2015年 · 第43卷第11期

心肌梗死1年后稳定性冠心病患者持续存在新的血栓事件风险，但这些患者可否从双重抗血小板治疗获益尚无研究证据。

大量临床和临床病理学的研究表明^[1]，冠状动脉粥样斑块的自然进程是斑块经历反复破裂和愈合导致逐渐长大，最后形成阻塞性冠状动脉病变；期间任何阶段都可能因突然的斑块破裂，大量血栓形成，出现急性血栓事件，即急性冠状动脉综合征(ACS)，故冠心病的自然病程是稳定性和不稳定性冠心病的交替过程。多少年来，人们从不同切入点致力于阻断和改善这种冠心病的自然病程，取得了重大成果。但在如何从主诉胸痛患者中识别出可能有阻塞性冠状动脉病变的患者，以及首先用什么手段来发现冠心病等方面仍存在很多亟待解决和探讨的问题。

2013年以来，国际动脉粥样硬化学会(IAS)、美国心脏病学学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)、美国脂质学会(NLA)、中国胆固醇教育计划(CCEP)等陆续发表了血脂指南和建议。各指南有共同点，也有分歧和争议。重要的是，由于脂质代谢研究的进展，各指南均更新了有关理念。其中，以NLA指南介绍的最为完整、确切和实用。

患者男性，29岁，因"吸食冰毒后突发剧烈胸痛1 h余"，于2011年11月12日入住我院重症监护室。患者入院前1 h余吸食冰毒，数分钟后突发胸痛，以胸骨后为主，呈压榨性疼痛，疼痛难以忍受，伴大汗淋漓、面色苍白。送入我院急诊室后约10 min，患者突发意识障碍，呼之不应，四肢抽搐，血压测不出，血氧饱和度逐渐下降，心电监护仪提示心室颤动。随即予电除颤、胸外心脏按压、气管插管、注射肾上腺素、建立静脉通道。治疗后患者恢复自主心律和呼吸，然后送至重症监护室进一步诊治。既往无高血压病、糖尿病、心脏病、血脂异常病史，否认自身免疫性疾病及卒中家族史，近期无上呼吸道感染病史。饮酒10余年，每天啤酒2瓶；吸烟10余年，每天20余支。25岁开始间断吸毒，主要吸食冰毒，剂量不定，3～4次/周。

患者女性，65岁，因"左眼睑下垂3年余，加重1个月，突发呼吸困难6 h"于2015年1月23日15：00入院。患者3年前出现左眼睑下垂，抬起费力，休息后好转，疲劳后加重，无晨轻暮重，无复视，服用溴吡斯的明(6粒/d)后症状好转。1年前因情绪激动，出现抬头困难、转颈耸肩无力、连续咀嚼无力、吞咽困难，双上肢近端无力症状加重，抬臂动作受影响，溴吡斯的明逐渐加量至10粒/d，但症状持续加重，于2015年1月7日入我院神经内科。当时心电图大致正常(图1)，彩色超声心动图未见异常。检验风湿因子、免疫球蛋白、补体、抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(ds-DNA)、抗ENA抗体系列等均阴性，胸部增强CT发现胸腺区均匀脂肪密度影，未见局限性异常密度灶。因肌无力病史3年，已经进展至上肢近端及咽喉部肌肉，且溴吡斯的明已足量，经胸外科会诊于2015年1月20日全麻下行胸腔镜经右胸全胸腺及纵隔脂肪扩大切除术，手术成功，术后停用溴吡斯的明，予免疫球蛋白冲击治疗(2.5 g×8支/d)，共4 d。患者于2015年1月23日出院。后因上楼时突发呼吸困难，伴大汗，意识模糊，急诊收入我院心脏重症监护室。既往高血压病史20余年，血压最高达160/95 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，服用厄贝沙坦控制血压，血压波动于120～130/80～90 mmHg。否认糖尿病、心脏病病史。入院时查体：体温35.5 ℃，脉搏141次/min，呼吸36次/min，血压127/91 mmHg，指尖血氧饱和度(SO₂)50%，意识不清，呼之不应，半坐卧位，呼吸急促，面色苍白，口唇及四肢末梢发绀，颈静脉无充盈，双肺呼吸音粗，可闻及广泛干湿啰音，心率141次/min，律齐，未及杂音。入院后急诊化验：肌酐(Cr)113 μmol/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 67 U/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)42 IU/L，超敏肌钙蛋白I(hs-TnI)2.235 μg/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)9.93 μg/L，肌酸激酶(CK)91 IU/L，心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)阳性，D-二聚体(D-dimer)2 660 μg/L，血常规白细胞(WBC)15.591×10⁹/L，中性粒细胞比例(N)93.7%，血红蛋白(Hb)105 g/L，血小板(PLT)288×10⁹/L。急诊心电图：窦性心律，V_2～6、Ⅰ、aVL导联ST段弓背向上抬高0.2～0.5 mV，Ⅲ、aVF导联呈QS型，ST段压低0.2～0.5 mV(图2)。初步诊断：急性广泛性前壁ST段抬高型心肌梗死(Ⅱ型)，急性左心衰竭，重症肌无力(ⅡA型)危象右胸腺及纵隔脂肪扩大切除术后，高血压2级(极高危)。入院后立即行气管插管呼吸机辅助通气，停用溴吡斯的明。入院后血压下降，予多巴胺维持血压，抗血小板、抗凝、补液、祛痰、平喘、抗感染、控制心室率等治疗，入院3 h复查心电图上抬的ST段回落，下移的ST段恢复至等电位线，胸前导联出现q波，T波双向(图3)。经治疗患者病情逐渐好转，1月27日脱机，28日始加用溴吡斯的明60 mg每日3次。2015年1月28日行彩色超声心动图示左心室射血分数(LVEF)27%，左心室内径49 mm，左心室前壁、前间壁中间段、心尖段运动减低、心尖部显著扩张。2015年2月3日复查示LVEF 39%，左心室内径47 mm，左心室前壁、侧壁中间段、心尖段及整个心尖部运动减低，提示LVEF提高，室壁运动改善。2015年2月4日行冠状动脉造影提示冠状动脉血管未见明显狭窄，左心室造影可见心脏基底部强烈收缩，左心室前壁及心尖部运动减弱呈球样改变(图4)。修订诊断为应激性心肌病。1个月后复查彩色超声心动图示LVEF 53%，左心室后壁、侧壁及心尖部运动减低，提示心功能恢复，室壁运动明显好转。

患者男性，60岁，因"间断胸痛9年余，下肢水肿3个月，呼吸困难20 d"，于2015年3月17日入院。患者9年前开始出现活动后胸骨后闷痛。4年前行冠状动脉造影，示左主干近段偏心性狭窄70%；左前降支近中段狭窄75%；左回旋支细小，开口狭窄90%，中远段狭窄50%～60%；右冠状动脉近中段内膜不光滑；后降支中段狭窄30%。造影后于左主干和左前降支分别置入药物洗脱支架1枚。4个月前患者再发胸痛，外院行冠状动脉造影，示左主干及左前降支支架内再狭窄，狭窄程度为90%，左回旋支及右冠状动脉狭窄程度同前。择期行冠状动脉旁路移植术，术前停用阿司匹林5 d，术中取2条大隐静脉作为旁路血管，1条远端吻合于左前降支，近端吻合于升主动脉，另外1条远端吻合于第一对角支，近端吻合于升主动脉。手术当日心包引流量为700 ml，为血性，次日引流量为200 ml，拔除心包引流管。术后规律服用阿司匹林、阿托伐他汀和单硝酸异山梨酯，未发作胸痛。入院前3个月逐渐出现双下肢压凹性水肿，伴咳嗽，咳少量白痰，平卧位时咳嗽加重。外院考虑为"心力衰竭"，给予呋塞米利尿后水肿减轻。1个月前水肿加重，发展至双侧腰骶部，并出现纳差、腹胀，尿量800 ml/d。20 d前患者开始出现呼吸困难，不能平卧。体质量4个月增加10 kg。既往有高血压病史9年余，血压最高160/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，口服氨氯地平2.5 mg/d、厄贝沙坦150 mg/d，血压控制在120/80 mmHg左右；糖尿病史10余年，使用胰岛素治疗。吸烟40年，平均20支/d，近4个月未吸烟。饮酒40年，平均2两/d。

患者男，42岁，因"发现心脏杂音1个月"于2013年5月9日来我院就诊。入院前1个月患者出现活动耐量下降，偶有脚踝处水肿。既往体健，否认高血压、冠心病及心房颤动等家族史，无疫区居住史。入院查体示轻度贫血貌，心脏向左侧扩大，二尖瓣听诊区闻及3级收缩期吹风样杂音。超声心动图示：左心房及左心室增大，静息状态下未见节段性室壁运动异常，左心室心内膜增厚，心腔内壁上探及一处强回声光团，质地疏松，致心尖部环形增厚、闭塞。M型超声示：心尖部搏幅正常，考虑附壁血栓形成(图1、图2)；二尖瓣上探及中量反流，左心室射血分数55%。后患者相继行心电图及冠状动脉造影检查均未见明显异常。血清电解质检查未见异常，肌酐97 μmol/L，尿素氮8.2 mmol/L，白蛋白39 g/L，丙氨酸氨基转移酶100 U/L，天冬氨酸氨基转移酶80 U/L，胆固醇2.06 mmol/L，肌酸激酶93 U/L，肌酸激酶同工酶27 U/L，肌红蛋白82 μg/L，肌钙蛋白I 0.15 μg/L，N末端B型利钠肽原(NT-proBNP )1 410 ng/L。凝血功能检查：凝血酶原时间(PT) 21.8 s，活化部分凝血酶原时间(APTT) 39.9 s，D-二聚体5.08 mg/L，纤维蛋白原降解产物16.44 mg/L。肿瘤相关抗原125 340 700 U/L。甲状腺功能及免疫全套检查未见异常。大便常规未查见寄生虫。血常规检查：红细胞3.5×10¹²/L，血红蛋白87 g/L，白细胞14.1×10⁹/L，嗜酸性粒细胞百分比86.8%，血小板126×10⁹/ L。诊断为：(1)Löffler心内膜炎、二尖瓣反流(中度)、纽约心脏协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级；(2)轻度贫血。患者无寄生虫及肿瘤相关证据，遂诊断性给予泼尼松40 mg(1次/d，口服)，伊诺肝素5 000 IU(1次/12 h，皮下注射)。治疗5 d后，患者嗜酸性粒细胞总数及比例仍居高不下，且逐渐出现发热症状，复查超声提示心腔内附壁血栓无明显进展。安排行骨髓细胞学及骨髓活检，确诊为嗜酸性粒细胞白血病(图3)。患者转回当地医院血液科接受羟基尿等药物化疗后，病情仍进一步恶化，多次电话随访，其心力衰竭、贫血症状逐渐加重，于2013年10月3日突发脑梗死，因继发坠积性肺炎，治疗1周后死亡。

自噬(autophagy)的定义是由Ashford和Porter在1962年发现细胞内有"自己吃自己"的现象后提出的，是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。自噬在机体的生理和病理过程中均能见到。动脉粥样硬化(atheroscerosis，AS)被认为是一种动脉内的慢性炎症反应，缓慢进展并逐渐出现临床症状，其主要特点是AS斑块的形成，危险因素包括遗传、性别、高脂血症、糖尿病、高血压、肥胖及吸烟等^[1,2]。AS的发生发展过程中涉及多种细胞，其中血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)功能障碍是AS发生的启动步骤，氧化的低密度脂蛋白接触损伤的VEC并逐渐累积在内皮下，巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白，并逐渐形成粥样斑块^[3]。当细胞遭受各种刺激，如饥饿、激素、化疗、微生物入侵、异常蛋白质聚集等时细胞内的适应性的自噬就会增加，从而维持细胞结构和功能的稳定及代谢的需要。在冠状动脉斑块中的细胞内，多种证据显示自噬是增加的，尤其是在VEC中。VEC的自噬可以发生在氧化应激反应的极早期，在细胞色素C释放之前就可降解损伤的细胞器，尤其是极化的线粒体^[4]。这表明VEC的自噬具有抗凋亡及恢复细胞功能的作用^[5]。随着年龄增大，体内细胞的自噬活性降低，也可能与年龄相关疾病发生机制有密切关系^[6]。但是急性或者持续的应激可以抑制VEC的自噬作用，细胞可能走向死亡^[4]。自噬诱导剂通过增加细胞自噬，调节细胞功能，利用自噬诱导剂增加VEC自噬，可能起到自我保护作用，并可能成为防治冠心病的新靶点，目前，调节自噬的分子机制以及所涉及的信号通路尚未完全阐明，调节因子又复杂繁多^[7]，因此，本文总结了具有治疗价值的VEC的自噬诱导剂及其作用机制，以期对研究做出指导和帮助。

人类基因组中，可转录基因占据了90%的比例^[1]，但这其中仅有2%为蛋白编码基因，人类基因组计划表明，人类仅存在约20 000～25 000个蛋白编码基因^[2]，与线虫的编码基因数量相仿^[3]。人们不禁产生疑问，基因组中其余98%可转录基因是什么，他们的功能是什么。得益于测序技术的迅猛发展和转录组学生物信息算法的日趋完善，人们逐渐意识到基因组中除蛋白编码基因外，其余绝大多数均以非编码RNA的形式存在于多种组织细胞中^[4]。在众多类型的非编码RNA中，人们对长度为21～23 nt的微小RNA(microRNA, miRNA)的研究最为深入。miRNA最早于20年前在线虫体内被发现，并且在进化中具有高度的保守性。迄今为止，已经有超过2 000个miRNA在人体内被鉴定出来。研究表明，miRNA主要通过与靶基因的mRNA通过互不配对结合，从而实现对靶mRNA的降解或抑制靶mRNA的表达，在多种生物及病理学过程的基因表达调控中发挥着及其重要的作用^[5]。长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)及其亚型基因间长链非编码RNA(long intergenic non-coding RNA，lincRNA)则是近年来发现的另一种具有生物学功能的非编码RNA。lncRNA是一类不编码蛋白，转录本长度超过200 nt的RNA分子，以RNA的形式在多种层面上(表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等)调控基因的表达水平，且在进化中相当保守。已有研究表明，lncRNA在肿瘤的形成及发展过程中发挥着重要的作用^[6]。然而，lncRNA在心血管系统疾病中的作用仍然尚不清楚^[7]。基于此背景，我们在此将lncRNA在心血管系统及相关疾病中的作用做一综述。

抗血小板治疗和血运重建术是挽救急性冠状动脉综合征(ACS)患者生命、减少再发缺血事件风险、改善患者远期转归的重要措施。作为ACS重要的血运重建方法之一，在经皮冠状动脉支架置入术(PCI)过程中对血管壁造成损伤，使胶原暴露，血小板活化、聚集并黏附在损伤局部等因素均促使支架内血栓形成，可能造成PCI功亏一篑。故强化血小板治疗是PCI成功的重要保障。氯吡格雷联合阿司匹林的双联口服抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAT)是ACS和(或)PCI术后预防血栓事件的基石。但部分患者经常规治疗后仍发生一些严重的并发症，如复发性心肌梗死(MI)、支架内血栓、卒中，甚至死亡^[1]。为降低主要心血管不良事件(MACE)的发生率，临床医师积极寻找解决方法，如增加氯吡格雷剂量，或联合应用作用机制不同的抗血小板药物，甚至换用新型抗血小板药物以优化抗血小板治疗。本文主要就口服DAT和三联口服抗血小板治疗(triple anti-platelet therapy，TAT)在ACS患者中的治疗进展做一概述。