AD治疗药物的疗效和安全性.为此,我们根据循证医学原则,结合实际工作中的体会,就相关问题进行了归纳和分析。

目的 评价美金刚对阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)患者的疗效与安全性.方法 多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究.共纳入AD患者258例(MMSE检查5～18分),随机分入安慰剂组(PBO,n=130)或美金刚组(MEM,n=128),分别仅给予安慰剂或安慰剂及美金刚(10～20mg/d)治疗,共16周.主要疗效评估以坚持服用研究药物并在第16周接受严重障碍量表(SIB)评估的患者(完成16周研究集,CS16集)为对象,以SIB评分相对于基线的变化为指标;次要疗效评估分别以CS16集和全分析集(FAS)为对象,以MMSE、神经精神科问卷(NPI)和AD合作研究-日常生活能力量表(ADCS-ADL19)为指标.安全性评估包括体格检查、实验室检查、心电图和不良事件.结果 共236例患者(MEM 117例;PBO 119例)进入疗效分析,尽管两组的SIB评分均较基线时有所提高,两组的主要和次要疗效分析差异均无统计学意义(均P＞0.05).Post-hoc数据评估发现有两个因素造成疗效分析结果的偏倚,舍弃受这些因素影响的患者数据后再次进行分析:美金刚组(n=94)的16周末SIB(MEM∶PBO=2.2∶0.3,P=0.04)、MMSE(MEM∶PBO=1.0∶0.1,P=0.03)和ADL评分变化(MEM∶PBO=0.1∶-1.6,P=0.02)与安慰剂组(n=95)差异均有统计学意义,提示美金刚的疗效优于安慰剂,显著改善AD患者的认知功能,并使日常生活能力维持稳定.美金刚的耐受性良好,其不良事件特征与安慰剂相似.结论 本研究为已有资料提供了更多支持,表明美金刚对中重度AD患者有效、安全且耐受性良好。

目的 探讨三磷酸腺苷结合盒转运子A1(ATP-binding cassette transporter 1,ABCA1)基因第6外显子G→A(R219K)多态性位点与散发性阿尔茨海默病(sporadic Alzheimer disease,SAD)易患性的关系.方法 采用病例-对照研究方法,利用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCRRFLP)技术对168例SAD患者和215名健康对照的ABCA1基因多态性进行检测,比较不同基因型与阿尔茨海默病(AD)发病风险之间的关系.结果 SAD组ABCA1基因第6外显子G→A多态位点A等位基因频率明显低于对照组(37.8% vs 48.1%,χ2=8.204,P=0.004);SAD组AA基因型频率也明显低于对照组(14.3% vs 22.8%,χ2=8.230,P=0.016).Logistic回归分析表明,校正年龄、性别和ApoEε4等位基因的影响后,携带A等位基因者(G/A+A/A基因型)比携带GG基因型者AD发病风险降低43.0%(OR 0.57,95% CI 0.36～0.91,P=0.019),而AA纯合子比携带GG基因型者AD发病风险降低60.0%(OR0.40,95% CI 0.21～0.77,P=0.006).结论 ABCA1基因第6外显子G→A多态性与SAD相关,携带A等位基因或者AA基因型对SAD发病可能有一定的保护作用。

目的 通过观察血小板活化后β淀粉样蛋白(Aβ)水平变化,探讨阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)患者血小板β-淀粉样前体蛋白(APP)代谢特点.方法 分离36例AD患者和30名健康对照的血小板,用免疫印迹检测凝血酶作用后的可溶性APP水平;同时用放射免疫法测定Aβ含量.结果 凝血酶作用后,血小板上清中可以检测到可溶性APP和Aβ.活化后AD患者血小板上清中可溶性APP水平较对照组水平下降31.0%(P＜0.05).凝血酶活化后,AD组血小板上清Aβ水平从(3.1±2.7)ng/L增加至(5.8±3.2)ng/L(P＜0.01),对照组Aβ水平由(6.1±4.4)ng/L增加为(11.5±5.9)ng/L(P＜0.01).AD组Aβ平均增加(2.8±2.1)ng/L,低于对照组增加水平(5.5±3.6)ng/L(P＜0.01).结论 血小板中含有APP的代谢产物可溶性APP和Aβ.AD血小板可能存在APP代谢异常。

目的 探讨脑出血后血肿周围组织基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达与脑水肿的关系.方法 ①解剖39例脑出血后不同时间死亡患者的脑组织,自出血灶边缘向外1～3 cm及出血灶对侧相应部位的脑组织进行取材,出血灶对侧设为对照组.②采用HE染色、免疫组织化学技术观察不同时间点出血灶周围MMP-9与ICAM-1在脑组织中的表达和变化规律,实验结果应用SPSS 11.5软件进行统计学分析.结果 ①脑出血2 h后出血灶周围血管内皮细胞即有MMP-9的表达[(1.2±0.8)个/高倍视野],5～10 h后血肿周围MMP-9阳性微血管数明显增高[(4.1±0.8)个/高倍视野],45～48 h达到高峰[(10.6±1.4)个/高倍视野],96～120 h后逐渐减弱[(5.0±1.1)个/高倍视野],与对照组比较,差异均有统计学意义(P＜0.05),360～408 h接近零表达.对照组没有MMP-9表达.②脑出血后2 h出血灶周围血管和神经细胞即有ICAM-1的表达[(2.1±0.3)个/高倍视野],17～24 h血肿周围ICAM-1阳性微血管数开始明显增加[(6.0±1.1)个/高倍视野],72 h达到高峰[(11.1±0.9)个/高倍视野],168～312 h后逐渐减弱[(4.1±0.6)个/高倍视野],仍高于对照组(P＜0.05).此外,对侧脑实质内可见少量阳性神经细胞及ICAM-1阳性微血管.③MMP-9和ICAM-1之间有明显的相关性.结论 脑出血后出血灶周围MMP-9及ICAM-1的表达增加,对脑出血后脑水肿的形成可能有促进作用;MMP-9与ICAM-1之间可能有协同作用。

目的 应用TCD和倾斜试验评价脑血管病患者的脑血流自身调节.方法 脑血管狭窄患者32例(A组),无血管狭窄的脑梗死患者28例(B组),健康对照26名.通过呼吸试验计算呼吸抑制指数(BHI)及血管运动反应性(VMR)评价脑小血管CO2反应性;头高位70°倾斜试验改变体位,记录卧立位脑血流速度(CBFV)及血压、心率,评价脑小血管的血压-自动调节.结果 与对照组比较,A组、B组VMR(分别为0.18±0.02和0.26±0.04,对照组为0.43±0.06)、BHI(分别为0.76±0.15和1.05±0.15,对照组为1.52±0.19)显著降低(P＜0.05).A组患侧与对侧VMR(分别为0.10±0.01、0.22±0.02)及BHI(分别为0.51±0.14、0.94±0.16),差异有统计学意义(P＜0.05).A组患侧BHI值小于0.69(P＜0.05).Logistic回归分析显示BHI下降与脑梗死相关(B=2.234,P=0.016).直立位时血压、心率增加,CBFV下降.3例直立性低血压患者直立位血压和CBFV均显著下降,二者之间相关(r=0.430,P=0.004).结论 脑梗死及脑血管狭窄患者脑小血管CO2反应性受损.自身调节能力受损,卒中风险可能增加.直立位时,机体通过提高周围血压和心率,参与颅内自动调节。

目的 应用无创性脑电阻抗测定探讨急性脑出血患者脑水肿的变化规律及意义.方法 分别检测200名健康志愿者和78例脑出血患者的脑电阻抗扰动系数及其动态变化,通过多媒体图像分析系统计算头颅CT上血肿和血肿周围水肿的体积,并进行相关分析.结果 ①健康志愿者左、右大脑半球扰动系数分别为(7.98±0.95)和(8.02±0.71),基本对称(P＞0.05).性别、年龄及3～6 h连续检测前后对其无明显影响(P＞0.05).②脑出血患者的总体检测阳性率为73.1%.血肿位于基底节区时阳性率最高(83.3%),病灶体积大于20 ml者阳性率(80.0%～88.9%)明显高于体积小于20 ml者(48.1%).③脑出血患者血肿侧扰动系数由低于血肿对侧至逐渐升高并超过血肿对侧,这个"交叉"时间平均为起病后(19.67±11.52)h,在该时间点后血肿周围水肿体积较前明显增大(P＜0.05),同时扰动系数亦明显升高(P＜0.01).④起病24h内的血肿侧扰动系数变化与血肿体积及血肿周围组织水肿体积无相关关系(P＞0.05);而病后3 d的血肿侧扰动系数变化与血肿周围组织水肿体积具有显著正相关关系(r=0.5977,P＜0.01).结论 脑电阻抗测定可较敏感地反映脑出血患者脑水肿的变化,扰动系数越高,则提示脑水肿越重.病灶位于基底节区时检测阳性率最高.该方法为临床上进行动态、床旁连续无创性脑水肿监测提供了新的有意义的手段。

目的 检验我国农村地区开展人群干预管理后癫痫治疗缺口的变化,为进一步推广癫痫社区控制经验提供依据.方法2004年WHO合作项目结束后6个月,在开展项目的5个省农村示范地区,采用与基线调查完全相同的方法和标准随机抽样调查该地区癫痫流行病学状况,并对两次调查结果进行比较,以了解示范区干预前后癫痫患者的治疗情况以及治疗缺口的改变.结果本次抽样调查5个农村人群共确诊癫痫患者320例,患病率为0.62%.其中活动性癫痫的患病率为0.45%.而基线调查时癫痫患病率和活动性癫痫的患病率分别为0.70%和0.46%.采用正规治疗的癫痫患者由2000年调查时的24.8%上升至39.1%.活动性癫痫的治疗缺口由基线调查时的62.6%下降为49.8%.结论农村地区的癫痫患者经过WHO示范项目的干预和管理,接受正规或合理治疗的比例明显提高;活动性癫痫的治疗缺口显著下降.从而证明本方案采用的干预对策适用于我国农村地区,并有很好的推广价值。

目的 研究重症肌无力(MG)患者血清连接素抗体(Titin-ab)和Ryanodine受体抗体(RyR-ab)的水平,并探讨胸腺瘤内Titin、RyR表位的表达.方法 应用ELISA法检测62例MG患者血清中Titin-ab、RyR-ab水平,以45例非MG的其他神经系统疾病患者和50名健康志愿者为对照组,采用免疫组织化学技术,对19例合并胸腺异常者[9例MG合并胸腺瘤(MGT)、6例MG合并胸腺增生(MGH)、2例MG合并胸腺萎缩(MGA)以及2例非MG胸腺癌(NMGTC)]的冰冻胸腺组织进行Titin、RyR染色.结果 ELISA法显示,MG患者Titin-ab总阳性率为35.5%(22/62),其中以MGT组阳性率最高(82.3%,14/17);而RyR-ab阳性率为24.2%(15/62),也以MGT组阳性率最高(76.5%,13/17).9例MGT的肿瘤上皮细胞中有7例存在Titin表位的膜表达和胞质内表达,有6例存在RyR表位的膜表达;而MGH组、MGA组、NMGTC组和对照组均无阳性表达.结论 Titin-ab和RyR-ab主要见于MGT患者.MGT肿瘤上皮细胞存在Titin、RyR表位的表达.MGT患者体内Titin-ab和RyR-ab很可能是胸腺瘤内微环境的改变激活Titin、RyR特异性T细胞,致敏Titin、RyR表位使其发生自身免疫反应的结果。

目的 研究延髓型重症肌无力(MG)的临床特点.方法 回顾性分析1983年5月至2005年10月间我院诊治的166例延髓型MG患者的临床资料,并与本院MG资料库中其他类型的MG患者2722例进行比较.结果 延髓型MG在本组患者中的发生率为5.7%(166/2888).女性多于男性(男∶女=1∶1.35),发病年龄高峰为20～40岁.危象发生率高(44/166,26.5%),18例(10.8%)延髓型MG患者半年内发生危象,总病死率达6.0%(10/166).肺部感染发生率高(30/166,18.1%).早期误诊率高达19.9%(33/166).治疗相对困难,激素"中剂量冲击、小剂量维持"疗法和中剂量环磷酰胺疗法短期疗效较好,胸腺切除术远期缓解达80.0%(20/25).结论 本组结果显示,延髓型MG具有不同于其他类型MG的临床特点,充分认识其临床特点有助于降低误诊率,提高诊断水平和治疗效果。

目前已有多项研究表明,偏头痛特别是有先兆偏头痛与脑梗死存在双向联系,但是两者之间潜在的联系机制至今未能明确,为进一步探讨偏头痛与脑梗死的相关性及有偏头痛病史患者出现脑梗死的好发部位,我们采用问卷调查方式统计了968例脑梗死患者及1024名对照的偏头痛病史。

对人脑梗死周围组织中的星形胶质细胞反应及细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)和细胞增殖核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)的表达水平进行观察,探讨人脑梗死后星形胶质细胞反应的机制。

临床孤立综合征(clinically isolated syndrome,CIS)是指在排除其他疾病的情况下,中枢神经系统脱髓鞘事件的急性或亚急性单次发作,持续时间在24 h以上,有多发性硬化、视神经脊髓炎等多种转归.我们收集了36例CIS患者,总结其临床和MRI表现,以增进对此综合征的了解。

麻风病是麻风分枝杆菌感染引起的一种慢性传染病,主要侵及皮肤、黏膜和周围神经等组织,可直接影响感觉、运动和自主神经功能,进而导致畸形和残疾。

目的 探讨突触蛋白-Ⅰ在体外诱导胚胎干细胞(ESC)向神经细胞分化过程中的作用,寻求这一过程的可调控点或调控切入点.方法 采用"五步法"体外诱导ESC向神经细胞分化,于不同诱导阶段转染突触蛋白-Ⅰ反义寡核苷酸,观察转染后ESC的形态学、分化效率及其他神经特异性蛋白表达的变化.同时以突触蛋白-Ⅰ反义寡核苷酸对PC12细胞诱导过程的影响作参照.结果 胚胎干细胞分化的第3阶段反义链组的突起伸长速度较正常组和正义链组减慢,分化的神经前体细胞[nestin(+)]比例较正常组和正义链组明显减少(68.5%±4.2% vs 76.2%±5.1%和75.8%±4.9%,P＜0.05).第4阶段反义链组所扩增的神经前体细胞[nestin(+)]比例较正常组和正义链组明显减少(75.1%±4.7% vs 90.2%±4.3%和88.7%±4.5%,P＜0.01).第5阶段反义链组细胞之间的联系较正常组和正义链组减少,神经元样细胞[MAP2(+)]的比例较正常组和正义链组减少(30.7%±3.2% vs 41.2%±2.7%和40.5%±2.4%,P＜0.05).PC12细胞反义链组于诱导第1、4、7、10天细胞突起长度均较正常组和正义链组短,细胞分化率(0.33%±0.46%、9.78%±3.47%、45.3%±7.98%和34.2%±5.89%)显著低于正常组(1.81%±0.40%、45.13%±4.17%、90.26%±4.68%和84.66%±4.81%)和正义链组(P＜0.01).结论 抑制突触蛋白-Ⅰ的表达可导致胚胎干细胞向神经细胞分化的进程滞后和神经分化效率降低,提示突触蛋白-Ⅰ在胚胎干细胞的体外神经分化过程中各阶段均起着重要的作用,可能参与了其中的调控机制。

出血转化是急性脑梗死溶栓治疗后的严重并发症.如何降低出血转化的风险是目前的一大难题.已经证明基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)能降解脑血管基底膜,在脑梗死溶栓治疗后出血转化中发挥了重要作用[1]。

目的 研究轻度认知损害(mild cognitive impairment,MCI)向痴呆自然转化过程及多奈哌齐对转化的干预影响.方法 总结98例MCI患者情况,将服用多奈哌齐和未服用任何胆碱酯酶抑制剂的遗忘型MCI(aMCI)及非aMCI患者按年龄、性别、认知减退程度及ApoEε4携带情况分层配对研究,分析各组向痴呆转化率以及MMSE、阿尔茨海默病(AD)评定量表(ADAS-Cog)和aMCI组修订韦氏记忆量表(WMS-R)变化.结果 由aMCI向AD转化率,服用和未服用多奈哌齐组于1年时分别为15.1%和8.3%(P＜0.05),2年时分别为24.2%和12.5%(P＜0.01).由非aMCI向AD转化率,服用和未服用多奈哌齐组,于1年时分别为13.0%和5.5%(P＜0.05),2年时分别为21.7%和16.6%(P＜0.05).服用多奈哌齐6个月时,aMCI组MMSE提高(0.1±1.3)分,对照组下降(0.3±2.4)分;ADAS-Cog下降(1.4±4.7)分,对照组升高(0.03±4.55)分;WMS-R改善(4.8±4.1)分,对照组下降(3.7±5.2)分,治疗组与自然病程对照组比较差异有统计学意义(P＜0.01),并可维持1～2年.多奈哌齐还能延缓携带ApoEε4的MCI患者向AD转化,但与自然病程组比较无统计学意义(P＞0.05),尚有待扩大样本量继续研究观察.多奈哌齐对认知相关区脑萎缩有减缓趋势.结论 本组资料提示,多奈哌齐能推迟MCI向AD转化。

Coats病是一种先天性视网膜血管发育异常疾病,好发于10岁以前的男性儿童,以原发性视网膜微小血管异常扩张、渗出为特征.近年国外报道了一些特殊的Coats病例,合并特异的颅内异常及多种外周组织异常,我们将新近诊断的1例有类似特征的Coats病报道如下。

静脉窦血栓形成不管由何种原因引起,多数均有颅高压表现,而仅表现为精神意识障碍者极少见报道.我们介绍1例单纯表现为精神意识障碍的静脉窦血栓形成的罕见病例。

病历摘要 　　患者男性,60岁,因"进行性四肢无力1年,加重伴头晕、头痛、言语不清1个月"于2002年5月10日入院.患者于2001年5月起无明显诱因出现左足、左侧小腿发紧感,伴有麻木和轻度无力,约3周后右足及右侧小腿也出现同样症状,无胸、腰部束带感,不伴大小便功能障碍. 　　

培高利特是一种麦角类多巴胺受体激动剂,具有多巴胺D1、D2受体激动作用,可以绕过变性的神经元,直接刺激多巴胺受体[1],广泛用于帕金森病(Parkinson disease,PD)患者的早期单药治疗,或与左旋多巴联合应用,治疗晚期有运动障碍和症状波动的患者[2-3].该药于1994年在中国上市,目前已经进入基本医疗保险目录.国外报道服用该药患者发生心脏瓣膜病及浆膜纤维化的比例较高,国内尚无相应报道.为了指导培高利特的临床应用,综述如下。

Wilson病(Wilson disease,WD)是神经科较为常见的以铜代谢障碍为特征的单基因常染色体隐性遗传病,以青霉胺为代表的驱铜药物是目前WD最主要的对症治疗手段,但其对终末期WD治疗效果差,也无法挽救首发表现为暴发性肝功能衰竭的WD患者的生命。

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种选择性侵犯上、下运动神经元的进行性致死性神经系统变性疾病,患者多在出现临床症状后3～10年内因呼吸功能衰竭死亡[1]。

读者来信 贵刊于2007年第40卷第2期第111页"读者·作者·编者"栏目下刊出的"论文写作中的作者署名和志谢"一文,其中写出"志谢"的"志"字出现共13次,正确的写法应该是"致谢",而不是"志谢",详见辞海一书,请给予改正。

为了更好地了解国内外帕金森病及运动障碍疾病临床治疗的循证医学、临床与基础研究的最新动态和发展趋势，兹定于2007年10月15-19日在上海召开“国际运动障碍学会继续医学教育暨帕金森病学术研讨会”。会议的主要议题是帕金森病及运动障碍疾病的病因和发病机制、临床诊断、治疗进展及相关前沿基础研究成果。会议主要邀请国内外著名的帕金森病专家主讲帕金森病的临床诊断与治疗的循证医学，并有精彩的学术报告。