2023年 · 第15卷第05期

2型糖尿病（T2DM）患者具有更高的心血管风险。近年来多项研究显示胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）不仅可以降低T2DM患者的血糖和体重，更重要的是此类制剂的心血管结局试验（CVOT）结果表明，部分GLP-1RA可以降低T2DM患者主要不良心血管事件的发生率。但GLP-1RA的心血管保护机制却始终未被完全阐明。胰高糖素样肽-1受体在心脏和血管中处于低表达水平，这提示了胰高糖素样肽-1可能对心血管系统产生直接和间接作用。而多个CVOT数据表明，GLP-1RA的药物分子结构也与心血管获益密切相关。因此，深入了解GLP-1RA的心血管保护分子机制，不仅可以更好地在临床中应用该类药物，还可以为未来基于胰高糖素样肽-1的全新药物开发提供重要思路。

目的 探讨无高尿酸血症的2型糖尿病（T2DM）患者血尿酸（SUA）水平对新发大血管事件的影响。 方法 本研究基于北京社区糖尿病研究（BCDS）队列，自2008年8月至2009年7月，通过整群随机抽样法纳入来自北京市5个城区25个社区卫生服务中心的受试者，选择其中完成10年随访的2 988例基线无高尿酸血症的T2DM患者作为研究对象。收集研究对象的一般资料及实验室检查结果，新发大血管事件（心血管事件、脑血管事件、周围血管事件）由专家诊断评估小组进行审核。总人群和不同性别受试者分别根据基线SUA水平三分位数进行分组（T1、T2和T3组）。组间比较釆用方差分析、Kruskal-Wallis H检验和χ2检验。应用Cox回归分析法分析基线SUA水平与新发大血管事件的关系。 结果 总人群中，T1组（SUA≤252.00 μmol/L）1 005例，T2组（252.00 μmol/L<SUA≤315.07 μmol/L）988例，T3组（SUA>315.07 μmol/L）995例。男性中，T1组（SUA≤266.33 μmol/L）404例，T2组（266.33 μmol/L<SUA≤332.22 μmol/L）405例，T3组（SUA>332.22 μmol/L）404例。女性中，T1组（SUA≤242.00 μmol/L）594例，T2组（242.00 μmol/L<SUA≤305.00 μmol/L）592例，T3组（SUA>305.00 μmol/L）589例。在总体及男女人群中，随着SUA水平的增加，新发心血管事件显著增加，差异均具有统计学意义（P<0.05），新发脑血管事件差异无统计学意义（P>0.05），而新发周围血管事件发生率在总人群T3组最高（P=0.044）。Cox回归分析结果显示，在总人群中，校正性别、年龄、糖尿病病程、体重指数、腰围、血压、糖化血红蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、估算的肾小球滤过率、降糖方案、家庭人均月收入、教育程度、吸烟状态后，与T1组相比，T3组心血管事件发生风险显著增加（HR=1.998，95%CI 1.380~2.893，P<0.001）；进一步按性别分组，校正上述混杂因素后，无论在男性还是女性中，与T1组相比，T2和T3组心血管事件发生风险均显著增加（P<0.05）。在总体及男女人群，校正上述混杂因素后，随着SUA三分位数增加，脑血管事件和周围血管事件发生风险均无显著增加（P>0.05）。 结论 无高尿酸血症的T2DM患者SUA水平是新发心血管事件的独立影响因素，提示T2DM患者即使SUA水平在正常范围，较高的SUA仍可预测心血管事件的发生风险。

目的 探讨1型糖尿病（T1DM）患者微血管并发症与亚临床颈动脉粥样硬化之间的关系。 方法 选择2019年1月至2021年12月在北京大学人民医院内分泌科住院的符合入组标准的T1DM患者314例作为研究对象。收集受试者的一般资料和实验室检查结果，包括年龄、性别、病程、吸烟史、身高、体重、腰围、血压、糖化血红蛋白、血脂谱。计算体重指数（BMI）。所有受试者均进行眼底照相明确有无糖尿病视网膜病变，完善尿白蛋白/肌酐比值及估算的肾小球滤过率（eGFR）评估有无糖尿病肾脏病，完善振动觉、10 g尼龙丝试验、踝反射、温度觉和针刺痛觉评估有无糖尿病周围神经病变。通过颈动脉彩色超声判定有无颈动脉斑块，根据患者有无颈动脉斑块分为颈动脉斑块组和无颈动脉斑块组。采用χ2检验、t检验或Mann-Whitney U检验比较两组之间临床特征的差异，采用logistic回归分析法评估微血管并发症与颈动脉斑块之间的关系。 结果 受试者年龄（50±11）岁，病程（10±9）年，其中男性162例（51.6%），BMI为（23.1±3.3）kg/m2，糖化血红蛋白9.4%±2.1%。颈动脉斑块组共171例（54.5%）。与无颈动脉斑块组（143例）相比，颈动脉斑块组患者的年龄更大，病程更长，同时腰围、收缩压更高，且甘油三酯、尿白蛋白/肌酐比值更高，而eGFR水平更低，并且吸烟、合并糖尿病视网膜病变、合并糖尿病神经病变的比例更高（均P<0.05）。将上述单因素分析有统计学差异的指标纳入多因素logistic回归分析，结果显示，合并颈动脉斑块的相关因素包括年龄（OR=1.13，P=0.001），吸烟（OR=2.93，P=0.006），eGFR（OR=0.94，P=0.015）和糖尿病神经病变（OR=1.84，P=0.049）。 结论 T1DM患者糖尿病肾脏病、糖尿病周围神经病变与心血管合并症风险相关。

目的 探讨空腹血糖（FPG）与急性缺血性脑卒中患者神经功能的相关性。 方法 回顾性分析自2013年11月至2016年10月发病24 h内入住首都医科大学宣武医院的缺血性脑卒中患者3 338例。测量患者的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。检测患者的FPG、餐后2 h血糖、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、糖化血红蛋白（HbA1c）、FPG、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸（Hcy）以及血浆纤维蛋白原（Fg）。采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、格拉斯哥昏迷量表（GCS）、改良Rankin量表（MRS）进行神经功能评分。根据患者入院FPG水平分为3组：血糖正常组（FPG<6.1 mmol/L，且无糖尿病病史，1 507例），FPG受损组（6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L，1 002例），糖尿病组（FPG≥7.0 mmol/L或既往有糖尿病病史，829例）。根据NIHSS评分将所有患者分为神经功能缺损组（NIHSS评分>1分，1 906例）和神经功能正常组（NIHSS评分≤1分，1 432例）。组间比较采用方差分析、t检验和χ2检验。采用Pearson相关分析法分析FPG与神经功能评分的相关性。采用多因素logistic回归分析法分析脑卒中患者神经功能的影响因素。 结果 与血糖正常组和FPG受损组相比，糖尿病组患者的SBP、DBP、FPG、餐后2 h血糖、ALT、AST水平升高，Scr、尿素、TG水平降低，差异均具有统计学意义（P<0.05）；与血糖正常组相比，FPG受损组的SBP、DBP、FPG、餐后2 h血糖、ALT水平升高，AST、Scr、尿素、TG水平降低，差异均具有统计学意义（P<0.05）。3组患者的NIHSS、MRS、GCS评分比较差异均具有统计学意义（P<0.001），其中，糖尿病组的NIHSS、MRS评分明显高于FPG受损组，GCS评分明显低于FPG受损组；FPG受损组的NIHSS、MRS评分明显高于血糖正常组，GCS评分明显低于FPG受损组（均P<0.05）。FPG与NIHSS、MRS评分呈正相关（r=0.80，P<0.05；r=0.84，P<0.05），与GCS评分呈负相关（r=-0.83，P<0.05）。多因素logistic回归分析结果显示，年龄、餐后2 h血糖、使用降糖药、FPG均与脑卒中患者神经功能有关（P<0.05）。 结论 FPG与急性缺血性脑卒中患者神经功能评分有显著相关性，FPG 高的患者神经功能损伤程度更重、神经功能恢复状态及意识状态更差。

目的 探讨胰高糖素样肽-1（GLP-1）对晚期糖基化终末产物（AGE）诱导人主动脉内皮细胞（HAEC）铁死亡的作用及可能机制。 方法 将HAEC分为6组：对照组、AGE组、AGE+铁死亡抑制剂铁抑素-1（Fer-1）组、AGE+GLP-1（7~37）组、AGE+GLP-1（9~36）组、AGE+GLP-1（28~36）组。每组设置3个平行组。培养48 h后，试剂盒检测细胞活力及丙二醛（MDA）含量，实时荧光定量聚合酶链反应检测铁死亡相关基因［前列腺素内过氧化物合成酶2（PTGS2）、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）］mRNA表达水平，Western blotting法检测细胞GPX4、ACSL4、苏氨酸蛋白激酶（LKB1）、磷酸化LKB1（p-LKB1）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、磷酸化AMPK（p‐AMPK）蛋白水平。组间比较采用单因素方差分析和t检验。 结果 与对照组相比，AGE组细胞线粒体出现形态异常，且显著抑制细胞活力（P<0.05），AGE+Fer-1组细胞活力明显回升（P<0.05）。AGE组铁死亡正向调控基因PTGS2 mRNA水平上调（P<0.05），ACSL4 mRNA水平表达升高（P<0.05），而负向调控基因GPX4 mRNA水平表达下调（P<0.05），且上述基因表达在AGE+Fer-1组均被逆转（P<0.05）。与AGE组相比较，GLP-1及其小分子片段组HAEC细胞活力均明显升高（P<0.05），细胞内MDA含量减少，脂质过氧化程度减轻（均P<0.05）。铁死亡负调控蛋白GPX4表达上调（P<0.05），铁死亡正调控蛋白ACSL4表达下调（均P<0.05），p‐LKB1和p‐AMPK蛋白显著增加（均P<0.05）。 结论 GLP-1可以减少AGE诱导的HAEC铁死亡，其机制可能与激活LKB1/AMPK信号通路有关。

目的 探讨糖尿病家族史与高血压对糖代谢异常患病的影响及交互作用。 方法 为病例对照研究。选取2011年8—12月间大连地区参加中国2型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险的流行病学（REACTION）研究的基线血糖正常人群为研究对象，2014年7—12月间对研究对象进行随访。收集研究对象基线时糖尿病家族史及高血压情况，所有研究对象均行口服葡萄糖耐量试验，依据随访时研究对象糖代谢状态将其分为病例组和对照组。采用多因素logistic回归模型分析糖尿病家族史、高血压对糖代谢异常患病的影响及交互作用。计算交互作用的相对超额危险度（RERI）、交互作用归因比（AP）、交互作用指数（SI），以评估加法量表上的相互作用效应。 结果 共纳入2 597例研究对象。其中，病例组526例，对照组2 071例。多因素logistic回归分析结果显示，糖尿病家族史（OR=1.387，95%CI 1.133~1.699，P=0.002）和高血压（OR=1.553，95%CI 1.134~2.126，P=0.006）是糖代谢异常患病的独立影响因素。糖尿病家族史与高血压相乘对糖代谢异常患病风险的OR值为1.020（95%CI 0.639~1.433，P=0.957）。以无糖尿病病史且无高血压者为对照，无糖尿病家族史有高血压糖代谢异常者患病风险增加了0.443倍（OR=1.443，95%CI 1.111~1.874，P<0.001），有糖尿病家族史无高血压者糖代谢异常患病风险增加了0.379倍（OR=1.379，95%CI 1.042~1.824，P=0.024），同时合并糖尿病家族史及高血压者糖代谢异常患病风险更高，增加了0.998倍（OR=1.998，95%CI 1.467~2.722，P<0.001）。交互作用定量分析结果显示，RERI=0.180（95%CI -0.446~0.805），SI=1.222（95%CI 0.595~2.509），AP=0.090（95%CI -0.212~0.393）。 结论 糖尿病家族史、高血压与糖代谢异常患病独立相关，且两者同时存在时糖代谢异常的患病风险增加，但两者对糖代谢异常患病无相乘或相加交互作用。

目的 探讨社区男性空腹血糖（FPG）变异性对髋部骨折的影响。 方法 为前瞻性研究，纳入2006年度、2008年度及2010年度连续3次在开滦总医院及其下属医院共计11家医院进行健康体检的开滦集团公司在职或离退休男性员工作为研究对象。以2010年度健康体检作为随访起点，新发髋部骨折作为终点事件，随访至2021年12月31日。根据FPG标准差（FPG-SD）三分位将观察对象分为3组，分别为T1组（FPG-SD<0.33 mmol/L）、T2组（FPG-SD为0.33~0.59 mmol/L）和T3组（FPG-SD≥0.60 mmol/L）。采用Kaplan-Meier法计算各组发生终点事件的累积发病率，采用Cox比例风险模型分析不同水平FPG-SD对髋部骨折的影响。 结果 最终纳入43 969例研究对象，在中位随访11.02（10.60，11.33）年期间，共发生177例髋部骨折。T1、T2、T3组髋部骨折发病率分别为0.27%（40/14 630）、0.39%（57/14 695）和0.55%（80/14 644）。Cox回归分析结果显示，与T1组相比，T2组和T3组发生髋部骨折风险的HR值（95%CI）分别为1.28（0.85~1.92）和1.64（1.10~2.47）。 结论 FPG变异性增加是男性髋部骨折的独立危险因素。

目的 探讨我国6省市以社区为基础的2型糖尿病（T2DM）患者对于糖尿病肾脏病（DKD）防治知识的知晓情况，并分析影响其认知的因素。 方法 2021年12月至2022年3月，使用结构化问卷对我国6省市（黑龙江省、湖北省、广东省、甘肃省、天津市和重庆市）6 230例18岁及以上2型糖尿病（T2DM）患者进行横断面调查研究。调查患者的一般情况（性别、文化程度、地域、居住地、糖尿病病程），其对于DKD防治知识（包括肾病常见症状、DKD危险因素和DKD防控措施）的知晓情况，以及对于DKD知识和技能掌握程度的自我评价。采用χ2检验进行组间比较。 结果 在常见症状知晓方面，仅有18.15%（1 131/6 230）的患者知晓贫血和乏力这一肾病常见症状，有36.84%（2 295/6 230）的患者完全不知晓任意一个肾病常见症状；在DKD危险因素知晓方面，仅有17.61%（1 097/6 230）、16.95%（1 056/6 230）、13.34%（831/6 230）的患者对急性肾损伤、肾毒物质以及蛋白质摄入过多知晓，32.81%（2 044/6 230）的患者完全不知晓任意一个DKD的危险因素；在DKD防控措施知晓方面，仅有44.96%（2 801/6 230）、37.37%（2 328/6 230）、33.87%（2 110/6 230）、25.81%（1 608/6 230）的患者对遵医嘱规律服药、定期复查和随访、控制血压、控制血脂知晓，20.13%（1 254/6 230）的患者对于DKD防控措施完全不知晓。不同特征人群对DKD防治知识知晓情况的比较结果显示，男性、北方地区、文化程度高、糖尿病病程10年及以上患者对肾病常见症状、DKD危险因素和DKD防控措施的知晓率均更高（P<0.05）；相比农村居民，城市居民肾病常见症状知晓率、DKD危险因素知晓率均更高（P<0.01）。 结论 我国6省市糖尿病患者对于肾病常见症状、DKD危险因素和防控措施的知晓水平较低，并且知晓水平在不同性别、居住地、地域、文化程度和病程的糖尿病患者中存在明显差异。

目的 寻找肝脏内质网应激过程中未折叠蛋白反应-蛋白激酶R样内质网激酶（UPR-PERK）通路潜在的作用靶点，并在肝脏内质网应激模型中验证UPR-PERK通路对氧化应激诱导生长抑制因子1（Osgin1）是否存在调控关系。 方法 以GEO数据库作为分析数据的来源，通过GEO2R软件挑选出符合标准的差异基因，对禁食-再喂食、运动及年龄3种生理因素引起显著变化的差异基因使用韦恩图取交集，确定Osgin1是变化显著的基因。通过GENEMANIA数据库验证UPR-PERK通路与Osgin1是否存在直接作用。随后分别在GEO数据库和TCGA数据库中通过3种不同的肝脏内质网应激模型（急性内质网应激模型、非酒精性脂肪性肝病模型及肝癌模型）进一步验证UPR-PERK通路对于Osgin1的调控关系。数据统计采用GraphPadPrism 9.0.0软件，采用Pearson相关分析法分析UPR-PERK通路基因与Osgin1转录水平的相关性。 结果 与对照组相比，在禁食-再喂食、增加运动及增龄3种生理因素下，Osgin1转录水平分别上调了700%、下调156%以及229%（P<0.05）。经GENEMANIA数据库验证UPR-PERK通路与Osgin1存在直接作用。在内质网应激诱导剂导致的急性肝脏内质网应激模型中，与对照组相比，抑制UPR-PERK通路相关基因（Eif2ak3）可以显著逆转由内质网应激诱导剂Tunicamycin导致的Osgin1 mRNA水平的上调（Osgin1 mRNA下调87%，P<0.001）；在非酒精性脂肪性肝病模型中，与对照组相比，通过给予药物实现缓解UPR-PERK通路的同时，Osgin1转录水平也随之下调（减重药物BI4556906组Osgin1 mRNA下调48.0%；EX10970组Osgin1 mRNA下调43.3%；肌醇需要酶1α激动剂IXA4组Osgin1 mRNA下调56.6%；P<0.05）；在肝癌模型中，与对照组相比，UPR-PERK通路相关基因与Osgin1转录水平在肝癌组织中显著上调（Osgin1 mRNA上调109%，P<0.001）。 结论 在生理条件及肝脏内质网应激模型中，UPR-PERK通路的激活上调Osgin1转录水平。

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）主要包括冠心病、脑卒中和外周血管疾病。移植后糖尿病（PTDM）是指器官移植后诊断的糖尿病，目前随着肾移植受者人数的增加，PTDM的患病人数逐年增加，糖尿病相关的ASCVD是致死致残的重要原因之一，在PTDM患者ASCVD的危险因素中，除传统危险因素如年龄、吸烟、肥胖、血脂异常、高血压等，更有抗排异药物应用、长期的肾功能受损等特定的危险因素，因此PTDM患者较普通2型糖尿病（T2DM）患者面临更大的心血管疾病风险，目前研究显示，新型降糖药物的应用能够显著改善T2DM患者的心肾结局，也为PTDM患者带来曙光，这一类药物在PTDM患者的应用值得期待，其心血管是否获益需要进一步探索。该文就PTDM与ASCVD发生的危险因素及治疗探索进行综述。

2型糖尿病（T2DM）患病人数不断增加已成为全球性健康问题。肌少症是以骨骼肌质量和力量进行性下降为特征的疾病，在T2DM患者中发病率逐年上升。T2DM患者肌少症发病机制尚未明确，可能与胰岛素抵抗、骨骼肌脂质沉积、炎症、周围神经病变有关。胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂广泛用于糖尿病的治疗，除确切的降糖减重疗效外，还对肌少症有一定的治疗作用。该文主要对GLP-1受体激动剂治疗糖尿病肌少症的研究进展进行综述。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）是一种口服降糖药，通过葡萄糖浓度依赖性的方式增加胰岛素分泌，并减少胰高糖素分泌，改善高血糖。DPP-4i联合胰岛素治疗已被证实可进一步改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制，不增加低血糖发生风险，对体重影响中性，且耐受性良好。利格列汀是一种主要经胆汁和肠道排泄，经肾脏排泄比例约为5%的DPP-4i，因此在肾功能不全患者中无须调整剂量，可广泛应用于接受胰岛素治疗的T2DM患者。随着利格列汀在各种不同类型T2DM患者中的研究深入，新的临床证据不断涌现。该文结合领域最新研究进展，从胰岛素治疗方案及临床应用人群的角度，对利格列汀联合胰岛素的相关随机对照研究和真实世界研究数据进行梳理，探讨此联合治疗方案在一般患者及特殊患者中的应用。除了疗效和安全性外，也探讨了此联合治疗方案的其他获益，以促使临床治疗方案制定的合理化。

糖尿病足是糖尿病的严重并发症之一，其导致的高截肢率、高死亡率严重威胁人群健康。糖尿病足发病机制复杂，创面反复迁延不愈，是公认的三大慢性创面之一。间充质干细胞以其自我更新和多向分化的生物学优势，在促进糖尿病足创面愈合中展现出良好的临床应用前景。该文综述了间充质干细胞在糖尿病足创面治疗中的作用及其机制。此外，检索并列举国内外间充质干细胞治疗糖尿病足的最新临床试验研究，从基础到临床，从临床前研究到临床研究，全面展示了间充质干细胞在糖尿病足全程治疗中的研究进展及临床应用中存在的问题。

人工胰腺根据传感器感知的葡萄糖浓度、通过核心算法调整胰岛素泵的输注速率，模拟生理性胰岛素分泌，是1型糖尿病的一种治疗选择。研究结果显示，人工胰腺的应用能够改善1型糖尿病患者的血糖控制，提高其生活质量。该文介绍了人工胰腺的组成与分类，综述人工胰腺应用于1型糖尿病治疗的临床研究进展，并对人工胰腺面临的挑战和未来发展作了展望。

脑胰岛素信号在维持海马神经干细胞生态位及神经元活动中发挥重要作用。鉴于海马是参与学习、记忆、认知等功能形成与调节的重要脑区，该脑区胰岛素抵抗（IR）可能是2型糖尿病（T2DM）发生认知异常甚至认知障碍的关键因素。该文就胰岛素信号在成人海马神经发生和海马突触活性分子机制中的正常/异常调节对认知功能的影响进行总结，以期为糖尿病认知功能损害的预防及治疗提供思路。

肠促胰素是连接肠道与大脑和胰腺的重要激素，对机体能量代谢发挥调节作用。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是肠促胰素重要的组成部分，与肠促胰素另一成员胰高糖素样肽-1（GLP-1）协同互补实现对能量代谢的调控。近年来，对GIP及其受体的作用机制研究取得了重要的突破，使得GIP成为改善葡萄糖及能量代谢的重要靶点。最新开发的GIP和GLP-1受体激动剂显示了对2型糖尿病患者血糖和体重的显著改善，成为潜在的有吸引力的药物选择。该文就GIP在基础和临床方面的重要研究进展进行综述，以期帮助临床深入理解肠促胰素对人体能量代谢的调控机制，以及更好地认识基于这一靶点开发的药物。