2022年 · 第61卷第12期

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用极大地改善了慢性髓细胞性白血病（CML）患者的长期预后。随着TKI多样性的出现及CML患者生存期的延长，由此带来了新的治疗问题及挑战：如何通过规范化和个性化的治疗选择、克服TKI的不耐受及耐药进而部分实现无治疗缓解，以及如何提高规范的慢性病管理水平等，是CML管理面临的新挑战。只有不断解决这些问题，才能进一步提高CML患者的长期无病存活率及生活质量。本文将对CML靶向治疗的现状及挑战方面进行阐述。

本文简要地总结近年来国内外超声内镜（EUS）技术在胆胰疾病领域专家共识或临床指南，重点介绍包括EUS引导下恶性胆管梗阻引流、超声内镜对胰腺囊肿的诊治、超声内镜引导下细针穿刺抽吸/活体组织检查术（EUS-FNA/B）在胆胰疾病中的应用、胆瘘的相关诊疗。

基层是糖尿病防控的重点，中医药是基层防控的重要方法之一。近日由中华医学会糖尿病学分会、国家基层糖尿病防治管理办公室组织修订的《国家基层糖尿病防治管理指南（2022）》正式发布。新版指南首次增设了“糖尿病的中医药防治”一章。本文对该指南的中医药内容进行解读，希望能更好指导临床，提高基层糖尿病中医药服务能力。

风湿性疾病作为一类常见的自身免疫病，治疗上经常使用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂和小分子靶向药物等，其应用往往会导致患者自身免疫功能异常，增加潜伏结核被激活的风险。为进一步规范风湿性疾病患者结核分枝杆菌潜伏感染的筛查、诊断和预防性治疗等问题，共识组组织国内结核病和风湿病领域的专家制定了本共识，重点阐述了风湿性疾病合并结核分枝杆菌潜伏感染的流行病学、筛查的重要性、筛查方法和预防性抗结核治疗策略等，旨在降低风湿性疾病合并结核分枝杆菌潜伏感染者进展为活动性结核的风险，改善患者预后。

目的 评估非糖尿病人群中血红蛋白糖化指数（HGI）和慢性肾脏病（CKD）的关系。 方法 前瞻性队列研究。基线纳入2011年12月至2012年8月于北京市石景山区苹果园社区招募的既往无CKD病史的7 407名非糖尿病受试者，依据基线HGI三分位切点分为低、中、高3个组。随访截止时比较不同水平HGI组CKD发生率。使用多因素Cox比例风险模型分析基线HGI水平是否和CKD事件相关，并检验CKD风险随HGI三分位变化的趋势。 结果 受试者年龄（56.4±7.5）岁，其中女性4 933名（66.6%），平均随访时间3.23年。随访期间共有107例（1.4%）新发CKD事件。从低HGI组到高HGI组，CKD发病率逐渐升高［分别为1.1%（28/2 473）、1.2%（31/2 564）、2.0%（48/2 370），P=0.016］。在校正潜在的混杂因素后，以低HGI组为参考，高HGI组CKD发生风险增加了68.5%（HR=1.685，95%CI：1.023~2.774）。CKD风险随HGI三分位水平增加而增加（趋势P值为0.028）。 结论 高HGI与非糖尿病患者CKD发生风险相关，HGI或可用于识别CKD高危人群。

目的 利用流式细胞技术建立一种检测胰岛β细胞去分化状态的方法。 方法 实验研究。常规培养胰岛Min6（小鼠β细胞系）、αTC1-6（小鼠α细胞系）、HepG2（人肝癌细胞）和F9细胞（小鼠畸胎瘤细胞）。白细胞介素1β（IL-1β）合并肿瘤坏死因子α（TNFα）或棕榈酸（PA）过夜处理Min6细胞制备β细胞去分化模型。细胞染色采用抗-嗜铬粒蛋白A（ChgA）、抗-胰岛素（Ins）、抗-胰高血糖素（Gcg）、抗-SRY盒转录因子9（Sox9）和抗-八聚体结合转录因子4（Oct4）抗体进行，流式细胞技术鉴定细胞蛋白表达情况。统计学方法采用独立样本t检验。 结果 流式细胞实验结果显示Min6细胞高度表达Ins和ChgA，αTC1-6细胞高度表达Gcg，HepG2细胞高度表达Sox9，F9细胞高度表达Oct4，阳性率在90%左右。炎性因子（IL-1β+TNFα）处理Min6细胞导致Ins染色阳性细胞数量明显降低（92.775%±1.702%比97.125%±0.246%，P=0.045），Sox9染色阳性细胞增加（41.675%±0.390%比25.875%±3.348%，P=0.003），但ChgA和Oct4染色无明显变化（P值均>0.05）。PA处理Min6细胞后，Gcg染色阳性细胞数量上升（54.500%±3.597%比41.160%±3.007%，P=0.022）。实时荧光定量PCR检测mRNA结果与流式细胞仪检测结果的趋势一致。 结论 利用流式细胞技术可检测各去分化模型中不同标志蛋白的表达情况，为判断胰岛β细胞的去分化状态提供了新的手段。

目的 明确1例联合氧化磷酸化缺乏症28型（COXPD28）患者的致病基因突变，初步探索其致病机制。 方法 回顾性分析2019年8月就诊于山东省立医院集团东营市人民医院1例COXPD28患者的临床特征。通过线粒体基因测序与全外显子组测序明确其致病基因突变，构建致病基因野生型及突变型质粒，通过实时荧光定量PCR与免疫印迹实验评估突变基因对蛋白表达的影响。统计学方法主要采用单因素方差分析及LSD检验。 结果 患者女性，21岁，因自幼反复胸闷、憋喘就诊，主要表现为乳酸酸中毒。全外显子组基因测序发现溶质载体家族25成员26（SLC25A26）基因存在复合杂合突变（c.34G>C，p.A12P；c.197C>A，p.A66E），查询HGMD数据库，为国内首次报道。体外功能试验证实：与转染野生型质粒相比，细胞转染SLC25A26基因突变质粒后SLC25A26 mRNA及S-腺苷甲硫氨酸载体（SAMC）蛋白表达水平均显著降低，其中p.A66E突变质粒可使SLC25A26 mRNA及SAMC蛋白表达水平分别降为野生型质粒的6%与26%（P值均<0.001），而p.A12P突变质粒则分别降为野生型质粒的62%与82%（P<0.001，P=0.044）；双突变（p.A66E+p.A12P）质粒共转染时，SLC25A26 mRNA与SAMC蛋白表达水平分别降低为野生型质粒的47%与57%（P<0.001，P=0.001）。 结论 本例COXPD28患者的致病突变基因为SLC25A26基因突变（p.A66E、p.A12P），该突变导致SLC25A26表达水平降低，造成线粒体氧化磷酸化功能障碍，诱发COXPD28。

目的 反流性食管炎（RE）可能与幽门螺杆菌（H. pylori）感染负相关，但结论及相关机制尚存争议。本研究拟基于自然人群探讨RE与H. pylori感染的相关性。 方法 2013年7月至2014年12月，于山东省临朐县、河南省滑县采取整体抽样法连续纳入3 940名40~69岁常住居民，所有受试者行胃镜检查，留取胃黏膜活检标本行病理诊断及Warthin-Starry（WS）染色明确H. pylori感染状态，部分受试者留取静脉血行H. pylori免疫球蛋白G（H. pylori-IgG）检测，并收集人口社会学资料。采用χ²检验及logistic回归分析RE与H. pylori感染的相关性。 结果 共检出359例RE，除外RE及其他上消化道器质性疾病的3 382名设为对照组，χ²检验示RE组WS阳性率显著低于对照组（P=0.023），但H. pylori-IgG阳性率在两组间差异无统计学意义（P=0.281）。RE组与对照组在性别构成、年龄、体重指数（BMI）、吸烟、饮酒、受教育程度及黏膜活动性炎症方面差异有统计学意义。多因素回归分析示RE的发生与胃黏膜活动性炎症呈负相关［OR=0.754（95%CI 0.600~0.949），P=0.016］，与男性［OR=4.231（95%CI 3.263~5.486），P<0.001］、年龄≥60岁、BMI≥24 kg/m2［OR=1.540（95%CI 1.220~1.945），P<0.001］呈正相关，年龄≥60岁者相对于40~49岁者、50~59岁者发生RE的OR=1.566（95%CI 1.144~2.143）（P=0.005）、OR=1.405（95%CI 1.093~1.805）（P=0.008）。 结论 RE与H. pylori现症感染关系更密切，多因素分析示RE与H. pylori感染导致胃黏膜的活动性炎症呈负相关，与男性、超重及年龄 ≥60岁呈正相关。

目的 本研究拟采用网络分析法在基层官兵中探讨精神心理、饮食和生活习惯等因素与常见功能性胃肠疾病之间的关系。 方法 2020年7月采用整群抽样的方法，对两个基层军队单位1 805名官兵进行问卷调查。功能性胃肠疾病评估采用消化道症状评分量表。精神心理状态评估采用状态、特质焦虑量表和应激反应量表。采用软件R构建网络并计算中心性和可预测性指标。 结果 1 805名官兵中1 486名（82.3%）在2周内出现过功能性胃肠疾病症状，但绝大多数为轻度。网络分析显示不同的功能性胃肠疾病症状间存在普遍关联（Spearman相关系数0.31~0.56），功能性胃肠疾病症状与精神心理因素存在关联（Spearman相关系数0.16~0.27），而与饮食、年龄、受教育水平、体重指数等之间无明显关联。功能性胃肠疾病症状与精神心理因素之间通过应激和消化不良两个节点连接。节点强度的相关稳定性系数为0.75，提示该网络是足够稳定的。 结论 该研究阐释了功能性胃肠疾病症状与精神心理因素之间及其各自内在关联性的网络结构特征，发现了两者相互作用的关键节点，为针对性的干预提供了潜在靶点。

目的 对一个来自山西省长治市的遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）家系的SPAST基因新变异进行分析，进一步研究该变异基因型与临床表型的关系，明确该家系患者的致病性原因。 方法 2019年10月在长治医学院附属和平医院神经内科门诊收集一个HSP家系，抽取先证者及其他8名成员的外周静脉血各2 ml，提取血标本中的基因组DNA，应用二代测序技术（next generation sequencing，NGS）对先证者的痉挛性截瘫相关疾病的基因进行初步筛选，利用HGMD、1000G、OMIM等数据库及PolyPhen2、SIFT等软件对可疑变异进行生物信息学分析。然后利用多重连接依赖性探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）技术进一步筛选NGS检测后仍为阴性的患者的总缺失/重复变异，并对可疑致病性变异位点进行家系内Sanger测序验证以便明确变异位点在该家系内的共分离情况。最后，参考最新版美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）的序列变异解读指南，对变异位点进行详细分析以明确致病性。 结果 该HSP家系共4代47名成员，有10例患者，发病年龄在2~44岁之间。先证者的女儿仅查体可见双侧巴宾斯基征阳性，余患者在此基础上均表现为轻重不一的双下肢痉挛、无力。通过NGS检测技术筛出了2个可疑变异，即SPAST基因c.1057_1058insCC（p.Leu354HisfsTer11）移码变异和DCTN1 基因c.2213A>G（p.Gln738Arg）错义变异。利用Sanger测序对家系进行验证，结果提示该家系受影响的患病成员（先证者的父亲、弟弟、儿子、女儿）均检测到SPAST基因c.1057_1058insCC（p.Leu354HisfsTer11）移码变异，未受影响的正常成员（先证者的妻子、母亲、妹妹、弟媳）均未检测到该变异。而该家系未受影响的正常成员先证者的母亲检测到DCTN1 基因c.2213A>G（p.Gln738Arg）错义变异，余7名成员均未检测到该变异。另外，MLPA结果提示未发现受检者基因存在大片段变异。 结论 该HSP家系临床特征和基因结果均高度符合单纯型遗传性痉挛性截瘫4型（SPG4），遗传模式呈常染色体显性遗传。SPAST基因c.1057_1058insCC（p.Leu354HisfsTer11）移码变异在该SPG4家系成员中存在共分离，是该HSP-SPG4家系患者的致病性原因，且为新发现的变异位点。

分析纤维肌痛患者的临床和心理特征，以加深对其的认识，并提高对其识别的能力。收集并分析2019年12月至2021年9月在解放军总医院第一医学中心风湿免疫科确诊的250例纤维肌痛患者的临床资料。250例患者中女性188例（75.2%），男性62例（24.8%），年龄40.0（31.0，52.3）岁。女性患者年龄［42.5（33.0，54.0）岁］大于男性［32.5（27.8，43.5）岁］（P<0.001）。疼痛程度评分为6（4，8）分，女性患者［7（5，8）分］高于男性［6（4，7）分］（P=0.040）。广泛疼痛指数（WPI）为13（10，15），疼痛部位最多的是左肩胛带区（87.2%，218/250）、右肩胛带区（86.8%，217/250）、上背部（86.4%，216/250）、颈部（79.6%，199/250）和下背部（77.6%，194/250）等。胸部疼痛发生率女性患者（55.3%，104/188）低于男性（75.8%，47/62）（P=0.004）。症状严重程度评分为8（7，10）分。249例患者中焦虑占74.6%（185/248），抑郁占77.5%（193/249）。纤维肌痛患者中女性较男性更多见，女性患者中位年龄、中位疼痛程度评分高于男性。肩胛带区、上背部、颈部和下背部是疼痛最常出现的部位，女性患者胸部疼痛发生率低于男性。主要非疼痛症状的发生比例及伴发焦虑和抑郁的比例均较高。掌握上述临床特征对早期识别纤维肌痛有很大帮助。

本文报道了1例缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他治疗肾性贫血导致的可逆性血清低促甲状腺激素性甲状腺功能减退。患者88岁，因2型糖尿病合并慢性肾脏病、肾性贫血接受罗沙司他口服治疗，用药3个月后偶查甲状腺功能发现血清促甲状腺激素低下和游离甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸低下，停用罗沙司他1周后甲状腺功能逐渐恢复正常。建议对接受罗沙司他治疗的患者，用药后关注患者的甲状腺功能。

植物固醇血症（STSL）作为一种罕见病，其临床表现异质性大，极易漏诊、误诊。STSL经常被误诊为免疫性血小板减少症、Evans综合征或自身免疫性疾病继发的血小板减少，并接受类固醇或脾切除术等错误的治疗方案，导致未经及时有效的救治从而引起致命并发症的发生。本文报道1例伴ABCG8基因突变的STSL，43岁女性患者，主诉阴道异常出血，外院血常规显示血小板减少（9×109/L），大血小板比例为71.9%，给予激素、丙种球蛋白冲击治疗后，疗效欠佳。给予血小板促生成素治疗1周后，血小板升至正常，但巨大血小板比例仍高。同时患者自诉头晕、头痛，头颅磁共振增强成像提示为急性脑梗死可能。本例患者眼睑部可见黄色瘤，自幼鼻出血、皮肤黏膜易瘀斑、自月经来潮后月经量多，血脂分析及基因结果诊断明确。给予患者依折麦布为主的降脂方案，明显改善了患者血小板高反应性和肠道菌群稳态，目前病情稳定。提示血小板减少症患者外周血涂片巨大血小板比例明显增高、伴口形红细胞增多，应结合病史及血脂检查，以明确病因，及时有效救治。

患者青年男性，因皮肤紫癜、血尿、大量蛋白尿、肌酐升高、高血压就诊，肾组织活检病理示系膜细胞和内皮细胞增生伴新月体形成，IgA、C3、C1q沿系膜区沉积，电镜示系膜区、内皮下电子致密物沉积。心脏彩色超声示先天性心脏病，室间隔缺损。最初诊断为IgA血管炎，予甲泼尼龙 80 mg 每日1次静脉输液，环磷酰胺0.6 g 静脉输液1次，利妥昔单抗600 mg 静脉输液1次，治疗18 d后出现脑出血，治疗1个月后出现发热伴肾功能恶化（肌酐 351 μmol/L）。心脏彩色超声见室间隔缺损，破口处和二尖瓣前叶赘生物形成；血培养示血孪生球菌，最终诊断感染性心内膜炎。予左氧氟沙星 0.25 g 每日1次静脉输液+头孢曲松2 g每12小时静脉输液共8周，转外科行二尖瓣、三尖瓣成形术+室间隔缺损修补术，甲泼尼龙减量为40 mg 每日1次静脉输液并逐渐减停。治疗后患者体温正常，血培养持续阴性，治疗后14个月肌酐降至86 μmol/L。感染性心内膜炎有时表现不典型，且与IgA血管炎在临床和病理有相似之处，可能误诊为IgA血管炎。对表现为紫癜和肾小球肾炎的患者，应注意除外感染性心内膜炎。

对于合并多种晕厥危险因素、出现过晕厥事件，且植入植入式心脏转复除颤器（ICD）二级预防的患者，再发晕厥时的诊疗和鉴别诊断颇具挑战性。本文报道因既往反复室性心动过速合并长QT综合征植入ICD的患者再发晕厥，最终溯因为肺血栓栓塞症的1例病例，并复习相关文献，以探讨合并多种晕厥危险因素时的优化晕厥诊疗模式。

副肿瘤天疱疮（PNP）是一种与肿瘤伴发的自身免疫性皮肤、黏膜疾病，1990年由Anhalt首先描述。国外文献报道，PNP常见的伴发血液系统肿瘤，其中慢性淋巴细胞白血病（CLL）排在首位。除皮肤黏膜病变外，超过30%的PNP合并闭塞性细支气管炎（BO），常出现呼吸衰竭，预后差。本文报道1例以口腔、皮肤溃烂起病，诊断CLL伴发PNP，应用利妥昔单抗联合伊布替尼治疗后皮肤病变愈合，但出现反复发热及进行性加重的呼吸困难，考虑肺部感染合并BO，最终因呼吸衰竭、感染性休克死亡。通过对本例患者临床资料的回顾及分析，以提高临床医师对淋巴瘤伴发PNP的认识及治疗的探索。

Bouveret综合征是一种由胆结石移位造成的上消化道梗阻性疾病，多见于老年女性。虽然该种疾病在临床上较为罕见，但病死率却不容轻视。本例患者接受了内镜下钛激光碎石术，手术全程约1 h，无明显不良事件。经过短期的观察，患者顺利出院，随访至今未见复发或恶化。

代谢灵活性是指生物体能够根据供能底物的可获得性，适应性调节底物氧化的能力，是肥胖以及相关代谢疾病的预警指标之一，具有重要的实践价值。对代谢灵活性进行准确评价以及有针对性的干预是预防和治疗代谢疾病的重要方式。本综述对代谢灵活性概念的提出与发展进行介绍，并梳理代谢灵活性的评价方法及与代谢疾病的关系，并就运动对代谢灵活性的改善作用进行论述。

免疫检查点抑制剂能有效增强机体的免疫反应，进而达到重新激发抗肿瘤免疫监视的效果，但会引起一系列免疫相关不良反应（irAEs）。irAEs的临床疾病谱复杂，目前的机制研究尚不深入，临床诊治中往往会借鉴传统风湿病的诊治经验。irAEs治疗方案的选择需警惕药物的副作用，以及降低免疫检查点抑制剂抗肿瘤效应的风险。本文从免疫学角度概述了介导irAEs的关键的病理生理机制，总结当前可用的药物及有前景的生物制剂和小分子靶向药物，以提供未来针对irAEs进行个性化治疗的解决方案。