2015年 · 第95卷第10期

高剂量治疗联合自体造血干细胞移植(high–dose therapy/autologous hematopoietic stem cell transplantation, HDT/AHSCT)技术是恶性实体瘤治疗的一项重要手段。1978年，美国国家癌症研究所的Appelbaum等^[1]首次报道了HDT联合自体骨髓移植(autologous bone marrow transplantation，ABMT)治疗Burkitt淋巴瘤，可使部分既往常规化疗疗效不佳的患者获得治愈，从而激发了HDT/AHSCT在恶性实体瘤治疗中的日益广泛应用。我国自1989年中国医学科学院肿瘤医院内科完成第1例ABMT疗法治疗恶性淋巴瘤患者至今^[2,3]，该技术在中国已走过了25年的历史，发展成为了一种成熟的治疗方法。仅中国医学科学院肿瘤医院就已应用该技术治疗了300余例各类恶性实体瘤患者，相关研究进展使治疗的适应证更加明确，治疗安全性和有效性不断提高。2015年是《中华医学杂志》创刊100周年，本文将对25年来我国AHSCT治疗恶性实体瘤技术的发展情况进行系统回顾，藉此致贺。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)已成为血液系统第二常见的恶性肿瘤，与其他恶性肿瘤一样，绝大多数MM患者至今无法治愈，如何改善患者长期生存包括延长无进展生存(PFS)时间和总生存(OS)时间就成为MM的治疗目标。MM有许多预后因素，如ISS分期、肾功能、细胞遗传学、髓外浸润^[1]等，与PFS和OS密切相关的是缓解的质量，持续完全缓解(CR)是获得长期PFS和OS的重要因素。既往使用传统化疗药物MM患者CR/接近完全缓解(nCR)率仅约5%。大剂量美法仑联合自体造血干细胞移植(HDT-ASCT)的应用，使MM患者的CR/nCR率提高至10%～20%^[2,3]，同时也显著改善了患者的预后。最近随着新药硼替佐米、沙利度胺和来那度胺等在MM中的应用，初诊患者CR/nCR率可达30%～40%^[3,4]，复发/难治患者CR/nCR率也可达到10%～20%，同样这些药物显著延迟了MM患者的复发，改善了OS。因此，争取CR成为MM治疗的目标之一。但研究发现，即使CR的患者预后也有所差别，有些患者虽然达到CR，但短期内就复发、进展。所以即使在CR患者中可能也存在缓解深度的差别，如慢性粒细胞白血病，除血液学完全缓解外，还有细胞遗传学缓解、分子遗传学缓解，缓解的程度越深，越不容易复发，预后越好。在MM中，随着缓解率的提高，疾病监测手段的敏感性也不断提高：在国际骨髓瘤工作组(IMWG)的疗效判断标准中出现了严格意义的CR(sCR)；用MRI评估病灶局部是否存在肿瘤活性也能提高CR预后的意义；此外还采用其他更敏感的方法来检测是否存在微小残留病(minimal residual disease，MRD)。

肥胖低通气综合征(OHS)在成人中的患病率约0.6%^[1]，常因呼吸道感染引起急性呼吸衰竭和(或)心力衰竭入院，病情危重，有较高的患病率和病死率^[1]。无创通气是OHS并发急性呼吸衰竭、心力衰竭的首选治疗措施，但重症OHS患者失败比例高，国内外报道病例多为初始无创通气治疗失败，最终不得已转换为有创通气^[2,3]。OHS患者因极度肥胖难以实施有创通气，且并发症较多。现对我科通过无创通气成功救治的3例典型病例分析如下。

患者女，64岁。因自觉乏力2 d来江苏省无锡市第二人民医院检查。B型超声(B超)示肝右叶内低回声占位，于2014年5月15日收治入院。入院诊断："右肝肿瘤"。入院检查：体温正常，无消瘦貌，巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大。腹部B超示：肝脏形态规则，包膜光整，实质回声分布均匀，血管纹理显示清晰，走行正常，于肝右叶可见一个混合回声区，大小约54 mm×48 mm，形状规则，边界清楚，边缘似有低回声声晕，其内部回声欠均匀，彩色多普勒血流成像(CDFI)：其内部可见短条状血流信号。静脉弹丸式注入造影剂Sono Vue 2.4 ml后，15 s团块整体增强显影，早于肝实质，23 s造影剂强度达峰值，明显高于周围肝实质，团块造影剂减退时间与肝实质相同，持续观察4 min，团块呈低回声区(图1)。腹部CT示：肝脏形态正常，大小在正常范围，肝右叶见大小约4.9 cm×6.1 cm低密度灶，增强扫描动脉期明显强化，门脉期及延迟期密度减低，肝内胆管未见扩张，腹膜后未见明显肿大淋巴结。腹腔内无积液征。验室检查：甲胎蛋白(AFP)、糖类蛋白CA-125、CA19-9、CA72-4、CEA、铁蛋白指标正常，乙肝核心抗体(HBC-Ab)、E抗体(HBE-Ab)、E抗原(HBE-Ag)、表面抗原(HBS-Ag)阴性，乙肝表面抗体(HBS-Ab)阳性。丙肝抗体、戊肝抗体、HIV抗体、梅毒螺旋体抗体、血清抗弓形虫及各类病毒抗体均阴性。血常规：白细胞计数10.9×10⁹/L，中性细胞80%，淋巴细胞12.3%，血沉120 mm/h。肝肾功能正常。临床诊断：肝右叶肝细胞肝癌。于5月25日在全麻下行右叶肝癌切除术。手术所见：肝被膜光整，表面无结节，质地柔软，无硬化改变，于肝脏右叶第Ⅵ段可扪及肿块。大体所见：肿块6 cm×5 cm大小肿块，界尚清，无包膜，质地中等，压之不缩小，肿块灰白色为主，局部灰黄色。镜下所见：肿块与周围肝脏组织分界较清，肿瘤区域见大量成熟淋巴细胞，伴有较多量的浆细胞，可见小淋巴细胞聚集呈结节状，免疫酶标：LCA、CD20、CD3、CD43、CD79a、CD5部分阳性，Lambda(＋)，Kappa(＋)(图2)，Ki-67大细胞阳性指数<10%；部分区域见梭形大细胞，浆丰富粉染，胞界不清，核泡状，可见清楚的核仁，免疫酶标：Vimentin阳性；S-100、CD34、HMB-45、ALK、Actin、SMA、CD21、CD35、CD23、Ckpan、EMA、CD15、CD30、EBV-LMP、CK8均阴性(图3)；散在可见大的双核细胞，核仁大，似R-S样细胞。病理诊断：(右肝)结节性淋巴组织增生(NLH)。

患者女，43岁，因左眼渐进性视力下降2年余，于2014年5月来我院就诊。患者11年前出现雷诺氏现象，2年后四肢皮肤硬化、肌肉僵硬，在天津医科大学总医院风湿免疫科确诊为"系统性硬皮病(SSc)"，接受皮质类固醇、免疫抑制剂以及抗凝、扩血管药物治疗至今。3年前因右手食指缺血坏疽行截指术。同年右侧面瘫，并发觉右眼前黑影遮挡，未治疗。家族史：患者2个妹妹分别因系统性红斑狼疮和肾衰竭去世。入院查体：血压：130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，胸片示：心肺膈未见异常，心电图示：左室肥厚，完全性右束支传导阻滞，左前分支传导阻滞；皮肤广泛色素沉着，弹性差，面具脸(图1，拍摄和刊登已征得患者同意)，右侧鼻唇沟变浅，嘴角上扬，伸舌右偏，右侧半舌前2/3味觉减退；躯体关节活动度尚可，双手多发皮下结节，指关节活动受限(图2)。眼科检查：右眼视力0.01，眼压12 mmHg，角膜透明，晶状体皮质和核轻度混浊，后囊下混浊明显，眼底模糊，仅见视盘及大量纤维增殖膜；左眼视力0.06，眼压14 mmHg，角膜透明，晶体皮质和核轻度混浊，后囊下混浊明显(图3)，眼底模糊，可见视盘界清色可，后极部疑似微血管瘤。辅助检查：眼B超示：右眼玻璃体混浊，牵拉性视网膜脱离(图4)；左眼玻璃体混浊。光学相干断层扫描(OCT)示：左眼黄斑区轻度水肿(图5)。临床诊断：双眼并发性白内障；左眼视网膜病变(性质待定)；右眼牵拉性视网膜脱离。入院完善各项眼科检查，表面麻醉下行左眼白内障超声乳化加人工晶体植入术，术后远视力0.6。术后1周行眼底荧光血管造影检查(FFA)显示，右眼视网膜结构不清，大片荧光遮蔽，视盘周围强荧光渗漏，左眼视盘周围血管扩张、渗漏明显(图6，图7)。

华西医院睡眠医学中心唐向东教授领导的团队与美国宾西法尼亚州立大学医学院Vgontzas教授的团队合作，通过对华西医院219例慢性失眠患者和96名健康对照的研究，发现部分有生理性高觉醒特征的慢性失眠患者患高血压的风险超过对照组的300%～400%。该研究主要使用了被称为多次睡眠潜伏期测量的结果作为生理性高觉醒的指标。多次睡眠潜伏期测量的方法是让受试者在白天的9：00，11：00，13：00和15：00分别睡眠20 min，以基于脑电图判断的客观的4次进入睡眠状态的平均时间，作为考察入睡难易程度的指标，时间越短反映入睡越容易。同时，入睡潜伏期延长也反映了生理性高觉醒。该研究发现，如果慢性失眠者入睡潜伏期>14 min，患高血压的概率是对照组的300%；>17 min，可达对照组的400%；而<14 min时同对照组的差异无统计学意义。这表明，失眠症患者如果有生理性高觉醒即白天也很难入睡(通过脑电图判断，而不是自己的主观感觉)，患高血压的风险则会显著增高。

肠易激综合征(IBS)是以反复发作的腹痛或腹部不适，伴有大便性状改变和排便习惯改变为特征的功能性肠道疾病，是临床最为常见的功能性胃肠疾病之一，其世界范围患病率在5%～25%，中国人群患病率为5%～8%^[1,2]。IBS是一种多因素相关疾病，以往研究提示胃肠动力异常、内脏高敏感、精神心理应激、肠道感染、小肠细菌过度生长、脑–肠轴功能紊乱、免疫和内分泌系统紊乱等均与IBS的发生、发展相关。随着肠道微生物研究的进展，肠道微生态在IBS发生和发展过程中起的作用逐渐被重视，并成为新的治疗靶点，益生菌及抗生素用于治疗IBS的证据越来越多。

静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三的最常见心血管疾病^[1]。在美国，VTE的发病率从2002年的317例/100 000人上升到2006年的422例/100 000人，增长33.1%^[2]；中国目前尚无系统的VTE流行病学数据，但对该疾病的认识和关注在逐步提高^[3]。据统计我国65岁以上人群DVT年发病率为81.1/100 000人^[4]，与欧美相似。

据文献报道^[1]，已诊断为2型糖尿病的患者中有一半以上合并高甘油三酯血症并伴有内脏脂肪的沉积，通过降脂治疗后胰岛素抵抗(IR)可明显改善，可见脂代谢紊乱参与了2型糖尿病的发生发展过程，即所谓的脂毒性。

细胞遗传学异常是多发性骨髓瘤(MM)患者最重要的预后影响因素。国际骨髓瘤工作组^[1]和梅奥医学中心^[2]均推荐以细胞分子遗传学指标对MM患者进行危险度分层，例如Del (17p)，t (4；14)为高危遗传学指标；而t(11；14)为标危指标。其中t (4；14)的不良预后能被硼替佐米为基础的治疗所克服，其危险度等级从高危降为中危，成为MM分层治疗的典范。将来的研究热点还将集中在完善新的预后指标和评估不同新药背景下各个遗传学指标的预后意义。