2015年 · 第35卷第02期

临床医师所耳熟能详的药物性肝损伤的病理基础是肝细胞及胆管细胞的损伤，患者可表现为乏力、纳差及黄疸，实验室检查表现为ALT、AST或胆红素升高等，但是一名优秀的临床医师对药物性肝损伤的认识与理解不能仅限于此，还要认识到另外一种类型的药物性肝损伤，即药物对肝脏血管(肝窦)的损伤––肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，SOS)。这是一种以肝窦内皮损伤为主要病理基础的疾病，肝内窦后性门静脉高压症是导致临床表现类似布加综合征、肝炎或肝硬化的主要病理生理基础。国外报道SOS多与在骨髓移植前大剂量使用细胞毒药物和免疫抑制剂预处理有关^[1]，在国内口服土三七等含有吡咯烷类生物碱的中草药致本病的报道最为常见。

在美国，成人非酒精性脂肪性肝病(non–alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的患病率高达40%，非酒精性脂肪性肝炎(non–alcoholic steato hepatitis，NASH)为12.2%，NASH肝纤维化为2.7%^[1]。从单纯性脂肪肝发展至NASH肝纤维化有胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、氧化应激、慢性轻度炎性反应、血管生成与纤维生成以及瘦素、肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)活化与肝纤维化等5个重要环节^[2]，其中以IR、瘦素与脂联素最为重要。NASH合并肝纤维化(非肝硬化)和肝硬化均可发生肝细胞癌，前者较少见。

据2006年全国人群乙型肝炎(以下简称乙肝)血清流行病学调查显示：中国HBV携带者高达9 300万^[1]，其中约1/4将发展为慢性肝病，部分患者可发展为肝硬化，甚至演变为肝细胞癌。研究表明，HBV DNA的复制是乙肝患者病情进展的根本原因^[2,3]。故对于慢性乙肝患者，抗病毒治疗尤为重要。恩替卡韦因其具有强效、高耐药屏障的特点，成为乙肝口服抗病毒药物的首选^[4]。胸腺肽α是常用的免疫增强剂，已被广泛应用于重症感染、变态反应、神经内分泌疾病、各类肿瘤的治疗，以及化学疗法中^[5,6]。本研究采用胸腺肽α联合恩替卡韦治疗慢性乙肝患者，并进行随访和分析。

肝硬化患者血清抵抗素水平较健康者明显升高，且与肝脏炎性反应和纤维化程度呈正相关^[1]。替米沙坦是一种新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptor blocker, ARB)，同时具有过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator–activated receptor gamma, PPARγ)激动作用。替米沙坦可通过调控多种因子的表达对非酒精性脂肪性肝病(non–alcoholic fatty liver disease, NAFLD)起到保护作用。

患者男，56岁，1周前因进食花生出现呕血，继之黑便，于2013年12月1日收入上海市公共卫生临床中心消化科。患者有乙型肝炎肝硬化病史20年，10年前因呕血行胃镜下橡皮圈套扎治疗，5年前因胆结石和脾功能亢进行胆囊摘除和脾切除术治疗，服用恩替卡韦抗HBV治疗2年。家族史中其父、一姐一兄均患乙型肝炎。入院体格检查：体温36.4 ℃，心率76次/min，呼吸19次/min，血压115/75 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。慢性肝病面容，神志清，精神尚可，查体合作。全身皮肤黏膜无黄染，无瘀点、瘀斑、肝掌、蜘蛛痣、色素沉着，无面部毛细血管扩张。巩膜无黄染。心肺无特殊。周围血管征未见异常。腹部平坦，见一手术疤痕，位于中上腹，愈合好，无腹壁静脉曲张，无胃肠型，无蠕动波，无腹壁疝。腹壁柔软，无压痛，无反跳痛，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，肝肋下未触及，剑突下未触及，脾脏未触及。双下肢无水肿，膝腱反射正常，跟腱反射正常，Babinski征阴性，Kernig征阴性，扑翼样震颤阴性。实验室检查：WBC计数3.57×10⁹/L，RBC计数2.80×10¹²/L，Hb 85.00 g/L，血氨244.00 μmol/L，ALT 21.00 U/L，AST 32.00 U/L，ALP 78.00 U/L，GGT 21.00 U/L，LDH 184.00 U/L，胆碱酯酶3 859 U/L，TBil 23.20 μmol/L，DBil 9.90 μmol/L，总蛋白57.50 g/L，白蛋白26.40 g/L，总胆汁酸70.40 μmol/L。HBsAg>25×10⁴U/mL，抗–HBs 0.380 U/L，HBeAg的S/CO值为0.552，抗–HBe的S/CO值为1.560，抗–HBc的S/CO值为9.70，CEA7.95 μg/L；透明质酸1 055.50 ng/mL，甘胆酸23.88 μg/mL，有Ⅲ型前胶原56.80 ng/mL，Ⅳ型胶原54.52 ng/mL。HBV DNA<500 U/mL。PTA 62.00%，PT 16.80 s，活化部分凝血活酶时间42.70 s，纤维蛋白原1.45 g/L，凝血酶时间19.10 s。

病毒性肝炎不但预后在个体间差异较大，而且抗病毒疗效在个体间也存在差异，除与所感染病毒的生物学特征及宿主自身因素密切相关外，近来还发现其与感染者是否合并脂肪肝密切相关。HBV及HCV相关性脂肪肝的发病率在国际上不同地区间的差异较大，分别占HBV及HCV感染者的14%～70%和22%～76%，其中以丙型肝炎合并脂肪肝较常见^[1]。脂肪肝与病毒性肝炎同时存在时可促进肝纤维化的发生，并增加肝硬化及肝癌的发生风险^[2,3]。近年来还有研究表明肝脂肪变的存在也影响抗病毒的疗效^[3,4]。因此有关抗病毒的国际指南已明确将脂肪肝作为影响HCV病毒学应答的因素之一^[5]，但合并脂肪肝是否对HBV抗病毒疗效有影响目前还需进一步探讨。另外，合并脂肪肝也是慢性HBV感染者ALT升高的原因，有时也会对抗病毒治疗的适应证选择有一定的影响，因此，提高人们对慢性HBV或HCV感染合并脂肪肝患者临床特征的认识十分重要。

静脉曲张出血是常见的肝硬化严重并发症。约50%的肝硬化患者存在胃食管静脉曲张，每年约7%的肝硬化患者发展为静脉曲张，每年约7%的肝硬化患者由小静脉曲张发展为大静脉曲张，静脉出血的年发生率为12%，再出血的年发生率近60%^[1]。近年由于诊断和治疗技术的快速发展，急性静脉曲张出血的预后获改善，但一次急性出血事件的6周病死率仍高达20%^[2]。

肝性脑病是肝功能衰竭所致的神经精神综合征，其临床表现从轻微意识障碍到严重昏迷，是失代偿期肝硬化常见的并发症之一。据报道，70%以上的肝硬化患者有不同程度的肝性脑病表现，合并肝性脑病的酒精性肝硬化患者1年病死率超过60%^[1]。近年来，越来越多的研究证实利福昔明不仅可以治疗显性肝性脑病和轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)，也可有效预防失代偿期肝硬化患者肝性脑病的反复发作，并具有较高的性价比和安全性。本研究对利福昔明在预防及治疗肝性脑病中的应用现状进行综述。

肠道微生态与人体存在共生关系，是人体不可缺少的重要组成部分^[1]。其在食物的消化吸收、维生素的合成、机体的免疫反应、代谢水平、抵抗致病菌定植等多个方面影响人体健康^[2]。肠道微生态失衡可促进许多疾病的发生、发展，包括肝病^[2]。肝脏与肠道有紧密的解剖与功能关系，肠道微生物在肠道中与宿主相互作用，通过肝肠循环和微生态–肝脏轴，在肝脏炎性反应、肝损伤、慢性肝纤维化、肝硬化和肝肿瘤的发生、发展中有重要作用^[3,4]。肝脏炎性反应和疾病[包括酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(non–alcoholic fatty liver disease, NAFLD)、病毒性肝病和肝硬化等]往往伴随肠道渗透能力和微生态改变；在疾病状态下，肠道微生态紊乱可促进肝脏慢性炎性反应，导致慢性纤维化，促进肿瘤形成^[3,4]。因此，研究肝病时的肠道微生态变化，探索肝病进展与肠道微生态变化的相互作用关系，寻找肝病潜在的微生物型治疗手段，是具备明显科学性和前沿性的课题。