2012年 · 第04卷第01期

天仪再始，岁律更新。时光的渡船载着中华糖尿病杂志以及杂志的读者、作者、编者，一起穿越了2011年三百多个闪亮的日子，开始了新的轮回。

全基因组关联研究(genome–wide association study，GWAS)是指在全基因组层面上，利用现代基因芯片技术，通过对大样本人群DNA进行高密度遗传标记的分型检测，从而寻找多基因复杂病如糖尿病、肥胖病等的遗传因素的一种研究方法，能够发现与疾病发生、发展相关的基因变异位点^[1,2]。在糖尿病领域中，迄今为止，通过GWAS已经定位约50个1型糖尿病易感位点^[3]、40余个2型糖尿病易感位点^[4]，这些遗传标记的发现不仅增加了疾病的早期预测能力，更为糖尿病的发病机制提供了新思路。但我们也注意到，GWAS发现的这些遗传标记多为效应较弱的常见变异，它们仅能解释疾病遗传度的一小部分^[5]。目前已知的遗传标记预测1型糖尿病遗传性的能力已经达到90%，但预测2型糖尿病遗传性的能力却仅为65%左右^[6]。已经在糖尿病研究领域开展了近5年的GWAS能告诉我们什么呢？主要包括以下几个方面。

近年来，糖尿病在全世界范围内迅速流行，已成为全球公共卫生难题之一。2008年5月完成的全国糖尿病和代谢疾病研究(The China National Diabetes and Metabolic Disorders Study)显示，中国已经跃居全球糖尿病第一大国^[1]。在发达国家中，2型糖尿病患者占糖尿病总人数的85%～95%，而在发展中国家该比例更大。2型糖尿病是由遗传因素和环境因素共同作用所导致的复杂遗传病。目前，2型糖尿病的遗传学研究主要由欧美学者主导，而研究表明，糖尿病发病存在种族异质性。相较高加索裔人群，中国汉族人由于中心性肥胖更明显，且胰岛β细胞储备功能较差^[2]，对2型糖尿病更易感，所以中国人往往在较低的肥胖程度下即已发生糖尿病。鉴于中国汉族人群与欧裔人群的不同，我们在中国人群中验证欧裔人群中发现的2型糖尿病易感位点的同时，更重要的是应该找寻中国人群特有的易感位点。

在中国，糖尿病已成为主要的公共卫生问题，患者的发病年龄呈年轻化态势^[1]，而亚洲地区的糖尿病患者以早发和易合并糖尿病肾病(diabetic kidney disease)为特点^[2,3,4]。虽然近年来2型糖尿病易感基因的研究取得了很大进展^[5]，但糖尿病并发症的遗传因素研究还比较滞后。本文将对糖尿病并发症中的糖尿病肾病遗传学研究现状做一简介。

近来的研究发现，脂肪组织不仅可以储存能量，而且还是一个重要的分泌器官，它分泌多种生物活性分子，通过内分泌、旁分泌和自分泌方式调节机体的能量代谢。其中，促酰基化蛋白(ASP) 是一种由脂肪细胞和纤维母细胞分泌的76个氨基酸的小分子碱性血浆蛋白，等电点(PI)＝9.0，分子量8932。它影响脂肪组织葡萄糖转运和游离脂肪酸存储，对能量平衡的维持有着重要作用^[1]。已有研究表明ASP与糖尿病有一定的相关性，但尚未见ASP基因多态性与2型糖尿病(T2DM)关系的报道。因此本研究目的在于探讨新疆地区维、汉族患者ASP基因rs7257062位点多态性与T2DM、血脂代谢的关系。

2型糖尿病(T2DM)是遗传和环境因素共同作用导致的复杂疾病。T2DM的家族聚集性、同卵双生子发病的高一致性以及在某些种族人群中的高发率均强烈提示遗传因素在其发病中的作用。相关研究预计有30%～70%的T2DM患者患病风险可归因于遗传易感性^[1]。同时，T2DM具有遗传异质性，其表型受到多基因遗传背景和复杂环境因素的共同控制。具体说来，每个患者可能有不同的易感基因组合，而非患者人群亦可不同程度集结各种遗传和环境疾病易感因素；就单个遗传或环境因素而言，易感基因在患者群与非患者群中均可存在，其差别仅是频率上的差异。因此，确认T2DM易感基因实非易事。迄今为止，T2DM易感基因究竟有多少以及其相互作用尚未完全明确，但2007年以来T2DM相关全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)取得的丰硕成果仍然令人鼓舞。本文将就寻找T2DM易感基因的策略和成果、国内相关研究现状以及进行此类研究的意义进行综述。

绝经是指由于卵巢功能衰退进而雌激素下降导致的永久性无月经状态。雌激素下降带来潮热、盗汗、睡眠障碍、泌尿生殖道萎缩、骨质疏松等，严重影响绝经后妇女生活质量。大量的临床研究结果表明，绝经是代谢综合征的危险因素^[1,2,3,4]，而且代谢综合征的风险高低与绝经年数密切相关。Cho等^[5]调查了618名未绝经妇女和384名绝经后妇女，发现绝经后代谢综合征发病风险一直在增加，直到绝经后14年才开始下降。绝经年份不同，对代谢综合征的各组分影响也不一样：绝经5年之内中心性肥胖和血糖升高的风险最高，绝经5～9年最易发生高血压，而绝经10～14年，血甘油三酯增加的风险最大。

L细胞作为肠道内分泌细胞的一种，零散分布于胃肠道，分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)、多肽YY(PYY)等多种重要的肽类激素，可以促进胰岛素分泌、控制食欲，有利于控制血糖和体质量。近年研究显示，2型糖尿病患者存在GLP-1分泌受损，以GLP-1为基础的药物已应用于2型糖尿病的临床治疗。本文着重介绍有关L细胞的研究进展。

糖尿病性周围神经病变是糖尿病的并发症之一，通常表现为末梢神经损害，少数表现为单一外周神经受损，如动眼神经、外展神经麻痹引起眼球活动受限或眼睑下垂。但是，单一体神经损害近年来日益受到重视^[1]。其中，仅以双手肌萎缩为主要临床表现的报道甚少^[2]，并需与糖尿病合并腕管综合征、糖尿病性肌梗死、肌萎缩性侧索硬化症、胸廓出口综合征等鉴别。现报道一例因尺神经、正中神经受损导致的糖尿病性手部肌肉萎缩，并通过鉴别诊断总结其诊断经验。

1922年1月胰岛素首先在北美应用于临床，其立竿见影的效果使全球内分泌学界欢欣鼓舞。然后，1923年2月，美国礼来公司开始大规模生产胰岛素^[1]。在中国，临床上是何时开始使用胰岛素的呢？现有资料表明，在1923年7月，北京协和医院就已开始使用胰岛素治疗糖尿病了。这份病历的病案号是5524。在病历首页的出院情况部分，赫然写着：This is the first case of diabetes ever treated with insulin in this hospital！(这是我院第一例用胰岛素治疗的糖尿病患者！) 。考虑到20世纪20年代北京协和医院在我国医学界的特殊地位，其首次使用胰岛素治疗很可能就是胰岛素在我国的首次使用。现将这一病历呈现给糖尿病学界同仁。

糖尿病严重危害人类健康，即使在现有药物治疗下，控制现状仍十分严峻。研究结果显示，发达国家约有2/3的糖尿病患者得不到有效的管理和控制，发展中国家尤其是中国，糖尿病控制状况更不容乐观。我国2003年、2004年、2006年大中城市门诊调查表明，仅有1/4的糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c)达标(<6.5%)。联合应用降糖药物是目前改善血糖控制的主要措施。在一线降糖药二甲双胍无法达到良好血糖控制的情况下，加用其他降糖药如噻唑烷二酮类、磺脲类、二肽基肽酶–4(DPP–4)抑制剂等可有效控制血糖。其中，DPP–4抑制剂维格列汀与二甲双胍的联用除具有良好的疗效外，不良事件发生率也较低，具有较好的安全性和耐受性，是较为理想的联合用药组合之一。

新生儿糖尿病是由于腺苷三磷酸敏感性钾通道发生突变所致，患儿可接受磺脲类药物治疗，取代胰岛素注射。在腺苷三磷酸敏感性钾通道依赖的糖尿病小鼠模型中，长期给予磺脲类药物治疗可避免高血糖和胰岛β细胞数量减少。有趣的是，腺苷三磷酸敏感性钾通道突变在不同患者可以呈现复发-缓解的形式，但是其机制尚不清楚。

对于2型糖尿病患者而言，慢性高血糖可促进胰岛β细胞进行性衰竭，这一现象被称为葡萄糖毒性。然而，人类至今尚未全面了解慢性高血糖对胰岛β细胞自身代谢的影响。最近，一项研究运用无偏差代谢产物分析方法观察了大鼠胰岛β细胞系INS-1E暴露于高浓度葡萄糖下核心代谢模式的时间进程及其与胰岛素基因表达的关系。

既往研究发现，胰岛血小板反应蛋白-1缺失可引起胰岛增生。一项发表在Diabetes上的研究证实，内皮源型血小板反应蛋白-1对胰岛β细胞功能具有重要影响。

最近，一项研究提示，晚期糖基化终末产物可能通过损伤线粒体功能直接导致胰岛素分泌缺陷，促进1型糖尿病的发展。

胰岛β细胞内质网内的肌内质网钙酶3和肌内质网钙腺苷三磷酸酶2b对内质网游离钙离子浓度有调控作用。一项发表在Diabetes上的研究应用在胰岛素促进剂的控制下可编码定位于内质网的低亲和力钙离子感受器D4的腺病毒，监测肌内质网钙酶3^(＋/＋)和肌内质网钙酶3^(–/–)小鼠胰岛β细胞内质网游离钙离子浓度，另外记录胞浆游离钙离子浓度，观察肌内质网钙酶3对小鼠β细胞胰岛素分泌和内质网应激的影响。