2015年 · 第35卷第03期

最新统计数据显示，2012年全球结直肠癌(colorectal cancer)新发病例逾136万^[1]，因结直肠癌死亡的人数为69.4万，居所有恶性肿瘤的第4位^[2]。我国目前结直肠癌的发生率和病死率分别位于恶性肿瘤的第3和第5位^[3]，且有明显增长之趋势。无论是遗传性结直肠癌(约5%)还是散发性结直肠癌，环境因素均是影响其发生的重要因素。因为散发性结直肠癌发生的途径大致分为腺瘤→腺癌途径(含锯齿状腺瘤引起的锯齿状途径)、炎→癌途径、De Novo途径3种，结直肠癌的主要癌前疾病是结直肠腺瘤(colorectal adenoma，CRA，占全部结直肠癌癌前疾病的85%甚至更高)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)等IBD。多数结直肠癌确诊时已届中晚期，疗效不佳，故结直肠癌的早期发现和及早预防至关重要。鉴于此，应重视结直肠癌的预防。

消化道肿瘤早发现、早诊断、早治疗有利于提高病患的生存质量、治愈率，并节约国家卫生资源。随着内镜诊疗技术的发展，消化道早期癌的发现率和内镜下治疗比例不断上升，现就消化道早期癌内镜治疗的术前评估、操作方法和并发症等研究进展作一简要介绍。

近年来，胃-食管交界部癌(gastroesophageal junctional carcinoma，GJC)已成为消化道肿瘤临床研究争议的焦点之一，争议之处主要是肿瘤的分类、诊断及治疗策略。第7版美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)癌症分期手册将近端胃癌(proximal gastric carcinoma)从胃癌章节中删除，而将其划分到食管癌章节中^[1]。该规定主要基于西方国家的研究结果，因为西方国家GJC在流行病学、临床病理学和分子生物学特征等方面与远端食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)相似^[2,3]。此外，一些西方学者认为近端胃贲门黏膜发生的本质是由上皮化生而来，即由广泛的GERD导致远端食管病理性扩张、黏膜化生^[2]。笔者从2004年起即在该领域进行了一系列临床病理学研究，对曾在南京大学医学院附属鼓楼医院诊治的中国南京及周边地区GJC患者的流行病学、肿瘤组织病理学、可能的危险因素，以及分子生物学等进行了分析，并对胃-食管交界部(gastroesophageal junctional，GEJ)进行了界定^[4]。在此，将近十年来的系统研究结果交流如下，以求推动我国GJC的相关研究。

胃癌是居全球发病率第2位、病死率第4位的恶性肿瘤。通常认为，胃癌的发生、发展经历了慢性胃炎、胃黏膜肠上皮化生(intestinal metaplasia，IM)、异型增生、原位癌、浸润和转移癌等多个步骤。其中IM和异型增生又被称为胃癌的癌前病变。IM是指胃黏膜上皮细胞被肠型上皮细胞所替代的一种病理状态。按IM细胞表达小肠酶的差异，IM可以分为完全型和不完全型；按IM细胞的病理形态，IM分为小肠型和结直肠型；按IM细胞在胃腺体细胞中所占的比例，IM又分为轻、中、重度。IM演变为胃癌需要一定的时间，在此时间内进行干预将会大大降低胃癌的发生率或提高胃癌的早期诊断率。因此，其防治研究日益受到关注。

近年来，由于饮食结构和生活习惯的改变，我国结直肠癌的发病率和病死率明显增高。对早期结直肠癌及时进行治疗可有效提高患者的生存率与生命质量，而实现这一目标的关键在于早期发现和早期诊断。结肠镜检查是发现早期结直肠肿瘤的重要方法，但目前国内早期结直肠癌的检出率仍不尽人意，文献报道的早期结直肠癌检出率平均不到10%。近年来随着内镜成像技术的不断发展，目前已有不少成熟的技术开始被应用于早期结直肠癌及腺瘤的诊断及治疗，包括放大内镜技术、内镜下黏膜染色技术与窄带显像(narrow binding imaging，NBI)技术等，均有助于提高早期结直肠肿瘤，尤其是扁平腺瘤的检出和诊断准确度。

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我国常见的恶性肿瘤，发病率高，恶性程度大。据国际癌症中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)估计，2000年全球HCC发病数为56.4万人，其中约55%发生在中国。HCC的发病机制复杂，多种信号通路参与肿瘤的形成。现有研究显示Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase，MAPK)，WNT/β-catenin，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR), 胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor receptor，IGFR), Akt-雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR), Notch和Hedgehog均与HCC形成有关。随着HCC基础研究的进展，分子靶向药物的治疗越来越引起关注。靶向治疗使药物主要成分选择性地与靶组织发生反应，高浓度地聚集在靶点，从而达到特异性的抗肿瘤作用，减少对正常组织的杀伤作用，减小人体不良反应。目前多种分子靶向药物已被应用于临床，现拟探讨新分子靶向药物在HCC中的作用。

我国是食管癌高发国家，早期食管癌症状常不典型，大多数患者就诊时已发展至中、晚期，综合治疗5年生存率低。TGF-β/Smad信号转导通路在肿瘤发病机制中有重要作用，Smad4基因是在TGF-β超家族信号转导和基因调节的中枢，其启动子区甲基化可能与食管鳞状细胞癌、贲门腺癌、结肠癌、卵巢癌等多种肿瘤的发生、发展有关。本研究检测食管鳞状细胞癌和正常食管黏膜组织中Smad4基因启动子区甲基化的表达，以期探讨Smad4基因启动子区甲基化在食管鳞状细胞癌发病中的作用。

结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，随着人们饮食、生活习惯的改变，其发病率逐年升高。研究发现红细胞在肿瘤免疫方面发挥重要作用。红细胞是血循环中很重要的一种自然免疫细胞，细胞膜上有许多与免疫相关的物质(如补体受体1、CD58等)，红细胞CD58是T淋巴细胞CD2的自然免疫受体，是红细胞调控T淋巴细胞免疫功能的重要的自然免疫的物质基础^[1]。本研究通过流式细胞术检测红细胞补体受体1和CD58的水平，拟探讨结肠癌患者红细胞免疫和T淋巴细胞亚群的变化及其相互间的关系，为其免疫防治提供理论依据。

胰腺癌是一种常见的恶性肿瘤，近年来其发病率和病死率呈上升趋势，胰腺癌在早期难以被发现，尤其是较小的胰腺肿瘤未能引起胰腺周围轮廓改变时，肿块影像学图像有时不易被鉴别，临床上大多数患者确诊时已属中晚期，因此早期诊断对患者预后有重要意义。影像学检查是目前临床诊断中有效的检查手段之一，而对于 CT及MRI 检查的优缺点，临床认识不同^[1]。本研究对行CT和MRI检查的胰腺癌患者的临床资料进行分析，与肿瘤标志物及病理诊断对比，探讨CT与MRI检查在胰腺癌诊断中的应用价值。

患者男，70岁，因进食梗噎感4个月于2013年9月29日入院。患者既往体健，4个月前进食时有梗噎感，在进食干硬食物时明显，在进食稀流质食物时无明显感觉，当时未予重视。近半个月来症状加重，在进食稀流质食物时也感觉吞咽不畅，并自感体质量减轻。消化道钡餐检查显示有食管中下段占位。胸部CT平扫示食管中下段管壁不规则增厚，管腔狭窄，纵隔内未见明显肿大的淋巴结，双侧胸膜腔未见明显异常，提示食管癌。电子胃镜检查示：距门齿29～32 cm的食管中下段见一肿物，周边黏膜隆起，表面溃烂，凹凸不平，组织脆，触及易出血，阻塞2/3的食管腔，病理活组织检查诊断为鳞状细胞癌。对患者行食管癌切除术，术中探查食管中下段有一约4.0 cm×3.0 cm肿块，无外侵，气管隆突下、胃左动脉旁未见肿大淋巴结，肝脾探查未触及肿块，未见肿瘤远处转移灶。在距肿瘤上方5 cm处和贲门处切除食管肿块，清扫气管隆突下、胃左、贲门周围、肺门等处的淋巴结。手术后病理检查示切下食管长10 cm，距上切缘4 cm处食管腔内见一溃疡型肿块，大小为4.0 cm×2.5 cm×2.0 cm，切面呈灰白色，质硬，灰白色组织浸润食管壁全层。手术病理检查(图1)示有鳞状细胞癌和腺癌两种成分，两种癌分界明显，局灶区见表浅浸润，中间无移行过渡，鳞状细胞癌呈片状和巢状，细胞异型性大，有较多的核分裂象，巢中可见角化珠形成；腺癌呈腺管状结构，细胞异型性大，可见明显核仁。免疫组织化学检查(图2)示：食管癌组织中的腺癌细胞表达CEA、c-erbB-2、nm23、Ki-67、P53；鳞状细胞癌细胞表达nm23、Ki-67、P53，而不表达CEA和c-erbB-2。病理诊断为食管碰撞癌(中分化鳞状细胞癌与中分化腺癌)，侵及全层，但未突破外膜层。2枚食管旁淋巴结、3枚气管隆突下淋巴结、2枚胃左淋巴结和1枚肺门淋巴结均未见癌转移。肿瘤TNM分期为T3N0M0。患者术后采用5-氟尿嘧啶联合顺铂进行化学疗法，随访后6个月死于肝转移。

目前，化学疗法(以下简称化疗)是治疗中晚期胃癌的最佳治疗手段。绝大多数化疗药物主要通过诱导肿瘤细胞的DNA损伤和干扰DNA复制以发挥抗肿瘤作用。为了获得较高的缓解率，传统化疗给药是基于机体的最大耐受剂量，以最大强度来杀伤肿瘤细胞，但同时对骨髓中增殖活跃的造血干细胞也产生了细胞毒作用，所以在传统化疗后患者常需2～3周左右的恢复期，在此期间骨髓中的造血干细胞可得到较好的恢复，但同时存活的肿瘤细胞也会增殖，且常伴有肿瘤耐药的产生。传统化疗过程中存活肿瘤细胞的再增殖及肿瘤细胞的耐药性是导致化疗最终失败的关键所在。目前传统化疗在临床上应用广泛，但在治愈肿瘤或显著延长患者(尤其是晚期或已有转移的患者)的生存期方面，疗效却并不理想。因此，寻找一种既能避免毒性又不降低疗效的化疗药物给药模式就成为了当今研究和讨论的热点。

根据最新的全球癌症数据统计资料，估计2014年在美国结直肠癌新诊断例数和死亡例数均将居男女肿瘤的第3位^[1]。在过去的20多年中，结直肠癌的发病率和病死率已呈现稳步下降的趋势，这主要归功于对结直肠癌的筛查和早期诊断^[2]。在美国和欧洲国家，结肠镜是结直肠癌筛查和监测的首选方式。然而近年来的研究中发现有两个问题普遍存在：一是不同研究所得到的结直肠癌发病率(56%～77%)与病死率(29%～68%)下降的程度差异很大^[3,4,5]；二是结肠镜对近端结肠(盲肠至结肠肝曲)的保护作用达不到远端结肠(结肠肝曲至直肠)^[3,4,5]。目前对于这两大问题最合理的解释是发生间歇期结直肠癌^[6]，即在前一次结肠镜筛查之后与后一次筛查之前的监测间期中被诊断的结直肠癌^[7]，也称为结肠镜检后结直肠癌^[8]。有两类因素容易导致间歇期结直肠癌的发生，分别是与内镜医师有关的技术因素和与病变生物学特性相关的因素^[9]。充分认识技术因素，可以改善检查操作方法；正确分析间歇期结直肠癌的生物学特性，有助于识别部分高危人群，给予更严密的监测。

叉头框(forkhead box，FOX)基因家族，是一个庞大而功能广泛的转录因子家族，其共同特征是具有一个高度保守的叉头结构域^[1]。目前，根据DNA结构域的同源性，已在不同种属中证实了100 多个FOX家族成员，分属于19个亚家族，分别被命名为FOXA至FOXS。其发挥的功能广泛，涉及胚胎发育、细胞凋亡、糖和脂代谢、衰老、免疫调节等^[2]。FOXQ1是FOX基因家族中一个重要成员，其基因定位于第6号染色体 (6p25.3)，全长2 319 bp，仅含1个外显子，编码具有403个氨基酸的FOXQ1蛋白，尽管在多种正常组织中发现其广泛表达，但是目前较明确的功能是调控毛发分化，其突变可导致毛干发育畸形^[3,4,5]。在体外可见FOXQ1抑制平滑肌分化基因，还可调控鼠黏蛋白的基因表达并控制胃黏膜细胞中黏蛋白含量^[6,7]。近年来研究发现，FOXQ1在多种肿瘤中表达异常，其在肿瘤发生、发展中的重要作用逐渐凸显。现对FOXQ1基因结构和其在不同类型肿瘤发生、发展中的作用与分子机制研究进展概述如下。