2023年 · 第52卷第09期

乳腺癌病理精准诊断是实现个体化治疗的前提。近年来，乳腺癌病理诊断规范不断更新和优化，为临床治疗提供更好的指导和依据。本文就乳腺癌组织学分型研究进展、乳腺癌相关新型抗体耦联药物及免疫治疗生物标志物的检测进展、新辅助治疗后及前哨淋巴结病理评估、乳腺癌的基因检测进展和人工智能辅助乳腺癌病理实践等内容展开论述。

BCR：：ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）的诊断是“临床-病理-分子”综合诊断，临床表现、骨髓组织病理检查和分子检测是诊断的三大基石，进行准确、规范的MPN病理诊断对临床精准治疗及预后评估至关重要。本共识基于我国MPN病理诊断现状，结合2022版《WHO淋巴与造血组织肿瘤分类》、MPN相关诊疗指南、临床病理研究进展，对经典的BCR：：ABL1阴性MPN各亚型的诊断标准、鉴别诊断要素、基因检测规范、病理申请单填写、综合诊断报告书写及诊断流程进行全面阐述和推荐，旨在提升我国MPN病理诊断的规范性、准确性及同质性，为临床精确诊疗及预后判断提供可靠的依据。

目的 探讨乳腺良性大汗腺囊性乳头状增生性病变肌上皮缺失的病理形态学改变和免疫组织化学表型特征。 方法 收集2016年1月至2021年12月解放军总医院第七医学中心病理科诊断的5例病例（2例本院，3例会诊）、首都医科大学大兴教学医院病理科诊断的1例病例，分析6例肌上皮缺失的乳腺良性大汗腺囊性乳头状增生性病变的临床资料、病理形态学特点及免疫组织化学染色表型，并复习相关文献。 结果 6例患者均为女性，年龄36~61岁（中位年龄46岁）。左、右侧乳腺各3例，均有乳腺肿物。镜下观察，6例在乳腺增生病的背景病变内均可见良性大汗腺囊肿，同时伴有不同程度的大汗腺细胞的微乳头、乳头状增生；其中1例伴有经典型小叶原位癌，另有1例伴有大汗腺型导管原位癌及腺病腺管内播散。细胞角蛋白5/6、p63、平滑肌肌动蛋白、人肌球蛋白重链（SMMHC）、Calponin、CD10等免疫组织化学染色结果显示呈良性形态的大汗腺囊性乳头状增生性病变腺管周围的肌上皮细胞完全缺失。 结论 乳腺良性大汗腺囊性乳头状增生性病变的肌上皮细胞可发生异常性改变，部分甚至完全缺失。诊断时应充分结合细胞形态学（异型性）及组织结构的改变综合考虑，以免过度诊断。

目的 探讨与HER2阳性乳腺癌新辅助治疗疗效相关的临床病理学特征。 方法 收集复旦大学附属肿瘤医院病理科2015—2020年诊断的接受新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌480例，分析临床病理参数如年龄、肿瘤大小、分子分型、靶向治疗类型、Ki-67阳性指数、雌激素受体（ER）表达水平、HER2免疫组织化学表达水平及HER2扩增情况等与患者新辅助治疗疗效的相关性。 结果 480例HER2阳性乳腺癌患者中209例在新辅助治疗后达到病理完全缓解（pathology complete response，pCR），pCR率达43.5%。所有病例中457例患者接受化疗加单靶（曲妥珠单抗）治疗，23例患者接受化疗加双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）治疗。化疗加单靶治疗中198例（43.3%）获得pCR，而化疗加双靶治疗中11例（47.8%）达到pCR。后者的pCR率相对较高，但两者差异无统计学意义。结果显示免疫组织化学HER2 3+（49.0%）患者的pCR率显著高于HER2 2+患者（26.1%，P<0.001）。荧光原位杂交（FISH）检测中HER2平均拷贝数越高，pCR率也越高。ER的表达水平与新辅助治疗疗效呈负相关，ER阳性组（28.2%）的pCR率显著低于ER阴性组（55.8%，P<0.001）。Luminal B型（29.1%）乳腺癌患者的pCR率低于HER2过表达型（55.8%），且差异有统计学意义（P<0.001）。另外，高Ki-67阳性指数与高pCR率相关（P<0.001）。肿瘤≤2 cm组的pCR率（57.7%）最高，而肿瘤>5 cm组的pCR率（31.1%）最低，且组间差异有统计学意义（P=0.005）。 结论 HER2拷贝数、HER2免疫组织化学表达水平、分子分型、ER表达情况及Ki-67阳性指数与新辅助治疗后是否达到pCR具有显著相关性。此外，FISH结果分组、HER2/CEP17比值及肿瘤大小也可显著影响新辅助治疗疗效。

目的 探讨乳腺癌原发灶与复发/转移灶HER2阴性患者中HER2低表达状态的变化及临床意义。 方法 收集河北医科大学第四医院2015年1月至2022年1月出现复发/转移且原发灶肿瘤HER2阴性的259例乳腺癌患者资料及存档切片，以免疫组织化学（IHC）染色法确定原发灶及复发/转移灶HER2状态，其中IHC 2+患者均行荧光原位杂交（FISH）法进一步明确HER2状态，将HER2 IHC 0判定为HER2-0组，IHC 1+及IHC 2+且FISH无扩增患者判定为HER2低表达组，IHC 3+及IHC 2+且FISH扩增为HER2阳性组，并对患者进行随访。对比乳腺癌原发灶与复发/转移灶中HER2低表达患者HER2状态的变化，并分析其临床病理特征及预后。 结果 乳腺癌原发灶与复发/转移灶HER2状态总体一致率60.6%（157/259，κ=0.178），共102例（102/259，39.4%）患者原发灶和复发/转移灶HER2状态不一致，其中56例（56/259，21.6%）患者原发灶HER2低表达，复发/转移灶为HER2-0，37例（37/259，14.3%）患者原发灶HER2-0，复发/转移灶为HER2低表达。原发灶HER2-0组中，复发/转移灶变为低表达与复发/转移灶仍为HER2-0患者相比，总生存时间较长，雌激素受体和孕激素受体阳性率较高，Ki-67阳性指数较低，肿瘤组织学分级较低，差异均有统计学意义（均P<0.05）；而原发灶HER2低表达组中，复发/转移灶变为HER2-0患者和复发/转移灶仍为低表达患者相比，临床病理特征及总生存时间差异均无统计学意义（均P>0.05）。 结论 乳腺癌原发灶与复发/转移灶HER2-0及低表达患者HER2状态不稳定，且原发灶HER2-0而复发/转移灶HER2低表达状态与预后相关，对复发/转移灶进行HER2状态的检测可以为此类患者提供更多治疗方案的选择。

目的 探讨淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞型（nodal T-follicular helper cell lymphoma，angioimmunoblastic-type，nTFHL-AI）继发/合并弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的临床病理学及分子遗传学特征、治疗及预后。 方法 收集郑州大学第一附属医院病理科2015年1月至2022年10月经病理确诊为nTFHL-AI后继发或合并DLBCL病例，应用HE染色、免疫组织化学、EB病毒编码RNA（EBER）原位杂交、聚合酶链反应（PCR）技术及荧光原位杂交（FISH）分析其组织病理学特点及分子遗传学特征，并收集临床随访资料。 结果 （1）收集到3例nTFHL-AI继发DLBCL和3例nTFHL-AI合并DLBCL共6例，男性4例，女性2例，年龄范围40~74岁，中位年龄57岁。病变部位均位于淋巴结。其中4例可见骨髓累及（4/6），Ann Arbor分期均为Ⅲ/Ⅳ期（6/6）。（2）6例nTFHL-AI（其中3例为复合型淋巴瘤中的nTFHL-AI区域）均表现为典型nTFHL-AI组织学形态及免疫表型特点；6例DLBCL（其中3例为复合型淋巴瘤中DLBCL区域）形态及免疫表型特点如下：5例DLBCL形态为弥漫成片异型大细胞，均弥漫强表达B细胞标志物CD20和CD79α，另1例继发DLBCL形态为大细胞伴明显浆细胞分化且CD20表达减弱，这6例DLBCL免疫表型均提示为活化B细胞起源，6例中3例为肿瘤细胞EB病毒弥漫阳性（热点区>100个/HPF），符合EB病毒阳性DLBCL诊断标准。与nTFHL-AI区域相比，DLBCL区域CD30和MYC阳性表达率上调（n=5）。6例中4例行FISH检测均未发现C-MYC、bcl-6和bcl-2基因断裂。（3）6例患者中4例确诊后接受化疗，2例对症治疗。3例nTFHL-AI继发DLBCL病例中，2次肿瘤发生间隔时间为2~20个月。随访时间3~29个月，6例中3例死于本病。 结论 nTFHL-AI继发/合并DLBCL非常少见。nTFHL-AI中EB病毒感染B细胞增生与继发EB病毒阳性DLBCL有关，但仍存在EB病毒阴性病例，提示其他可能的发病机制。nTFHL-AI相关的DLBCL中MYC表达上调提示其在B细胞淋巴瘤转化中可能发挥一定作用。临床需注意，nTFHL-AI患者治疗后若继发结内或结外病变，仍有活检的必要除外nTFHL-AI复发或继发DLBCL可能性。

目的 探讨恶性外周神经鞘膜瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）的临床病理学特征、免疫表型及分子遗传学特征。 方法 收集江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）2012年1月至2022年12月诊治的23例MPNST，观察其临床及组织病理学、免疫组织化学及分子病理特点，并复习相关文献。 结果 患者中男性10例，女性13例，年龄11~79岁（中位年龄36岁），其中Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF-1）相关MPNST患者14例，散发性MPNST患者9例。发生于四肢7例、躯干4例、颈肩部3例、胸腔3例、脊柱旁2例、腹腔2例、腹膜后1例、盆腔1例。组织学上肿瘤主要由条束状增生、紧密排列的梭形细胞组成，17例（17/23，73.9%）肿瘤边缘可见神经纤维瘤样区域。低倍镜下可见肿瘤细胞丰富区与稀疏区交替镶嵌分布，形成大理石样外观。高倍镜下肿瘤细胞核形不规则，呈卵圆形或锥形、子弹头样或细长波浪样，7例肿瘤细胞明显多形性，可见瘤巨细胞；核分裂象活跃（≥3个/10 HPF），常可见地图样坏死。免疫组织化学：肿瘤细胞阳性表达S-100蛋白（14/23，60.9%）、SOX10（11/23，47.8%）；CD34纤维网格缺失（14/17），H3K27me3表达缺失（19/23，82.6%），1例出现SDHA及SDHB表达缺失。5例行二代测序患者中均发生NF1基因胚系或体系功能缺失性变异；4例有SUZ12基因体系突变，其中2例伴有TP53突变；1例伴有SDHA基因胚系突变及FAT1、BRAF、KRAS基因体系突变。随访19例，随访时间1~67个月；4例死亡，且均有NF-1病史。 结论 MPNST的形态学谱系广泛，基因改变复杂，需与多种梭形细胞肿瘤鉴别。H3K27me3完全缺失是诊断MPNST的重要免疫标记，CD34纤维网格不完整常提示神经纤维瘤恶性转化，NF1基因功能缺失性变异及PRC2基因复合物功能失活是较常见的分子诊断辅助依据，可能还伴有其他基因改变。

目的 探讨HER2基因扩增的乳腺黏液腺癌（mucinous breast carcinoma，MBC）雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、Ki-67和HER2的表达情况、临床病理特征及淋巴结转移和相关预后情况。 方法 收集中国医科大学附属盛京医院2015年1月至2021年7月且均已经过病理医师诊断的MBC 47例，进行荧光原位杂交（FISH）检测，观察HER2基因扩增情况；回顾性分析47例患者临床病理资料，并统计HER2扩增/未扩增的MBC中ER、PR、Ki-67和HER2的表达及淋巴结转移情况，并对符合条件的患者进行随访，分析相关预后。 结果 47例MBC中单纯型乳腺黏液癌（pure mucinous breast carcinoma，PMBC）32例（68.1%）和混合型乳腺黏液癌（mixed mucinous breast carcinoma，MMBC）15例（31.9%），HER2基因扩增的10例（21.3%），未扩增的37例（78.7%）；HER2基因的扩增与否与MBC患者的性别、年龄、组织学类型、肿瘤直径、病灶侧别等差异无统计学意义（P>0.05）；HER2基因的扩增与Ki-67的阳性指数（P<0.05）及HER2的表达水平呈正相关，与ER、PR的表达水平呈负相关（P<0.05），与淋巴结转移率呈正相关；对病程≥5年的6位患者进行随访（3例为PMBC，HER2基因均扩增；3例为MMBC，其中1例发生HER2基因扩增），生存率为100%，且其中1例PMBC在3年后（2019年）再次出现转移。 结论 MBC虽然被认为是预后较好的一种乳腺癌类型，但当发生HER2基因的扩增时会影响其基因型表达以及淋巴结转移等，同时这种基因改变也可能是影响疾病预后的一种危险因素。

目的 探讨成人胃孤立性朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的临床表现、病理特征、免疫表型、分子病理、鉴别诊断及预后。 方法 分析3例胃孤立性LCH的临床病理特点、免疫表型及分子病理等，并总结相关文献。 结果 例1男，23岁，胃镜发现胃窦体交界前壁有一息肉样隆起；例2男，22岁，胃镜发现胃体小弯侧有一隆起糜烂灶；例3男，46岁，胃镜发现胃体上段有一充血糜烂灶、中段有一息肉。3例镜下均见异常增生的朗格汉斯细胞，细胞中等大小，胞质略嗜酸性，核卵圆形，可见核沟，背景里有大量炎性细胞浸润，免疫组织化学CD1α、Langerin、S‐100蛋白均为阳性。例2、3检测出BRAF V600E基因突变。3例均行胸腹部CT或正电子发射计算机断层扫描排除其他系统LCH。 结论 胃孤立性LCH非常罕见，预后良好，经验不足的医师对本病的诊断要点往往了解不充分，应注意与低分化腺癌鉴别，避免误诊为恶性肿瘤。

本文对1例幼儿乳腺分泌性癌病例临床表现、组织病理学、免疫表型及分子特征进行回顾性分析。患儿为3岁，是目前已报道的乳腺分泌性癌（secretory carcinoma of breast）病例中年龄较小的病例。组织学上，肿瘤细胞呈微囊状、腺管状、乳头状及实性巢状排列，并见红染分泌物，瘤细胞胞质丰富嗜酸，核圆形淡染，核仁明显，可见少量病理性核分裂，间质见纤维间隔。免疫表型上，广谱细胞角蛋白（CKpan）、S-100蛋白、细胞角蛋白（CK）5/6、CK8/18、GATA3、上皮细胞膜抗原及雌激素受体小灶性弱阳性，而pan-TRK完全阴性。荧光原位杂交检测见ETV6-NTRK3融合基因阳性，高通量测序未能检测到NTRK3融合基因。pan-TRK阴性的幼儿乳腺分泌性癌罕见，需要综合形态学、免疫表型及分子检测进行诊断，以避免误诊。

EWSR1-NFATC2肉瘤是罕见的小圆细胞恶性肿瘤。本文报道1例经过荧光原位杂交和二代测序检测证实的EWSR1-NFATC2肉瘤。患者为年轻男性，股骨中段肉瘤，影像学显示骨质破坏和软组织肿块，组织学上肿瘤呈梁索状排列，周围可见纤细的胶原纤维或黏液间质包绕，肿瘤细胞略呈上皮样，胞质透亮，局部呈现高级别肉瘤特征。免疫表型CD99和NKX2.2阳性，EWSR1断裂探针FISH检测呈红色信号扩增和绿色信号缺失的特殊信号模式。二代测序在DNA和RNA层面均检测到EWSR1与NFATC2基因发生融合，同时检测到第22号染色体中EWSR1 5′端所在的区段（EWSR1的第1~9号外显子）出现扩增，EWSR1 3′端所在的区段（22q12.2-q13.33）出现缺失。患者术前曾行VCD/IE（长春新碱、多柔比星和环磷酰胺与异环磷酰胺和依托泊苷交替）方案新辅助化疗6个周期，但效果欠佳，坏死率仅为5%。

宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）属于鳞状细胞癌（SCC）的癌前病变，好发于中青年女性，通常与高危型人乳头状瘤病毒（HPV）感染相关。子宫内膜鱼鳞癣病罕见，好发于老年绝经后女性，与长期慢性炎症刺激有关。罕见情况下，以上两种病变共存并有关联。本文报道1例发生于59岁绝经后女性患者的宫颈HSIL，合并子宫内膜鱼鳞癣病伴HSIL，宫颈及宫腔上、下病变连续，子宫内膜伴微小浸润性SCC。

黏脂贮积症Ⅱ型（mucolipidosis type Ⅱ）是一种罕见而严重的常染色体隐性遗传病，是溶酶体贮积症的一种类型。1例“宫内生长受限”的患儿胎盘病理学检查发现特征性的绒毛合体滋养细胞弥漫性空泡化，提示患儿溶酶体贮积症，随后对患儿进行相关生化指标检测、酶学活性测定及全外显子基因检测，结合临床表现，证实其为伴有GNPTAB基因c.1090C>T纯合突变的黏脂贮积症Ⅱ型。本文旨在强调胎盘病理学检查对早期诊断黏脂贮积症Ⅱ型的重要作用。

体液过载相关大B细胞淋巴瘤是第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中大B细胞淋巴瘤一种新的亚型。该肿瘤老年人多见，发生于体腔与体液过载相关，缺乏淋巴结受累和结外占位性病变以及潜在免疫缺陷，且预后较好；是不同于原发性渗出性淋巴瘤的一类独立病变实体。本文报道1例该类典型病例，观察其临床病理特征及分子改变，并复习相关文献，旨在加深对此类新分类淋巴瘤的认识，避免误诊。

发生于73岁男性肾的透明细胞簇1例，组织学表现为肾组织内可见胞质透明的细胞呈散在小巢团状分布，细胞无异型性，细胞核小，未见核分裂象。免疫组织化学显示：PAX8、PAX2、CD117、E-Cadherin、上皮细胞膜抗原（EMA）、细胞角蛋白（CK）7均阳性表达，CD10局灶阳性，Ki-67阳性指数1%，其他碳酸酐酶（CA）Ⅸ、波形蛋白、Calretinin、CD68、CD163均不表达。荧光原位杂交（FISH）3p显示：无缺失。该病是非常罕见的良性病变，需要和多种疾病相鉴别。

精索是间皮瘤极少累及的部位，同时伴有原位间皮瘤成分则更为罕见。本文报道的病例为57岁老年男性患者，镜下显示浸润性成分以管状乳头状结构为主，同时周围可见内衬单层肿瘤细胞的原位间皮瘤成分，免疫组织化学染色表达间皮性标志物并伴有BAP1表达缺失。因该病极其罕见，术前难以确诊，需要加强对该肿瘤的认识。

原发于肺的支气管涎腺来源的导管癌是罕见的涎腺型恶性肿瘤，具有高度侵袭性的生物学行为。本文报道1例65岁老年男性患者，发生在右肺下叶结节，根据典型的病理组织形态、免疫组织化学特征及分子基因改变，在临床及影像排除乳腺及头颈部涎腺来源的肿瘤转移后明确诊断。

先天性支气管周围肌纤维母细胞瘤是一种罕见的先天性良性肺肿瘤。本文报道1例发生于出生25 d男性患儿右侧上中肺叶的先天性支气管周围肌纤维母细胞瘤，结合其临床表现、组织病理学特征、免疫表型及鉴别诊断进行讨论。

胃伴淋巴样间质的（腺）癌合并杯状细胞腺癌罕见。本文报道1例63岁男性患者，镜下见大部分癌细胞伴间质大量淋巴细胞浸润，癌细胞EB病毒原位杂交阳性；少许癌细胞呈阑尾低级别杯状细胞腺癌样形态，且部分癌细胞表达神经内分泌的标志物。本文结合既往文献报道重点讨论胃杯状细胞腺癌临床病理特征、分子特征及鉴别诊断，以加深对阑尾外杯状细胞腺癌的认识。

胃底腺型肿瘤为一组具有胃底腺分化的肿瘤，根据浸润及细胞分化特点，可将该组肿瘤分为泌酸腺腺瘤、胃底腺型腺癌和胃底腺黏膜型腺癌。泌酸腺腺瘤和胃底腺型腺癌属于低级别胃底腺型肿瘤，预后好；胃底腺黏膜型腺癌属于高级别胃底腺型肿瘤，具有更高的侵袭性和脉管侵犯率。该组肿瘤总体发生率低，具有特殊的组织形态及临床预后。本文从胃底腺黏膜的组织特点、肿瘤起源与分化、胃底腺型肿瘤的临床病理特点及研究进展方面进行论述。

随着对肿瘤免疫逃逸机制的深入研究，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂极大地改变了包括非小细胞肺癌在内的多种晚期癌症患者的治疗前景，在癌症治疗中取得了突破性进展。在肿瘤发生发展过程中，PD-L1的表达受多种机制调控，包括：基因组学改变、表观遗传学调控、转录后加工和蛋白翻译后修饰等。越来越多的研究表明，N6-甲基腺苷甲基化是真核信使RNA中常见的RNA转录后修饰，在细胞分化、组织发育以及肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。N6-甲基腺苷甲基化水平由甲基转移酶、去甲基化酶和甲基化识别酶调节，现就上述3种酶的异常修饰对肿瘤PD-L1表达的调控作一综述。

空间代谢组学是基于质谱成像技术，对组织中代谢物的种类、含量、空间分布差异进行分析，具有无需标记、免基质、灵敏度高的特点，相比传统代谢组学增加了对空间信息的研究。本文介绍代谢组学和质谱成像技术以及它们的研究现状，重点综述空间代谢组学在肿瘤各个领域的应用，介绍了空间代谢组学技术的现有瓶颈并展望了其未来发展方向。

为掌握近年来中国医院病理科发展现状，由国家病理质控中心管理组牵头对31个省（自治区、直辖市）的1 859家单位病理科进行了包括人员配置、硬件设施、科室工作量、新技术使用情况在内的综合调查。本文旨在对中国医院病理科发展现状做一总结，以期为中国病理科的学科建设、人才培养和发展创新以及疫情常态化管理下的中国病理科的应对提供新思考。