2015年 · 第07卷第12期

糖尿病是危害全球数百万人口身心健康的破坏性疾病。最新研究结果显示：我国18岁以上成人中，糖尿病患病率为9.7%^[1]。由于糖尿病患者胰岛功能的改善对延缓并发症的发生尤为重要，因此，借助干细胞移植的方法，在糖尿病患者体内重建内源性胰岛素分泌系统，成为目前再生医学领域中备受关注的研究方向。

自从干细胞自我复制和定向分化潜能被证实，干细胞移植一度成为糖尿病治疗的焦点。既往对糖尿病干细胞治疗的理论认识主要基于干细胞向胰岛素分泌细胞的定向分化能力。然而近年来人们发现，迁移入并功能整合于受损组织的供体干细胞数量太少（仅占受损组织总细胞数的0.1%~ 2.0%），往往无法引起生理改变^[1,2]；而体内试验也揭示仅有1.7%~3.0％输注的干细胞可分化成为有功能性的β细胞^[3]，提示干细胞移植治疗糖尿病可能很大程度上不依赖于向胰岛素分泌细胞的定向分化能力，其在调控自身免疫与过度炎症中的作用越来越受到学者们的重视，并有望成为糖尿病细胞免疫治疗的新手段。

细胞替代治疗（CRT）是重建胰岛β细胞功能和治愈糖尿病的潜在希望。采用Edmonton方案进行胰岛移植的国际多中心临床试验证实，胰岛移植治疗1型糖尿病的近期安全性和有效性良好。随访2年的资料显示，胰岛移植可重建内源性胰岛素分泌功能，改善血糖控制的稳定性，但患者不依赖胰岛素治疗的状态难以长期维持^[1]；其中7例美国受试者接受了长达10年以上的随访，证实了胰岛移植的安全性和可行性^[2]。然而，供体组织来源匮乏是制约胰岛移植临床推广的巨大障碍。因此，通过体外诱导干细胞定向分化为胰岛β细胞可望解决供体来源问题，成为糖尿病CRT研究领域关注的热点。胚胎干细胞（ESCs）是目前研究最广泛、最成熟的干细胞体系。近年来，人ESCs体外诱导定向分化的基础研究取得了可喜的进展，为人ESCs来源的胰岛细胞用于治疗糖尿病奠定了良好的基础。

Bardet-Biedl综合征（Bardet-Biedl syndrome，BBS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以智力低下、色素性视网膜病变、多指（趾）、肥胖、性腺发育不良为主要临床特点。BBS合并代谢综合征较罕见，目前对BBS暂无特殊治疗方法，主要针对代谢综合征组分进行治疗。

糖尿病是常见的代谢性疾病，其发病机制包括胰岛素分泌功能障碍和胰岛素抵抗。胰岛移植被证实可重建患者的胰岛功能，但由于供体来源不足、免疫排斥等问题，无法满足大量患者的治疗需求。利用体细胞重编程相关新技术，可在体外制备患者特异性的胰岛细胞或在体内直接补充β细胞总量，有望为糖尿病治疗学提供新的解决方案。本文主要围绕诱导性多潜能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）、不同体细胞之间直接的谱系重编程、囊胚互补技术等干细胞相关新技术在糖尿病领域中的研究进展进行综述。

成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）是由T淋巴细胞介导的1型糖尿病（T1DM）亚型^[1]，其早期临床表现酷似2型糖尿病（T2DM），但由于胰岛β细胞受缓慢进展的自身免疫损害，胰岛功能呈进行性下降，最终需依赖胰岛素治疗。因此，早期诊断和干预LADA，对于保留残存的胰岛β细胞功能，延缓慢性并发症的发生和发展具有重要意义。然而LADA的临床表型差异很大，可以表现为胰岛素绝对缺乏的经典T1DM，也可以表现为肥胖伴胰岛素抵抗的典型T2DM^[2]。研究发现谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）的滴度、表位、多种抗体阳性及遗传易感性与LADA异质性相关，笔者将对近年来国内外LADA异质性的研究进展作一综述。

先天性高胰岛素血症(CHI)是一类遗传异质性疾病，由于胰岛素自主分泌过多，血胰岛素浓度增加，从而导致生后出现顽固性、持久性低血糖。迄今已发现了8种遗传学类型，分子遗传学研究证实：K_ATP-HI是CHI最常见的类型（由ABCC8和KCNJ11基因突变引起），占CHI的40%～45%，另外7种罕见类型CHI占5%～10%^[1]。由于致病基因不同，罕见类型CHI患儿的发病年龄、临床表现、低血糖严重程度、药物疗效、预后等也不尽相同。本文对罕见类型CHI的遗传发病机制及诊疗进展进行综述，以期提高临床医师对罕见类型CHI的认识。

糖尿病领域大规模的临床试验英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）以及糖尿病控制与并发症试验（DCCT）等^[1,2]都提示，强化血糖控制可以降低早期糖尿病微血管病变。同时，也有研究提示，在糖尿病病程较长、年龄较大、具有多个心血管危险因素或已发生过心血管病变的人群中，强化血糖控制并不能降低心血管疾病和死亡的风险^[3,4,5]。虽然部分研究结果支持强化血糖控制，但强化血糖控制能够为不同患者带来的额外获益也不尽相同，并且这些研究^[3,4,5]强调了目前2型糖尿病治疗策略中存在的问题：即对于存在严重低血糖和体重增加风险的患者，强化治疗在心血管事件上的优势可能十分有限，必须谨慎评估。英国和意大利的学者提出了根据患者基线特征选择合适治疗目标以及治疗方案的"ABCD原则"，即患者基线时的年龄（age，A）、体重（body weight, B）、并发症（complication，C）以及病程（duration, D）等因素与患者的治疗结局相关。这与目前指南推荐的个体化治疗一脉相承^[6]。本文根据患者ABCD特征综合考量，为患者"量体裁衣"，充分权衡糖尿病治疗的风险与收益，制定适宜的血糖控制目标，选择合适的治疗方案。