2006年 · 第39卷第11期

近年来,我国神经分子遗传学研究取得了可喜的进步.针对多种常见的单基因病开展了基因结构、基因突变与临床表型关系及分子机制的研究,并在基因诊断、症前诊断、携带者筛查及产前基因诊断等方面做了大量工作;对帕金森病、阿尔茨海默病、癫(癎)脑血管病等多基因病的研究力度也在加大;在蛋白功能及基因治疗方面亦开始起步.国内同仁的研究论文频频发表于较高层次的专业期刊[1-5],在国际上影响力日益增强.尽管如此,目前我国神经分子遗传学研究中仍存在一些问题和误区,我们对此加以探讨并提出对策。

1941年,Smith和Heersema首次描述了3例无血缘关系,表现为运动诱发的、持续5～10 s的发作性肌张力障碍的病例.此后,Lance和Weber分别报道了一个发作性肌张力障碍的家系.Kertesz[1]则于1967年首次将这种疾病称为发作性运动诱发的舞蹈手足徐动症(paroxysmal kinesigenic choreoathetosis,PKC),近年普遍称之为发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD)。

目的 探讨发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD)的临床特征及遗传特点. 方法 对6个中国汉族PKD家系共122名成员进行随访,包括患者26例,总结分析其临床表现、遗传特点、辅助检查及预后.结果 本组6个家系共有患者26例,其中男性18例,女性8例(男:女＝2.25:1).患者发病年龄为4～30岁,均以突然运动诱发,表现为肢体的不能控制的肌张力障碍、舞蹈、投掷样动作等,每次发作约持续几秒到十几秒,持续时间最长不超过1 min,平均每天发作数次,不伴意识障碍.神经系统检查、脑电图、头颅影像学检查等均无阳性发现.多数患者可自然缓解,抗癫NFDA1药物治疗有效.6个家系中4个家系有连续2代以上发病,符合常染色体显性遗传;2个家系只有一代患者,且均为同胞兄弟/姐妹,符合常染色体隐性遗传.通过家系内比较,发现4个显性遗传家系均有子代较父代发病年龄提前、发作频率增加、病程延长等现象,提示存在遗传早现(anticipation). 结论 PKD是一种神经系统的常染色体遗传病,既有显性遗传又有隐性遗传,具有遗传和临床异质性(heterogeneity).中国汉族人群中显性遗传的PKD家系存在遗传早现现象。

目的 分析及探讨家族性发作性运动诱发性运动障碍(PKD)的临床特征、诊断和治疗特点. 方法 观察8个PKD家系的临床表现,进行家系调查分析,对患者进行脑电图或视频脑电图、头颅磁共振成像(MRI)或CT检查.结果 8个家系共有患者28例,男性20例,女性8例,发病年龄8～18岁,平均10.8岁.全部患者均表现为突然运动诱发的一侧或双侧异常运动,发作时间短于1 min,发作时意识清楚;发作间期均无神经系统阳性体征.同一家系中患者症状轻重不一,随年龄增大发作逐渐减少,以至消失.脑电图、视频脑电图及头颅影像学均未发现明显异常.患者使用抗癫(癎)药物治疗有效.结论 PKD是发作性异常运动中常见的一种,突然运动诱发是其主要特点,家族性患者不少见,主要遗传方式是常染色体显性遗传,有外显不全现象,不排除有其他的遗传方式.临床发作形式与癫(癎)不同,但抗癫(癎)药物治疗有效。

目的 探讨家族性发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD)的临床及遗传学特点,提高临床医师对该病的认识.方法 总结分析3个汉族家族性PKD家系患者的临床资料,并进行详细的家系调查. 结果 3个家系共有患者25例,其中男性16例,女性9例.起病年龄1～10岁,发作由运动诱发,发作时意识清楚,发作持续时间在30 s以内.查体未见异常,无明显智能障碍.发作次数10～50次/d,随年龄增长发作次数减少,卡马西平可完全缓解症状.家系遗传方式均符合常染色体显性遗传模式.家系中男性患者的临床表现比女性严重,未经治疗时,女性患者症状自然缓解的年龄比男性患者早.结论 家族性PKD的主要遗传方式为常染色体显性遗传,在临床及遗传上可能存在异质性.男性患者临床表现比女性严重,可能与不同种族的遗传异质性有关.女性患者比男性症状轻,自然缓解年龄早,可能导致多数女性患者不完全外显,使得女性发病相对较少。

目的 报道一个遗传性感觉交感神经病Ⅰ型(HSANⅠ)家系的临床、病理和电生理改变特点.方法 先证者为28岁男性,出现双下肢痛觉缺失1年余,伴随双脚多发溃疡,先证者之母在30岁出现双足麻木和溃疡.对先证者的周围神经和自主神经进行电生理检查,对腓肠神经进行病理检查.结果先证者手部皮肤交感反应延长,在足部没有引出;感觉神经传导速度在上肢出现减慢,(右尺神经33m/s,左正中神经45 m/s),在下肢无反应;运动神经传导速度在上肢正常或减慢,在下肢减慢或无反应.腓肠神经的有髓神经纤维完全脱失,无髓神经纤维出现严重脱失.结论我国存在HSANⅠ型家系,病理检查显示有髓神经纤维和无髓神经纤维均被严重累及.皮肤交感反应检查交感神经损害的程度有助于该病的诊断。

目的 研究甲基丙二酸血症患儿甲基丙二酰辅酶A变位酶基因(mut)变异,鉴证和分析突变位点. 方法 通过聚合酶链反应(PCR)对14例患儿、部分直系亲属及健康对照的mut基因外显子进行扩增和测序.采用限制性片段长度多态性方法进行变异位点鉴证.利用软件对甲基丙二酰辅酶A变位酶蛋白三维结构进行模拟分析.结果 在例1的mut基因第3号外显子,发现D147E(cDNA 517T→A)和244insL(cDNA 805insTT)两处杂合突变,分别来自例1的母亲和父亲.D147E处于保守氨基酸区域,244insL移码突变导致终止密码子提前出现.结论 中国甲基丙二酸血症患儿mut基因出现两个新的遗传突变D147E和244insL。

目的 探讨细胞色素P450 2A6(CYP2A6)基因多态性对丙戊酸钠血药浓度的影响.方法 选择单药服用丙戊酸钠的癫NFDA1患者98例,应用巢式PCR(nested-primer polymerase chain reaction)方法分析其CYP2A6基因型,分析等位基因CYP2A6*1及CYP2A6*4;同时应用荧光偏振免疫法(FPIA)测定患者丙戊酸钠的血药浓度.结果 98例患者中CYP2A6基因型为*1/*1者73例(74.5%),*1/*4者24例(24.5%),*4/*4者1例(1.0%),根据基因型分为A组(CYP2A6*1/*1)和B组(CYP2A6*1/*4或CYP2A6*4/*4).B组患者丙戊酸钠的标准血药浓度平均值(4.1393±0.2793)较A组(3.3486±0.3919)高,差异有统计学意义(P＜0.05). 结论 CYP2A6基因多态性影响丙戊酸钠的血药浓度,含有CYP2A6*4等位基因的患者应用丙戊酸钠应较常规降低用量。

目的 探讨代谢性谷氨酸受体-Ⅰ(mGluR-Ⅰ)在脆性X综合征发病中的作用和mGluR-Ⅰ拮抗剂治疗的机制.方法 培养FMR-1基因敲除小鼠(KO)和野生(WT)小鼠海马神经元,给予mGluR-Ⅰ激动剂和拮抗剂进行处理,Western-Blot法检测处理前后脆性X智力低下蛋白(FMRP)和微管相关蛋白1B(MAP1B),共聚焦显微镜观察树突棘的长度和密度. 结果 KO小鼠海马神经元树突棘长度(1.32±0.79)和MAP1B含量显著高于WT小鼠(1.00±0.62).mGluR-Ⅰ激动剂干预后,KO和WT小鼠树突棘长度(1.60±0.88和1.33±0.80)和MAP1B均显著增加.mGluR-Ⅰ拮抗后,KO小鼠树突棘长度(0.95±0.57)和MAP1B均显著降低,在WT小鼠未见明显变化. 结论 脆性X综合征模型鼠由于缺乏FMRP的负性调节作用,导致mGluR-Ⅰ激活的MAP1B过度表达,可能是树突棘异常的主要原因.mGluR-Ⅰ拮抗剂逆转树突棘缺陷可能参与治疗机制。

目的 报道国内首例Kennedy病大家系,探讨其临床特征和分子机制.方法 根据先证者的叙述对该家系4代74名个体进行家系调查,进行神经系统体检,常规检测神经电生理、肌电图、血清肌酸磷酸激酶(CPK)等.并经家族成员知情同意后抽取静脉血5 ml,标准法抽取基因组DNA,聚合酶链反应(PCR)检测连接素基因(Cx32),证实无基因突变后再检测雄激素受体(AR)基因第一外显子CAG重复片段.结果 经临床方法检出家系中另外3例患者,经AR基因检测,其CAG重复数均为50次;而先证者CAG重复数为51次; 4例患者肌电图均显示感觉、运动神经受累及,血清CPK均增高;AR基因检测还发现1例症状前个体,其CAG重复数为50次.结论 临床上Kennedy病多被误诊为多发性肌炎、肢带型肌营养不良,甚至Charcot-Marie-Tooth病等,AR基因检测是诊断本病最可靠的方法。

目的 探讨上海汉族人群肝脂酶(HL)基因启动子-514C/T多态性与脑梗死的关系.方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测133例脑梗死患者和75名健康老年人HL基因启动子-514C/T多态性基因型,并研究其对血脂水平的影响.结果 脑梗死组的基因型和等位基因频率分布与健康老年组相比,差异均有统计学意义;在脑梗死组中,突变型的甘油三酯(TG,mmol/L)水平(2.21±1.45)高于无突变型(1.68±0.72),而突变型的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低于无突变型,差异均有统计学意义(P＜0.05);Logistic回归分析示,收缩压、血糖和T等位基因是脑梗死的独立危险因素.结论 HL基因启动子-514C/T的多态性与脑梗死的发生直接相关;脑梗死患者启动子-514C/T基因突变可引起TG和HDL-C水平的变化。

目的 探讨重症脑卒中患者并发高渗血症的危险因素,为制定干预措施提供依据.方法 重症脑卒中患者80例,根据评价生存与死亡的血浆渗透压界值分为高渗组(＞310 mmol/L,34例)和非高渗组(≤310 mmol/L, 46例).监测可能影响血浆渗透压的危险因素.结果 大剂量甘露醇(＞100 g/d)、高钠血症和高血糖症是导致高渗血症的3个主要危险因素.高渗组4周生存率(47.1%)明显低于非高渗组(78.3%),两组比较差异有统计学意义(P＜0.01).结论 引起高渗血症的主要危险因素是大剂量甘露醇、高钠血症和高血糖症,高渗血症患者预后差,生存率低。

临床资料患者,男性,16岁.自7岁始出现自发癫痫发作,表现为头稍向右转,双上肢外展上举、右上肢伸直、左上肢在肘部屈曲,上半身稍前倾,臀部稍后倾.整个过程持续2～10s,伴有意识障碍.此后癫痫发作频繁,昼夜均有发作.11岁开始其父发现突然触摸患儿头顶部即可引发出现同样的癫痫发作,有时树上落下树叶于患者头上,亦可引起癫痫发作.服用多种抗癫痫药治疗,每日仍有自然发作和诱发发作几次至十余次.既往史:第一胎,足月产,出生史不详.1岁半会走路,2岁会说话.小学毕业后未再读书.神经系统检查:智商正常(MMSE29分).右侧偏身感觉障碍,右侧病理征可疑阳性.头颅CT:侧脑室、第三脑室稍扩大,左侧外囊内侧低密度灶.脑电图:背景活动在枕部导联呈短至长程、中高波幅7～8.5Hz的α节律及活动,双中央、顶区上述节律更慢.中额、中线及中央为著频繁出现两侧对称同步高波幅(200μV)2.5～4.5 Hz的尖慢复合波.脑电图描记35 s时,突然触摸患者头顶诱发发作1次.发作时脑电图显示:发作开始时全部导联波幅低平伴大量肌电伪差,发作后出现大量肌电伪差,混有中高波幅3～5Hz慢波及复形慢波。

临床资料患者,男,62岁,主因左下肢无力、头痛3 d而入院.患者3 d前活动时突感左下肢无力、头痛、恶心、一过性反应迟钝,略感头晕,无视物旋转,无肢体麻木,无言语障碍及大小便障碍.既往吸烟40年,每日20支,饮酒30年,日约150 g,无高血压、糖尿病、冠心病等病史.入院查体:血压140/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),患者神清语利,记忆力、计算力、定向力正常.左侧鼻唇沟浅,伸舌略左偏;左侧下肢肌力Ⅳ级,双侧病理征阴性;双侧肢体感觉对称;共济运动稳准;脑膜刺激征阴性.辅助检查:生化检查无异常;颅脑CT(2006-04-01):右胼胝体低密度,右侧脑室前角受压;颅脑MRI(2006-04-06):右侧胼胝体膝和体部前端病灶,表现为T1低信号和T2高信号,轻占位效应,无增强(图1 A和B);复查MRI(2006-04-17):病灶较上次略减小,有增强效应(图1 C).入院后给予抗血小板、抗凝及活血化淤治疗,复查头颅CT及MRI了解病灶的动态变化,并请神经外科会诊,结合临床,最后诊为右胼胝体梗死。

患者女性,55岁,有中度高血压和轻度高脂血症病史.患者在1周内于早晨起床1～2 h后于平卧位发生2次意识丧失,持续时间20 min左右.此前1周内患者加强了降压治疗,并在降压后出现眩晕并伴有呕吐.此前3年中患者经常出现阵发性眩晕,5年前经颅多普勒(TCD)检查已经不能检测到左侧大脑中动脉(MCA).第二次意识丧失后10 min时检查,血压100/55 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa),未见异常体征,但CT发现右侧基底节梗死(图1).颈动脉超声发现右侧颈内动脉轻度狭窄.磁共振血管造影术(MRA)发现左侧MCA闭塞,右侧MCA高度狭窄(图2,A和B).数字减影血管造影(DSA)证实了MRA所见,并发现左侧大脑前动脉(ACA)和大脑后动脉(PCA)均代偿左侧MCA供血(图2,A和C),而右侧ACA和PCA代偿不良(图3,4).狭窄部位未见溃疡。

临床资料患者男性,56岁,因"左下肢麻木伴乏力3 d"于2003年12月14日入我院.既往体健,否认不洁性生活史和皮肤病、高血压病史.患者入院前3 d在家务劳动时突发左下肢麻木,伴肌肉震颤感、头晕, 无恶心、呕吐、头痛,左上肢无异常。

临床资料患者女性,33岁.突然出现高热,胸背隐痛10余天,外院查全血细胞减少,经抗感染、升白细胞治疗无效,于2004年8月23日入院.患者平素身体健康.家庭成员中无类似病史.查体:体温39 ℃.步行上楼进入病房.神经系统查体未见异常。

羟甲基戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂,即他汀类药物,作为降脂的一线用药,在降低胆固醇、稳定粥样斑块、减少和预防冠状动脉粥样硬化性心脏病和缺血性脑卒中的发病中得到越来越多的应用,其安全性和有效性也得到很好的临床评价和实验验证[1].然而有关他汀类药物引发周围神经病(PNP)的问题,自1994年以来国外共报道21例[2-10],由于临床表现缺乏特异性和大样本的随机对照试验,因此,仍未得到临床医生的一致认同和关注.现就这方面的报道和研究综述如下。

重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是神经肌肉接头(neuromuscular junction, NMJ)的自身免疫病,表现为波动性肌无力症状,亦可有较恒定的体征[1].MG可累及全身骨骼肌,亦可累及平滑肌和心肌,受累肌群的不同使症状丰富多样.其首发症状缺乏特异性,患者肌群运用情况不同也使发现症状的背景不同,给诊断带来困难.MG是可治性疾病,早期诊断和治疗有助于控制发展.应重视MG的临床诊断.我院3100例随访较完善的MG资料总结与国内另一MG中心的大宗报道[2]相近,现结合相关数据和研究进展探讨MG的临床诊断。

中国出版工作者协会与韬奋基金会联合评选的全国首届“韬奋出版新人奖”已评定揭晓。中华医学会杂志社总编辑游苏宁作为我国科技期刊界的惟一代表喜获“韬奋出版新人奖”。2006年4月25日，“韬奋出版新人奖”的颁奖仪式在京举行。中央宣传部常务副部长吉炳轩，新闻出版总署署长龙新民，副署长于永湛、柳斌杰、石峰、邬书林等为荣获首届“韬奋出版新人奖”的20位获奖者颁奖，勉励他们为出版改革和出版繁荣继续做出新的贡献。