2015年 · 第07卷第01期

新的一年，新的起始。

降血糖药的机制主要基于2型糖尿病（T2DM）的两个主要病理生理改变，即胰岛素分泌受损和胰岛素抵抗，同时可能存在胰高糖素分泌异常。根据作用机制的不同，口服降糖药主要分为以促进胰岛素分泌为主的药物[如磺脲类、格列奈类和二肽激肽酶-Ⅳ（DPP-4）抑制剂]以及不促进胰岛素分泌的其他类降血糖药[如双胍类、噻唑烷二酮类药（TZDs）、α糖苷酶抑制剂和钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂]。目前在我国使用最多的3种药物为二甲双胍、磺脲类和α糖苷酶抑制剂。降血糖药可以防治糖尿病的微血管并发症，但是，对防治大血管病变是否有益目前尚未明确。以下对我国常用的几种口服降糖药进行评价。

随着糖尿病药物种类的增多，糖尿病人的药物选择越来越多，患者的治疗也越来越个体化。尤为可喜的是，随着糖尿病的控制率逐年增高，各种并发症呈显著下降趋势^[1]。但是，由于糖尿病患病率的持续增加，对糖尿病的控制率远未达到理想状态^[2]，因此，需要进一步揭示糖尿病的发病机制，研发一系列各具特点的降糖药物，满足不同糖尿病患者的需求。本文主要回顾口服糖尿病药物研发历史，阐述降糖药物的作用机制，着重介绍即将问世的新靶点降糖药物。

自1889年，Oskar Minkowski等初次发现胰腺和糖尿病之间的关系后，胰岛细胞（islet of Langerhans）与糖尿病的关系逐渐明朗。1921年，Frederick Banting、Charls Best、John Macleod及James Collip共同协作提纯了牛胰岛素，并于1922年首次成功救治糖尿病患者。次年，礼来公司开始量化生产高纯度牛胰岛素并迅速应用于全球糖尿病患者的治疗。胰岛素从基础研究到临床应用的转化之快以及带来的巨大获益，一直是医学史上的一段传奇。除1923年Banting等获得诺贝尔生理学或医学奖之外，历史上许多里程碑式的研究发现也与胰岛素有关。例如1958年英国分子生物学家Frederick Sanger因发现胰岛素的一级结构获得诺贝尔化学奖，Rosalyn Sussman Yalow则因发展了放免法测定血清胰岛素获得了1977年诺贝尔生理学或医学奖。在90余年的时间里，胰岛素彻底改变了糖尿病患者，特别是1型糖尿病（T1DM）患者的生活质量，并极大延长了患者的生存期。

糖尿病已成为全球的重大公共卫生问题。糖尿病慢性并发症是糖尿病防控的重点，也是影响患者预期寿命和生命质量的重要因素。近年来人们对糖尿病并发症防治的认识有所提高，但糖尿病发生机制复杂，与多种因素相关，一些疾病与糖尿病的发生具有近似机制或"共同土壤"，这些与糖尿病同时出现或先后发生的疾病对糖尿病的治疗及并发症的处理产生影响，但迄今仍未引起学界足够的重视。

中国经济近30年快速发展，但同时糖尿病患病人数迅猛增加。20世纪80年代，中国糖尿病患病率仅1.0%^[1]，2001年增至5.5%^[2]，而2008年达到9.7%^[3]。其中原因发人深省。有所为有所不为，在糖尿病的防治中，我国学者进行了艰辛的探索，也为国际糖尿病学界的发展做出了自己的贡献。

近年来，我国医患关系矛盾日益突出，究其原因是现有医疗体制未形成良好的分级诊疗体系，患者集中到大医院求诊，繁琐的挂号、漫长的候诊、短暂的就诊、昂贵的药费、缺失的医患沟通等，均是引发医患冲突的直接诱因。当前实施分级诊疗的难度和复杂性是我国医疗改革（医改）面临的最大挑战。

青少年的成年起病型糖尿病（MODY）是一种常染色体显性遗传的单基因遗传病，主要是由于葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能障碍所致，β细胞功能常随着病程的延长而逐渐衰退，胰岛素抵抗不是致病原因^[1]。MODY的发病年龄通常小于25岁，发病初期不需胰岛素治疗，且不存在自身免疫。至今已报道13种MODY亚型。其中MODY5是由肝细胞核因子1β(HNF-1β)突变引起。MODY5的典型特征为同时存在肾囊肿及糖尿病，又称为肾囊肿-糖尿病综合征（renal cysts and diabetes syndrome，RCAD综合征）^[2,3]。本文报道一例伴肾脏多发囊肿及胰腺发育异常的青年糖尿病患者，对其临床表现及诊断思路进行总结。

250年前，先哲曾描述：医生们开着自己不太熟悉的药，诊治着自己不甚了解的病情，评判着自己一无所知的人体。100年前，医学教育家、现代医学之父威廉·奥斯乐就指出医学实践的弊端：历史洞察的贫乏、科学与人文的断裂、技术进步与人道主义的疏离。这三道难题至今仍然困惑着现代医学及医疗的发展与改革^[1]。

糖尿病肾病为糖尿病常见并发症，约有1/3的糖尿病患者伴有肾脏功能的损害，不仅严重影响患者的长期预后，还给患者带来巨大的经济负担。糖尿病肾病的发病机制较为复杂，目前其治疗方案仍在进一步完善中。肠促胰岛素类药物是近年来运用于临床的一类新型降糖药，主要包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物和二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂。临床研究显示，此类药物不仅可有效控制血糖，还能减少体重增加、降低低血糖发生的风险^[1]。与此同时，临床试验及动物研究亦发现，肠促胰岛素类药物对糖尿病肾病具有保护作用^[2,3]，为糖尿病肾病的治疗提供了新的思路。本文对肠促胰岛素类药物在糖尿病肾病治疗中的研究进展作一综述。

2014年6月美国糖尿病学会（ADA）首次发布专门针对1型糖尿病（T1DM）的立场声明（以下简称声明）^[1]。临床上往往认为儿童是T1DM治疗的主要重点人群，但随着T1DM[包括成人隐匿性免疫性糖尿病（LADA）]新发病例检出率的增加，儿童青少年起病的患者存活延长，儿童及青少年患者逐渐过渡至成年阶段，使得成年T1DM患者数增加。另外，所有T1DM患者，包括婴幼儿、儿童、青年及成年患者因其不同的成长阶段需求，都需要针对其相应年龄段的个体化治疗，即T1DM患者的治疗必须根据不同年龄层的需求做适当调整。该声明旨在为所有年龄段的T1DM患者的管理提供具体指导。

在临床试验中，随机对照试验是评价某项干预方法优劣性的金标准，研究者通常将观察不同组之间的结果是否存在统计学意义，但这样的比较有时并不能直接反映患者的治疗结局^[1]。比如在一个糖尿病临床试验中，干预组与对照组患者的糖化血红蛋白（HbA_1c）降低差异程度是有统计学意义的，但这并不意味着干预组的治疗方法具有临床应用价值，因为如果HbA_1c降低的程度有限，则可能同样无法改变患者的结局，也即患者发生糖尿病相关并发症的概率没有降低。为了使临床试验结果简单易懂，同时又能被医患双方所接受，20余年前，Laupacis等^[2]提出了需要治疗的病例数（number needed to treat, NNT）的概念，迄今已得到广泛的应用。NNT指的是一定时间内为防止某不良事件或为促进某有利事件在一个患者身上的发生，临床医师所需要治疗的病例数^[2,3]，这一概念巧妙地解决了大部分统计学指标无法直接反映治疗结局的问题，且计算简单，容易理解，受到了研究者的青睐。但不可否认的是，在临床试验中，部分研究者忽视了NNT计算中的影响因素以及结果解读的局限性^[4]，从而造成研究结论的偏差。为了使研究者更全面地了解NNT的概念，本文将以糖尿病研究中的实例详细地阐述NNT的计算方法及临床应用。