2019年 · 第48卷第03期

近年来针对HER2阳性乳腺癌的抗HER2治疗在临床上取得了良好疗效，新的抗HER2药物也越来越多用于临床。与此同时，HER2检测中也出现了一些新进展和新问题。本指南以《乳腺癌HER2检测指南（2014版）》为基础，补充相关领域的更新，旨在提高HER2检测的准确性和可重复性、更有效地评估乳腺癌患者的预后，并选择适合抗HER2靶向治疗的乳腺癌患者。

肝母细胞瘤是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，约占儿童肝脏原发性恶性肿瘤的近80%。准确的病理诊断、分型及临床分期是制定肝母细胞瘤患儿治疗方案及判断预后的前提和基础。为规范肝母细胞瘤的病理诊断，中华医学会病理学分会儿科病理学组和福棠儿童医学发展研究中心病理专业委员会联合组成专家组，经过反复讨论，对肝母细胞瘤的规范取材、组织学分类要点、免疫组织化学、鉴别诊断、报告方式等形成共识。

自中国《乳腺癌HER2检测指南（2014版）》颁布以来，关于乳腺癌的HER2临床实践及研究出现了不少新的进展。我国乳腺癌HER2检测指南编写组以2014版指南为基础，结合相关领域的更新在本期发布了《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》，旨在提高乳腺癌HER2检测和判读的准确性，以更好地适用于临床。本文拟对2019版指南更新的背景及重点更新内容做进一步的解读和讨论。

目的 探讨胶质母细胞瘤中表皮生长因子受体（EGFR）和MGMT的改变及其与预后的关系。 方法 回顾性分析2009至2015年经首都医科大学宣武医院病理科诊断的161例幕上胶质母细胞瘤，运用全自动免疫组织化学染色检测表皮生长因子受体（EGFR）蛋白表达和EGFRvⅢ突变，荧光原位杂交（FISH）检测EGFR扩增；用焦磷酸测序法检测MGMT启动子甲基化情况。分析EGFR和MGMT的分子遗传学改变及其与预后的关系。 结果 161例患者中，男性85例（52.8%），女性76例（47.2%）。患者平均年龄53岁，中位生存期13个月。胶质母细胞瘤整合分型为IDH突变型16例，IDH野生型134例，非特指型11例。EGFR蛋白高表达率为32.9%（53/161），EGFR扩增阳性率为37.5%（18/48），两者一致率高达85.4%（Kappa=0.475，P<0.01），EGFR蛋白表达水平与EGFR扩增情况之间存在显著相关性（P<0.01）。免疫组织化学检测到EGFRvⅢ突变型病例中12/12存在EGFR蛋白高表达，EGFRvⅢ野生型病例中27.5%（41/149）EGFR蛋白高表达，两者无相关性。70.2%（106/151）的病例MGMT启动子甲基化，EGFR和MGMT的分子遗传学改变无相关性。生存分析结果：EGFR扩增情况、EGFR蛋白表达水平与预后无关；EGFRvⅢ突变型患者的无进展生存期短于野生型患者（P=0.014）。MGMT启动子甲基化病例比未甲基化病例的预后好（无进展生存期P=0.002，总生存期P=0.006），MGMT启动子甲基化是总生存期的独立预后因素（HR=0.269，95% CI：0.124~0.583，P=0.001）。 结论 在胶质母细胞瘤应用免疫组织化学检测EGFR蛋白表达水平可以反映EGFR基因扩增情况，EGFRvⅢ突变型患者比野生型的预后差，MGMT启动子甲基化与预后有关，是独立的预后因素。

目的 探讨H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG）的临床病理特征，并分析DMG患者预后相关因素。 方法 收集广东三九脑科医院2016年10月至2018年5月确诊的30例DMG，分析其临床病理特点，根据年龄、发病部位和组织学分级等因素分层，结合患者治疗和随访资料，分析不同因素对患者预后的影响。 结果 30例DMG，男性21例，女性9例，平均诊断年龄26岁（5~53岁）；丘脑发病14例，脑干发病12例（其中1例同时累及丘脑），鞍区、下丘脑、第四脑室各1例，多部位弥漫性中线病变2例。肿瘤组织学分级WHOⅠ级3例（10.0%），Ⅱ级10例（33.3%），Ⅲ级8例（26.7%），Ⅳ级9例（30.0%）。WHO Ⅰ级患者年龄均>20岁，组织学呈现毛细胞星形细胞瘤样特征。免疫组织化学检测显示所有病例IDH1均为阴性；28例弥漫表达H3K27M，2例仅个别瘤细胞表达；H3K27me3在21例表达缺失（21/21，100.0%）；16例（57.1%，16/28）p53强阳性；8例（38.1%，8/21）ATRX表达缺失；Ki-67阳性指数5%~40%。8例（包括2例H3K27M个别细胞表达者）行基因检测均显示H3F3A基因发生K27M突变。6例（20.0%，6/30）在治疗过程中发生颅内及脊髓播散。30例患者中位无进展生存期为9.5个月，中位总生存期34.0个月，平均无进展生存时间11.2个月，平均总生存时间24.3个月。儿童/青少年（≤20岁）与成人（>20岁）相比较，中位总生存期（8个月比34个月）均明显缩短（P=0.013），中位无进展生存期（6个月比11个月），两者差异无统计学意义。肿瘤位于脑干/丘脑与其他中线部位、WHO不同分级的无进展生存期和总生存期差异无统计学意义（均P>0.05）。 结论 DMG多见于儿童和青少年，男性多见，好发的中线部位是丘脑和脑干。组织学可表现为WHO Ⅰ~Ⅳ级样肿瘤，毛细胞星形细胞瘤样病变在成人更多见。肿瘤细胞表达H3K27M同时伴有H3K27me3表达缺失有助于诊断DMG。儿童/青少年患者预后明显较成人差，组织学分级和肿瘤部位对预后的影响无统计学意义。

目的 探讨颅脑斜坡区具有软骨黏液样特征肿瘤的组织学类型、临床病理学特征。 方法 回顾性收集并分析2011年10月至2018年6月河南省人民医院诊断的斜坡区具有软骨黏液样特征肿瘤，复查相关临床及病理资料，同时采用免疫组织化学法检测相应肿瘤的免疫表型。 结果 斜坡区具有软骨黏液样特征肿瘤共8例，男性4例，女性4例，年龄范围20~48岁，脊索样脑膜瘤1例，软骨黏液样纤维瘤1例，黏液样软骨肉瘤1例，马弗西（Maffucci）综合征患者软骨瘤1例，软骨样脊索瘤4例。 结论 斜坡区脊索瘤、脊索样脑膜瘤、软骨黏液样纤维瘤、软骨瘤、黏液样软骨肉瘤可具有软骨黏液样特征，其鉴别诊断主要依据形态学特征、免疫表型及临床资料综合分析。

目的 探讨原发肺腺样囊性癌的临床病理特征，并对其预后及影响因素进行分析。 方法 收集郑州大学第一附属医院2011年8月至2017年12月诊断的原发肺腺样囊性癌病例59例，进行常规HE染色和免疫组织化学染色，总结临床病理特征，并进行随访，采用Kaplan-Meier法及Cox风险回归模型进行生存相关的数据分析。并对15例进行表皮生长因子受体（EGFR）、KRAS及BRAF基因检测。 结果 原发肺腺样囊性癌59例中，男25例，女34例，男女比例为1.0∶1.4，年龄29~81岁，平均年龄55岁，肿瘤最大径1.0~9.6 cm，平均2.8 cm。吸烟患者15例（25.4%），不吸烟患者44例（74.6%）。肿瘤主要发生在气管28例（47.5%），左主支气管7例（11.9%），右主支气管5例（8.5%）。大体表现为气管或者支气管内灰白色结节状肿物，显微镜下肿瘤细胞小而一致，排列呈管状、筛状或者实体状。免疫组织化学染色显示肿瘤表达CK7、S-100蛋白、Sox10、CD117、p63，2例病例甲状腺转录因子1（TTF1）阳性，Ki-67阳性指数3%~40%。肿瘤分级Ⅰ级18例（30.5%），Ⅱ级26例（40.1%），Ⅲ级15例（25.4%）。TNM分期Ⅰ期39例（66.1%），Ⅱ期7例（11.9%），Ⅲ期10例（16.9%），Ⅳ期3例（5.1%）。治疗方法包括单纯手术治疗23例（39.0%），手术辅助放疗3例（5.1%），手术辅助化疗9例（15.2%），单纯化疗24例（40.7%）。EGFR、KRAS及BRAF基因均未检测到突变。第1、3、5年的总体生存率分别为94.9%、86.4%及84.7%。预后分析显示患者的年龄和肿瘤的大小对患者预后影响有统计学意义（P<0.05）。 结论 原发肺腺样囊性癌患者多数为早期病变，预后较好，肿瘤的大小和患者的年龄是影响生存的独立预后因素。

目的 探讨非鼻咽部EB病毒（EBV）相关性癌的临床病理学特征及其与预后的关系。 方法 收集浙江省肿瘤医院2006年1月1日至2018年5月1日期间120例发生在非鼻咽部的经原位杂交证实的EBV相关性癌患者的病理及临床资料，对其进行形态学分型，并对相关数据进行生存分析、Cox多因素回归分析。 结果 男性60例，女性60例，男女比例为1∶1，发病年龄24~89岁，中位年龄50岁。原发部位按发病率高低依次为大涎腺62例、肺26例、胃15例、其他少见部位（口腔、口咽、喉部、宫颈、肝脏）共17例。按间质淋巴细胞的多寡可以大致分为两种组织学类型：Ⅰ型为间质富于淋巴细胞间质的"淋巴上皮样癌（LELC）"，Ⅱ型为间质缺乏淋巴细胞间质的上皮性癌。可以进行形态学分型的原发肿瘤样本共98例，Ⅰ型43例，Ⅱ型55例；各部位Ⅰ型EBV相关性癌所占比例依次为：大涎腺57.4%（27/47）、肺20.8%（5/24）、胃（4/13），其他少见部位（7/14）。114例患者具有完整的临床治疗信息及生存数据，按照WHO各系统TNM分期标准评价，早期（Ⅰ~Ⅱ）患者52例，进展期（Ⅲ~Ⅳ）患者62例；102例患者接受了手术，74例患者接受术前或术后的辅助化疗，52例患者接受了局部放疗。生存分析发现Ⅱ型患者预后较Ⅰ型预后差（P=0.010 2），脉管瘤栓（P=0.021 8）、神经累犯（P=0.000 1）、进展期（P=0.017 1）、淋巴结转移（P=0.005 0）、化疗（P=0.013 2）均为不良预后因素；女性患者生存率优于男性（P=0.028 4）。Cox多因素回归分析发现，淋巴结转移（95%CI：1.489~13.830，P=0.007 6）和神经累犯（95%CI：1.228~6.544，P=0.014 7）为独立的预后不良因素。按部位分层后做Cox多因素回归分析发现，放射治疗是大涎腺EBV相关性癌的良好预后因素（95%CI：0.003~0.569，P=0.016 8）。 结论 EBV相关性癌可分为间质富于淋巴细胞的Ⅰ型及间质缺乏淋巴细胞的Ⅱ型。Ⅱ型EBV相关性癌较Ⅰ型预后差。放射治疗可以延长涎腺原发的EBV相关性癌患者的生存时间。

目的 探讨间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的Spitz肿瘤临床病理学特征及预后。 方法 收集2016年10月至2017年12月间复旦大学附属肿瘤医院诊断的ALK阳性Spitz肿瘤病例13例，常规行HE染色和免疫组织化学染色检测ALK蛋白表达，对7例行荧光原位杂交（FISH）检测ALK相关融合基因，并进行随访。 结果 患者男性2例，女性11例，年龄4~47岁（平均年龄25岁）。12例诊断为不典型Spitz肿瘤，1例诊断为Spitz痣。临床上，多数患者表现为丘疹或结节，少数为扁平斑块。组织学上，大多数病变以外生型构型为主（9/13），半数以上病例无明显黑色素沉着，表皮内交界成分以黑色素细胞巢团状分布为主，未见Kamino小体。肿瘤基底部构型主要以楔形（5/13）及平坦形为主（7/13）。肿瘤细胞形态为上皮样细胞与梭形细胞混合型8例，单一梭形细胞形态5例，所有病变细胞均呈丛状和/或交叉束状生长模式，3例存在小神经包绕。13例ALK免疫组织化学检测均示肿瘤细胞胞质弥漫强阳性，其中7例行FISH检测证实存在ALK融合基因。所有患者均获随访，随访时间7~21个月（中位数为12个月），均未出现局部复发或淋巴结播散。 结论 伴有ALK融合基因的Spitz肿瘤具有其特殊的组织病理学特征，主要发生于Spitz痣及不典型Spitz肿瘤中，其临床生物学行为可能较好。

目的 探讨Erdheim-Chester病（ECD）合并朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的临床病理学特征、免疫组织化学及BRAF V600E基因突变状态。 方法 收集北京协和医院2015年2月至2018年9月诊断的4例ECD合并LCH进行组织形态学、免疫组织化学及BRAF V600E基因检测，并随访及复习相关文献。 结果 男性2例，女性2例，发病年龄7~55岁（平均32.5岁）。病理组织学：病变有两种区域，一是病变细胞呈泡沫样组织细胞样，伴有纤维母细胞增生，可见散在分布的多核巨细胞，间质炎性细胞浸润，二是组织细胞浸润，可见核沟，间质见较多嗜酸性粒细胞浸润。免疫表型：第二种区域细胞呈S-100蛋白、CD1a、CD207/Langerin、cyclin D1阳性；2种区域细胞共同阳性表达CD68、CD163、Braf。Ki-67阳性指数约为1%~10%。分子病理检测：3例（3/4）检测到BRAF V600E基因突变。 结论 ECD合并LCH属于罕见的组织细胞发生的肿瘤，具有一定的组织学特征。诊断主要依靠影像学、病理形态学、免疫组织化学标记及BRAF V600E基因检测。

目的 探讨纽约食管鳞状上皮癌抗原1（NY-ESO-1）在常见黏液样软组织肿瘤中的表达情况及其在黏液样脂肪肉瘤中的鉴别诊断价值。 方法 收集2010—2017年青岛大学附属医院和青岛市市立医院存档的黏液样软组织肿瘤石蜡标本43例，采用免疫组织化学EnVision法检测NY-ESO-1的表达，荧光原位杂交（FISH）法检测DDIT3基因状态，逆转录聚合酶链反应（PCR）检测NY-ESO-1 mRNA的表达。 结果 组织病理学及FISH结果证实本组病例共有11例黏液样脂肪肉瘤和32例其他类型的黏液样肿瘤（包括7例高分化脂肪肉瘤、1例去分化脂肪肉瘤、3例脂肪瘤、2例脂肪母细胞瘤和19例非脂肪源性肿瘤）。免疫组织化学结果显示黏液样脂肪肉瘤中NY-ESO-1阳性表达比例为11/11，阳性部位位于脂肪母细胞的细胞质和细胞核，在具有圆细胞分化的区域表达强度更高。32例其他类型肿瘤中，仅有1例高分化脂肪肉瘤表达NY-ESO-1。在7例（7/11）黏液样脂肪肉瘤和1例（1/7）高分化脂肪肉瘤中检测到NY-ESO-1 mRNA的表达。 结论 NY-ESO-1在黏液样脂肪肉瘤表达比例较高，可作为黏液样脂肪肉瘤与其他黏液样肿瘤的鉴别诊断标志物。

目的 探讨乳腺肉芽肿性小叶性乳腺炎的临床病理学特征。 方法 收集上海中医药大学附属龙华医院2015年1月至2017年11月病理诊断为肉芽肿性小叶性乳腺炎手术切除标本300例及患者资料。常规石蜡制片，HE染色，116例行革兰染色。采用免疫组织化学EnVision法检测CD3、CD20、CD68、IgG、IgG4、CD38、CD138的表达。 结果 本组患者年龄23~47岁，中位年龄32岁。患者均为女性，96.7%（290/300）有哺乳史。病变发生于左乳143例，右乳138例，双侧乳腺19例。39.7%（119/300）患者血清泌乳素升高，37.0%（111/300）红细胞沉降率升高，15.7%（47/300）合并下肢结节性红斑或关节肿痛。组织学形态为以小叶为中心的化脓性肉芽肿性炎，可伴随小叶内及小叶间导管扩张，合并导管扩张症者16例。肉芽肿病变中中性粒细胞聚集带外周CD3+淋巴细胞多于CD20+淋巴细胞。51.7%（60/116）病灶可见革兰阳性杆菌。 结论 肉芽肿性小叶性乳腺炎有其独特的组织学特征，该病可能与棒状杆菌感染有关，患者可伴随血清泌乳素及红细胞沉降率升高。发病年龄、部位及病史对其诊断及鉴别诊断有重要意义。

目的 探讨肾BRD4-NUT融合基因癌的临床病理学特征。 方法 对海军军医大学长海医院2016年11月收集的肾NUT癌1例进行临床资料、组织学、免疫组织化学、基因检测并进行随访，分析其临床病理学特征。 结果 镜下NUT癌由分化差的瘤细胞呈片状或巢状排列，免疫组织化学表达CAM5.2、CK8/18呈胞质弥漫阳性，NUT呈细胞核弥漫强阳性。荧光原位杂交（FISH）检测显示NUT基因发生易位。基因检测发现该患者BRD4和NUT基因发生融合。 结论 原发于肾脏的NUT癌极为罕见，诊断时除了免疫组织化学及FISH或基因检测证实外，还应排除其他部位NUT癌转移。

目的 探讨指突状树突细胞肉瘤（IDCS）的临床病理特点、免疫组织化学及BRAF V600E基因特征。 方法 收集2012年6月至2018年12月福建省立医院病理科诊断为IDCS的4例进行HE和免疫组织化学染色并行BRAF V600E基因、ALK基因检测。 结果 男1例，女3例，年龄52~68岁（平均60岁）。镜下瘤细胞呈旋涡状、束状排列，细胞梭形、卵圆形，核分裂象（2~6）个/10 HPF。免疫表型：瘤细胞S-100蛋白（4/4）、CD68（4/4）、CD163（4/4）、CD30（1/4）阳性。分子病理检测未见BRAF V600E基因突变（0/2）、ALK基因分离信号（0/3）。 结论 IDCS属于罕见的树突细胞恶性肿瘤，诊断依赖于临床病理、免疫表型，必要时电镜辅助诊断。

目的 探讨乳腺原发性黏液性囊腺癌（mucinous cystadenocarcinoma，MCA）的临床病理特征及鉴别诊断。 方法 分析青岛大学附属医院2018年3月收集的1例MCA的组织形态学及免疫表型资料。 结果 乳腺肿物切面部分区域呈胶冻样。镜下见大小不等充满黏液的囊腔，囊壁内衬富含黏液的柱状细胞，单层或复层，或形成复杂分支的乳头状，不同区域细胞表现不同程度的异型性。肿瘤细胞细胞角蛋白（CK）7、GATA3阳性，CK20阴性，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2均阴性。Ki-67阳性指数60%。大部分囊壁周围肌上皮细胞p63及SMMHC阴性。 结论 乳腺原发MCA是罕见肿瘤，其形态与卵巢、胰腺或胃肠道黏液性囊腺癌类似，诊断应首先排除转移的可能。MCA具有高Ki-67阳性指数和三阴性免疫表型，但其预后良好。

目的 比较逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）与荧光原位杂交（FISH）两种方法检测涎腺乳腺样分泌性癌（MASC）ETV6-NTRK3融合基因的阳性率。 方法 收集十堰市太和医院病理科2004—2017年诊断的MASC 7例，10例同期诊断的腺泡细胞癌作为对照。采用免疫组织化学检测S-100蛋白、乳腺球蛋白、波形蛋白、DOG1、CD117、Ki-67、SOX10；MASC病例行RT-PCR及FISH检测，对照组仅行RT-PCR检测。 结果 S-100蛋白、乳腺球蛋白、波形蛋白、DOG1四种标志物有助于区分典型MASC与腺泡细胞癌；7例MASC均至少有1种分子检测结果阳性，5例ETV6分离探针阳性，6例RT-PCR检测阳性；4例RT-PCR与FISH检测均阳性。 结论 FISH与RT-PCR在检测MASC中ETV6-NTRK3融合基因时具有互补性，联合检测可提高检出率。

在病理常规处理中富含脂肪的组织经常会出现脱水、透明不佳，导致制片不全、质量较差、切片困难等现象。乙醇和二甲苯被认为在组织处理环节起到脱水及透明的作用，但在传统流程中的实际效果往往不佳。我们通过把传统脱水、透明流程中使用的无水乙醇、二甲苯液改为无水乙醇、二甲苯液等量混合液进行脱水、脱脂、透明，取得了令人满意的效果。

肺部是呼吸系统肿瘤常见的发病部位，包括原发性肿瘤和转移性肿瘤，肺部比较常见的原发性恶性肿瘤主要包括腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌肿瘤，良性肿瘤比较常见的就是硬化性血管瘤、错构瘤等。而转移性肿瘤可见于多个部位，诊断中根据病史及免疫组织化学可以诊断。该例双肺既有原发性肺腺癌、原发性错构瘤，同时还有转移性甲状腺乳头状癌，这样的病例比较少见，特做一病例报告，对以后的诊断积累一定的经验。

回顾性分析1例弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤的临床病理和分子遗传学特征。女性患者，19岁。头晕、视物模糊20 d。MRI示右侧桥小脑区、第四脑室，及颅内、脊髓膜多发异常信号，强化明显。组织学呈低级别胶质瘤特征。免疫组织化学示胶质神经元双向分化。分子遗传学提示染色体1p缺失，19q未缺失，KIAA1549-BRAF融合基因阳性。弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤是2016年WHO分类新增加的一种罕见的混合性胶质神经元肿瘤，暂无明确分级，应注意与少突胶质细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤等相鉴别。

分析1例66岁男性患者的胃癌根治术标本，术后病理诊断为：（1）胃黏膜腺体高级别上皮内瘤变，癌变，中分化腺癌形成；（2）深在性囊性胃炎；（3）杜氏病。提示不管是深在性囊性胃炎还是杜氏病，都需要对术后标本要进行细致、认真、全面的取材和分析，以明确有无早期胃癌的存在。同时，无论患者是否合并胃的恶性病变，都应采取积极的治疗方式，如内镜黏膜下剥离术、胃大部分切除术等，三者的发生及发展具有一定的相关性。

胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是一类可发生于全身各系统的异质性肿瘤，随着检查技术的提高，其检出率逐渐上升。GEP-NET生物学行为多样，大部分具有恶性潜能。本文总结了近年来有关GEP-NET诊断及预后的研究进展，涉及发病机制、诊断手段以及预后相关指标。

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）是一种以T淋巴细胞异常增生伴高内皮静脉及滤泡树突细胞增生为特征的外周T细胞淋巴瘤亚型，相比于西方国家，我国发病率较高。AITL多与免疫功能异常有关，临床表现复杂，具有独特的病理形态特点，异质性较大，总体预后差。正确认识AITL的疾病本质、临床病理特征和遗传学最新研究进展至关重要。尝试对我国AITL病例进行多中心回顾性研究，对积累AITL临床与病理资料，寻找中国特色的AITL分级与分层管理方案具有重要的探索价值。