2020年 · 第58卷第06期

矮身材的诊断过程实质上是确定身材矮小病因的过程。随着遗传学新技术的广泛临床应用，已证实越来越多的基因与矮小相关。下丘脑垂体发育异常的基因变异,下丘脑垂体-生长激素-胰岛素样生长因子1轴相关的基因变异,生长板参与软骨细胞增殖、肥大和分泌软骨细胞外基质过程的基因异常,染色体及基因组印记基因异常等均可导致身材矮小。为明确矮身材病因，规范生长激素合理临床应用，须重视对矮身材儿童的遗传学分析和研究力度。

1型糖尿病（T1DM）是危害儿童健康的重大儿科内分泌疾病,我国儿童T1DM发病率快速增加且低龄化趋势明显。T1DM发病越早，慢性并发症导致的死亡风险就越大，患儿平均预期寿命减少约12年。我国儿童T1DM血糖控制达标率远低于西方国家，亟待系统化、规范化诊疗知识的普及。为进一步规范中国儿童T1DM的分型诊断、胰岛素治疗、血糖监测、急慢性并发症以及合并症的评估及治疗，由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组联合中华儿科杂志编辑委员会专家讨论，并参考国内外的最新研究进展和共识指南，结合我国儿童T1DM的流行现状、临床研究成果，特制订本共识。

随着对儿童青少年期生长激素缺乏症认识的不断深入，青春后期到成年的过渡期生长激素缺乏症（TGHD）的重新评估、诊断和治疗日益引起儿科临床医生的关注。重组人生长激素仍然是TGHD治疗的首选药物，但治疗的目的和用法与儿童期生长激素缺乏症已有不同，为进一步规范TGHD的诊断、治疗、评估和临床监测，由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和中华儿科杂志编辑委员会组织有关专家展开讨论，在参考国内外最新研究成果和诊疗指南的基础上，结合国内的临床经验，制订本共识。

目的 总结携带成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因变异的中国软骨发育不全（ACH）患儿的临床表现及遗传学特征，拟合中国ACH患儿身高生长百分位参照值及身高与年龄生长曲线，为中国ACH患儿提供更为实用的生长评价工具。 方法 横断面研究。于2019年7月至2020年1月由上海交通大学医学院附属新华医院儿内分泌/遗传科组织开展，在全国范围内入组210例FGFR3基因检测确诊的ACH患儿（男110例、女100例），收集患儿临床资料及身高数据；分析中国ACH人群的临床特征及遗传学特点并依据0~12岁患儿身高（2岁以下测量身长）测量数据，应用LMS方法对数据进行拟合修匀，分别获得所需要的百分位并绘制ACH患儿身高与年龄生长曲线图。 结果 210例中国ACH患儿（0~14岁）主要临床表现典型包括非匀称性矮小206例（98.1%），手指短小且呈"三叉戟"样191例（90.9%），小腿弯曲156例（74.3%），头颅大且伴前额突出205例（97.6%）;210例患儿智力及体力发育均良好；172例（81.9%）ACH患儿发生并发症,主要的并发症是脊柱畸形121例（70.3%）和胸廓窄79例（45.9%）。高达98.6%（207/210）的患儿携带FGFR3杂合热点变异（第1138位核苷酸点突变）导致发生的G380R氨基酸替换。ACH男、女患儿生长模式与正常儿童群体中观察到的生长模式存在明显不同（t=9.849、9.596,P均<0.01）；出生时患儿的平均身长（男49.2 cm，女48.4 cm）分别为正常儿童的-1.22s和-2 s，随着年龄增长ACH患儿与正常儿童的身高差距逐渐拉大，至12岁时患儿平均身高（男113.7 cm，女112.4 cm）分别为正常儿童标准的-5.23 s和-6.15 s。 结论 中国FGFR3基因变异致ACH患儿的临床表现典型主要为非匀称性矮小和颅面部发育异常、遗传特征主要为携带G380R热点变异且首次拟合中国0~12岁ACH患儿身高与年龄生长曲线图及其身高百分位数对于评估患儿的生长情况、监测可能影响其生长的因素、估计其最终身高以及评估促生长治疗的疗效提供实用的生长评价工具。

目的 总结单纯型甲基丙二酸血症的临床表型及分子遗传学特点，探讨诊断、治疗及预防对策。 方法 回顾性收集我国26个省市1998年1月至2020年3月确诊的单纯型甲基丙二酸血症患儿314例（男180例、女134例），采用Sanger测序、靶向捕获二代测序或者全外显子测序分析、多重连接依赖探针扩增技术、定量PCR等技术进行基因诊断。根据发病年龄，分为早发型（发病年龄≤12月龄）和晚发型（发病年龄>12月龄）。根据个体情况，给予钴胺素、左卡尼汀、特殊饮食及对症治疗。采用χ2检验进行组间比较。 结果 314例单纯型甲基丙二酸血症患儿中58例（18.5%）通过液相串联质谱法新生儿筛查发现，5例（1.6%）为尸检确诊，251例（79.9%）患儿为发病后临床诊断。发病年龄为3小时龄~18岁，其中早发型159例（71.0%），晚发型65例（29.0%）。较常见的临床表现是代谢危象、智力运动落后、癫痫、贫血和多脏器损伤。早发型较晚发型患儿代谢性酸中毒及贫血常见[20.8%（33/159）比9.2%（6/65），34.6%（55/159）比16.9%（11/65），χ2=4.261、6.930，P=0.039、0.008]。236例（75.2%）接受了基因分析，227例（96.2%）获得了基因诊断，在7个基因（MMUT、MMAA、MMAB、MMADHC、SUCLG1、SUCLA2、MCEE）上共发现127个变异，其中49个为新变异。MMUT变异导致的甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏（mut型）211例（93.0%），常见的MMUT变异是c.729_730insTT、c.1106G>A、c.914T>C。c.914T>C在早发型中发生的频率较晚发型高[8.3%（18/216）比1.6%（1/64）,χ2=3.859，P=0.037]。mut型较其他类型患儿代谢危象常见[72.6%（114/157）比3/13,χ2=13.729，P=0.001]。发育落后、肌张力低下在mut型患儿中比其他类型患儿少见[38.2%（60/157）比9/13、25.5%（40/157）比8/13，χ2=4.789、7.705，P=0.030、0.006]。58例新生儿筛查发现的患儿中44例（75.9%）从无症状时开始治疗，发育正常；14例（24.1%）临床发病后才开始接受治疗，遗留有不同程度的智力、运动发育落后。 结论 分析了我国单纯型甲基丙二酸血症患儿的临床表型与基因型特点及相关性，扩展了基因变异谱。鉴于单纯型甲基丙二酸血症有临床表现复杂及早发严重的倾向，新生儿筛查对于早期诊断、改善预后至关重要。建议将致病基因MMUT列入我国育龄夫妇孕前携带者筛查目录中，关口前移至出生缺陷一级预防。

目的 评估原发性肉碱缺乏症（PCD）新生儿筛查性能、优化筛查指标，并探讨广州地区PCD发病率及SLC22A5基因变异特点。 方法 广州市新生儿筛查中心采用串联质谱法对辖区内2015至2019年出生的200 180名新生儿进行多种遗传代谢病筛查，以游离肉碱（C0）<10 μmol/L伴多种酰基肉碱降低为PCD筛查阳性，召回新生儿及其母亲复查，复查仍阳性者进行SLC22A5基因测序确诊。回顾性分析筛查结果，同时以丙酰基肉碱与棕榈酰基肉碱之和（C3+C16）作为多种酰基肉碱的辅助量化指标，并评估其效果。PCD新生儿及PCD母亲所生新生儿血酰基肉碱水平比较采用独立样本t检验。以广州地区2 395名健康儿童外显子测序中SLC22A5基因结果计算人群致病变异携带率，推算PCD发病率。 结果 在200 180名新生儿中筛查阳性239例，阳性率0.12%，确诊PCD 37例，其中PCD新生儿15例，PCD母亲22例，新生儿PCD发病率为1/13 345，分娩母亲人群PCD发病率约为1/9 099，阳性预测值15.5%。初筛C0<10 μmol/L共810例，增加量化指标（C3+C16），以C0<8.5 μmol/L或C0 8.5~9.9 μmol/L伴（C3+C16)<2 μmol/L为阳性切值，则筛查阳性224例，确诊37例，不增加假阴性。PCD新生儿与PCD母亲所生新生儿两组间初筛C0及（C3+C16）水平差异均无统计学意义[分别为（6.2±2.4）比（5.0±1.8）μmol/L，（1.4±0.4）比（1.2±0.5）μmol/L，t=3.826、0.326，P=0.058、0.572]。7例PCD母亲有不同程度的晨起头晕、疲劳，其中1例在妊娠期出现心肌病。SLC22A5基因分析显示，PCD新生儿常见3种变异为p.S467C、p.F17L、p.R254X；PCD母亲及健康儿童常见3种变异均为p.S467C、p.F17L及p.R399W，罕见重型变异p.R254X。健康儿童SLC22A5基因致病变异携带率为1/65,推算人群PCD发病率为1/16 500。 结论 PCD新生儿筛查可同时检出新生儿患者及母亲患者，增加多种酰基肉碱量化指标（C3+C16）<2 μmol/L可改善新生儿PCD筛查性能。重型变异p.R254X在PCD新生儿中常见，而在PCD母亲和健康儿童中罕见，提示低估了广州地区PCD患病率，可能漏检部分PCD新生儿。

目的 对比分析儿童肿瘤相关与非肿瘤相关脓毒症的临床特征与预后。 方法 回顾性总结2016年8月至2019年7月上海交通大学附属儿童医院儿童重症监护病房（PICU）收治的768例脓毒症患儿资料，根据是否存在肿瘤性疾病，分为肿瘤相关脓毒症组（135例）与非肿瘤相关脓毒症组（633例）；前者又根据肿瘤类型分为血液系统肿瘤组（80例）、实体瘤组（43例）和噬血细胞综合征组（12例）。采用t检验、非参数检验（Mann-WhitneyU检验）或χ2检验比较组间临床特征、主要治疗措施和住院病死率差别。 结果 768例脓毒症患儿中，肿瘤相关脓毒症患儿135例，占17.6%。肿瘤相关脓毒症组消化道感染比例[43.0%（58/135）比28.6%（181/633）,χ2=10.718，P=0.001]、血液感染[29.6% （40/135）比17.1%（108/633）, χ2=11.297，P=0.001]、皮肤软组织感染[22.2%（30/135）比4.1%（26/633）, χ2=54.013，P<0.01]明显高于非肿瘤相关脓毒症组；肿瘤相关脓毒症组患儿入PICU后首次血红蛋白[71（61,83）比106 (92,116) g/L, Z=13.594, P<0.01]、白细胞计数[1.4（0.3,5.2）比9.8(5.8,15.1)×109/L,Z=11.213,P<0.01]、血小板计数[51（15,121）比286（192，384）×109/L,Z=13.336, P<0.01]、中性粒细胞[0.449（0.170,0.730）比0.683（0.537,0.800）,Z=5.974,P<0.01]和CD19+细胞[0.106（0.008,0.274）比0.325（0.224,0.454）, Z=6.555, P<0.01]明显低于非肿瘤相关脓毒症组，差异均有统计学意义；C反应蛋白[82（25,155）比36（11,86） mg/L，Z=-5.257, P<0.01]、降钙素原[1.5（0.3,12.0）比0.8（0.2,4.0） μg/L, Z=-2.767，P=0.006]、CD8+细胞[0.329（0.253,0.514）比0.209（0.156,0.275）, Z=-5.699, P<0.01]、白细胞介素（IL）-6[0.1（0.1,522.4）比0.1（0.1,0.1）ng/L，Z=-2.747，P=0.006]、IL-8[0.1（0.1,177.0）比0.1（0.1,4.5）ng/L,Z=-2.087, P=0.037]、IL-10[0.1（0.1,42.7）比0.1（0.1,6.6）ng/L, Z=-2.148, P=0.032]明显高于非肿瘤相关脓毒症患儿组，差异均有统计学意义。肿瘤相关脓毒症组需要连续性肾替代治疗（CRRT)[34.8%（47/135）比16.9%（107/633）, χ2=26.267,P<0.01]和静脉注射人免疫球蛋白[83.0%（112/135）比66.2%（419/633）, χ2=14.667,P<0.01]支持的比例均高于非肿瘤相关脓毒症组。住PICU期间，肿瘤相关脓毒症患儿发生真菌感染比例高于非肿瘤相关脓毒症[14.1%（19/135）比0.5%（3/633）,χ2=73.965，P<0.01]；器官功能障碍个数多于非肿瘤相关脓毒症组[3（2,5）比2（1,3）个,Z=-6.988，P<0.01]。肿瘤相关与非肿瘤相关脓毒症患儿的住院病死率分别为36.3%（49/135）和9.3% （59/633），组间比较差异有统计学意义（χ2=67.000，P<0.01）；血液系统肿瘤、实体肿瘤与噬血细胞综合征相关脓毒症病死率分别为35.0% （28/80）、32.6% （14/43）和7/12，组间比较差异无统计学意义（χ2=2.838，P=0.242）。 结论 肿瘤相关脓毒症患儿的感染部位、入PICU时炎症指标和合并感染病原菌与非肿瘤相关脓毒症存在差异。肿瘤相关脓毒症患儿病死率为非肿瘤相关脓毒症的4倍，应特别重视肿瘤性疾病合并感染的监测、评估及治疗策略。

目的 了解我国30年间儿科重症监护病房（ICU）的发展历程、现状和发展趋势。 方法 利用我国1993、2001、2009和2014年4次儿科ICU现状横断面调查数据进行对比分析，重点就2014年结果与前3次调查结果进行比较，主要内容包括参与调查的省份和医院数量、人员配备、设备配置、开展的技术项目。并将2014年调查仪器设备配置率、技术项目开展率和2016年"中国儿童重症监护病房分级建设与管理的建议"（简称"2016年建议"）进行比较。 结果 4次调查的内容基本一致但略有差异，其中少部分项目在某次或多次调查未统计具体数据。（1）1993、2001、2009和2014年参与的省（直辖市、自治区）和医院数分别为14省20家、17省27家、25省33家和25省108家。（2）1993、2001、2009、2014年医师/床位比分别为0.7∶1、0.8∶1、（0.4~0.5）∶1和0.5∶1；护士/床位比为1.1∶1、1.4∶1、（1.1~1.7）∶1和1.3∶1。（3）1993、2001、2009和2014年多功能监护仪配备情况分别为0.4台/床、0.5台/床、1.1~1.4台/床和1.0台/床；有创呼吸机分别为0.5台/ICU、0.5台/床、0.6台/床和0.4台/床。2001、2009和2014年血气分析仪配备率分别为60.0%、100.0%（33/33）和88.0%（95/108），床旁X线摄片机分别为70.0%、93.9%（31/33）和90.7%（98/108）。2009和2014年调查无创呼吸机配备率分别为69.7%（23/33）和92.6%（100/108）。2014年体外膜肺氧合设备、床旁持续血液净化装置配备率分别为10.2%（11/108）和45.4%（49/108）。1993、2001、2014年输液泵配备情况分别为0.5台/ICU、1.1台/床和1.7台/床。（4）2014年有创通气开展率为100.0%（108/108）。2009、2014年调查高频通气开展率为78.8%（26/33）和38.0%（41/108）。2014年调查无创通气开展率为89.8%（97/108）。2001、2009和2014年调查血液净化开展率分别为22.0%、69.7%（23/33）和47.2%（51/108）。2001、2009和2014年肺表面活性物质治疗开展率分别为48.0%、97.0%（32/33）和24.1%（26/108）。2001和2014年一氧化氮吸入开展率为24.0%和9.3%（10/108）。2009和2014年分别有6家和7家医院开展体外膜肺氧合技术。（5）与"2016年建议"比较，2014年除多功能监护仪外其他仪器配备均未达标，开展技术除常规机械通气外也均未达标。2001年原始数据无绝对值，故未呈现。 结论 与前3次调查相比，2014年调查PICU区域普及率明显升高，床位数成倍增长，设备配置及开展技术有显著提升，与"2016年建议"相比仍有差距，专业人员相对匮乏。

目的 探讨突触融合蛋白结合蛋白1（STXBP1）基因变异所导致的STXBP1脑病患儿的临床特征及基因变异情况。 方法 回顾性总结首都儿科研究所附属儿童医院2014年1月至2019年6月收治的15例STXBP1脑病患儿的临床资料，分析其遗传学病因及治疗转归情况。 结果 15例患儿中男11例、女4例，年龄2月龄至5岁9月龄，其中14例患儿存在癫痫发作伴发育落后表现，1例仅表现为发育落后。癫痫发作起病年龄为2日龄~19月龄，≤1岁发病11例。常见的发作类型为强直、痉挛。7例患儿诊断为大田原综合征或婴儿痉挛症。11例癫痫患儿存在间歇期脑电图异常包括多脑区癫痫样放电、爆发抑制图形及高峰失律图形等。7例患儿存在头颅磁共振成像异常，包括髓鞘化不良、脑白质容积少、胼胝体缺如或发育不全等。随访2个月至4年9个月，3例癫痫发作完全缓解，6例部分缓解，5例无效。8例患儿单独或联合使用左乙拉西坦，6例有效。5例存在痉挛发作的患儿加用氨己烯酸，4例有效。15例患儿均存在不同程度的发育迟缓，4例患儿存在孤独症样表现。所有患儿均存在STXBP1基因变异，共有15种变异类型，其中错义变异8例、无义变异1例、移码变异5例、复杂变异1例。其中有5例患儿的变异位点未见报道，分别为c.1038_1039delCC、c.172delG、c.348_351dupTGAA、c.1193A>G、c.1769C>T。 结论 发育迟缓和癫痫是STXBP1脑病主要的、独立的表型特征。STXBP1基因变异以新发错义变异为主。在控制癫痫发作方面，左乙拉西坦和氨己烯酸可能更为有效。

目的 总结B型肉毒梭菌致婴儿肉毒中毒的临床特点和实验室诊断结果。 方法 对首都儿科研究所附属儿童医院于2018年5至11月收治的3例B型肉毒梭菌致肉毒中毒婴儿临床资料进行回顾性分析，检测患儿的粪便样品或粪便增菌液的肉毒毒素，同时从粪便样本中培养、分离肉毒梭菌。 结果 3例患儿中男2例、女1例，发病年龄分别为3、3、8月龄。5月份发病2例，11月份发病1例。混合喂养2例，母乳喂养1例。家属从事肉制品加工1例。3例患儿既往均健康，均表现为急性弛缓性麻痹、颅神经受累、排粪困难等表现，2例继发泌尿系统感染，2例患儿肌电图提示运动神经动作电位波幅较同龄儿低。经过静脉注射人免疫球蛋白、呼吸道管理、排粪和（或）导尿、鼻饲等处理，3例患儿于发病2~4个月后痊愈。1例患儿的粪便稀释液以及3例患儿粪便的TPGYT增菌液和庖肉增菌培养基样品中均检测到B型肉毒毒素，培养、分离纯化后鉴定为B型肉毒梭菌。 结论 结合典型临床表现（急性弛缓性麻痹、颅神经受累表现、排便困难）可临床拟诊婴儿肉毒中毒，其中粪便肉毒毒素检测和肉毒梭菌的培养及分离则有助于确诊。

1例ADPRHL2基因变异致应激诱发儿童癫痫-共济失调综合征女性患儿，2岁时于感染后出现发作性步态异常，病情渐进展合并肢体无力，共济失调，周围神经病和小脑萎缩等，4岁9月龄首次入院，4岁11月龄因再次感染病情急剧进展，死于呼吸衰竭。其姐18月龄行走即出现步态异常，早期神经系统表现与患儿类似，13岁感染后出现癫痫和意识障碍等，治疗无效死亡。患儿及其姐ADPRHL2基因均存在c.309-1G>T纯合剪切变异。

1例10月龄女婴因"间断发热、腹泻21 d"入院。患儿生后出现不明原因周期性发热、腹泻，本次并发多处小肠穿孔，行肠穿孔修补术，给予沙利度胺治疗后完全缓解。家系全外显子检测提示患儿为TNFAIP3基因自发杂合无义突变c.133C>T（p.R45X）所致婴儿型炎症性肠病。本病临床罕见。

1例主诉为"诊断腺苷脱氨酶2缺乏症8个月,发热、右眼视物模糊并步态不稳2个月"的1岁9月龄患儿就诊于解放军联勤保障部队第九六〇医院。患儿3月龄起即间断发热、双下肢皮疹，逐渐出现手指坏疽、脑梗死，血常规示轻度贫血、血小板升高，白细胞介素（IL）6及IL-8升高，基因测序显示患儿猫眼综合征染色体候选基因1（CECR1）有2个杂合突变，诊断为腺苷脱氨酶2缺乏症，该病临床罕见，造血干细胞移植是有效治疗手段，不仅可以治愈免疫学和血液学异常，还能治愈抗炎治疗无效的血管炎症状。

LMNA基因相关肌营养不良（MD）是由于LMNA基因变异所致的MD，临床表现为轻重程度不等的肌无力和肌萎缩、关节脊柱畸形、心脏受累等。根据临床特点及病情轻重程度将LMNA基因相关MD分为3种表型。LMNA基因相关MD的具体发病机制尚未完全阐明，近期相关的治疗研究取得了较大突破。本综述主要总结LMNA基因相关MD的临床特点、发病机制及诊断治疗等方面的研究进展。

慢性粒细胞白血病（CML）在儿童中相对罕见，其临床表现、免疫表型及遗传学特征与成年患者存在差异。CML患儿处于特殊的成长时期，可能接受长达数十年的酪氨酸抑制剂（TKI）治疗，不良反应发生率可能高于成年患者。与成年CML患者相比，首诊CML患儿的TKI药物选择仍需要探讨，造血干细胞移植的地位存在争议。本文对儿童CML的研究现状、TKI时代患儿用药、疗效监测及移植时机选择进行综述。

腺苷脱氨酶2缺乏症是一种自身炎症性疾病，由腺苷脱氨酶2基因功能缺失性突变导致，2014年首次被报道。腺苷脱氨酶2缺乏症以儿童期起病的脑卒中、免疫缺陷和骨髓衰竭为突出表现，发病机制尚不清楚，肿瘤坏死因子α拮抗剂有较好的治疗效果。本文将综述腺苷脱氨酶2缺乏症的临床表型、基因型、发病机制、诊断和管理进展，让更多的儿科医生了解并能早期识别这一可导致神经系统后遗症的罕见疾病。

《中华人民共和国疫苗管理法》将疫苗分为免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗。正确理解两类疫苗的概念和分类，对实际预防接种工作中疫苗选择和应用有重要的指导作用。本文从专业角度对免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗进行了简单介绍，并针对目前两类疫苗在选择和应用上存在品种多、接种程序复杂且暂无统一选择标准等问题予以分析，提出建议以供基层医生参考。