2017年 · 第46卷第01期

随着科学技术的不断进步以及精准医学时代的开启，疾病的病理诊断不再仅仅是组织形态、免疫组织化学、超微结构，分子检测正在成为必不可少的诊断手段^[1,2,3,4]。近几年出版的几个系统的WHO肿瘤分类，如泌尿系统和男性生殖器官肿瘤^[5]、中枢神经系统肿瘤^[6]以及即将出版的淋巴造血系统肿瘤等，无一不强调分子检测的重要性，从某种角度来说，分子检测是这几种WHO新分类的重要内容。在现今的临床实践中，没有分子检测，很多病例则很难诊断。比如在中枢神经系统肿瘤分类中，尽管在一定时期内不一定完全被所有的病理同仁所接受，但毋庸置疑病理诊断已逐渐进入到组织病理加分子改变的组合诊断模式，例如如果不能明确异柠檬酸脱氢酶(IDH)的突变状态，将很难具体诊断出弥漫胶质瘤的具体类型，而只能做出非特殊型弥漫性星型细胞瘤，或非特殊型弥漫性少突胶质瘤的诊断，这在强调精准医学的今天显然是不够的。在室管膜瘤中，同是经典或分化不良类型的形态学，具有RELA融合基因的预后很差，而具有YAP1基因融合的则预后要好得多。在肿瘤的病理诊断中，相似的形态学表现可能具有不同的分子改变，临床治疗可能完全不同，相反，不同的形态学类型或不同的疾病也可能具有相同的分子改变，因而可能因同一种靶向药物而获益。髓母细胞瘤的分类也是形态学加分子改变的模式，没有分子检测则很难满足现代诊断的要求，只能以非特殊型髓母细胞瘤诊断，这显然也不能满足精准医学的要求。在肾肿瘤分类中已出现以分子改变特征命名的类型，如MiT家族异位性肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺乏性肾细胞癌等。淋巴瘤的诊断更是离不开分子的检测，很多病例光凭组织形态、免疫组织化学已显不够，分子检测在很多情况下成为必不可少的确诊依据。如有些类型的淋巴瘤T细胞受体或免疫球蛋白基因重排的检测可能不可或缺。不少新的类型也经分子检测的开展而不断涌现出来，如二次打击性淋巴瘤、三次打击性淋巴瘤等。不了解这些分子知识，将很难胜任现代病理诊断的任务，也很难满足临床治疗及患者的需求，因此，作为现代病理人，应充分认识到分子检测在我们常规病理诊断中的重要性和紧迫性，认识到时代的进步对我们提出的新要求，我们应认真学习分子检测的理论和技术，并扎实开展起来，切实满足临床和患者的需求，攻坚克难，努力把我国的病理事业推向满足时代要求的新阶段。

乳腺癌是一种高度异质性肿瘤，这种异质性体现在不同肿瘤类型之间以及同一肿瘤内部之间等多层次的差异，亦表现在传统的组织病理分型/免疫组织化学(immunohistochemical, IHC)特征的分型和近期依据基因表达谱(gene expression profiling，GEP)的分子分型上^[1]。根据最新版WHO分类，基于不同的生长方式、组织学结构和细胞学形态，乳腺癌可分为21种不同的组织学类型^[2]。不同类型的肿瘤具有不同的组织学形态、基因表达及预后特征。使用分子分型可将乳腺癌分为不同的亚型，包括表达雌激素受体(ER)相关因子的亚型(luminal型)、表达人类表皮生长因子受体2(HER2)相关通路因子的亚型(HER2过表达亚型)和表达基底因子但不表达激素受体通路的亚型(basal like breast cancer, BLBC)。在日常应用中，依据GEP分析的分子分型常常被IHC分型所替代。通过IHC分型方法^[3]，乳腺癌被划分为激素受体(ER、PR)阳性组和阴性组，后者根据HER2表达情况进一步分为HER2过表达乳腺癌和三阴性(ER、PR、HER2阴性)乳腺癌(triple negative breast carcinoma, TNBC)。2013年，St Gallen国际乳腺癌会议专家组再次确认IHC分类法，以乳腺癌IHC分型替代GEP分子分型：luminal A型(ER＋，PR≥20%，HER2－，Ki-67<20%)；luminal B型(ER＋，PR<20%和/或HER2＋和/或Ki-67≥20%)；HER2过表达型(ER－，PR－，HER2＋)；基底样型(ER－，PR－，HER2－)^[4]。尽管这种IHC分类方法便于使用，但与GEP分型并不完全一致^[4,5]。

肺神经内分泌肿瘤(pulmonary neuroendocrine tumors)是具有形态学、免疫组织化学、超微结构和分子病理等特征的一组肿瘤，包括类癌、不典型类癌、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌4个肿瘤亚型和特发性弥散性神经内分泌细胞增生(一种癌前病变)，肺神经内分泌肿瘤占所有肺肿瘤的15%～20%。2015版WHO肺肿瘤分类除了将大细胞神经内分泌癌从原来的大细胞癌亚型归入神经内分泌肿瘤亚型以外，各类型的诊断标准与1999版、2004版的国际分类没有大的变化。与胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm)不尽相同，肺神经内分泌肿瘤在肿瘤命名原则、临床特征、生物学行为、诊断标准及临床分期、治疗等诸多方面有其独特之处。鉴于目前国内在肺神经内分泌肿瘤方面所面临的问题和诊治现状，为规范我国肺神经内分泌肿瘤病理诊断，2016年1月在北京召开了"中国肺神经内分泌肿瘤病理诊断专家共识研讨会"。与会专家以病理专家为主，协同临床治疗领域专家一起，结合最新版WHO肺癌分类，针对其中4种肿瘤类型，讨论肺神经内分泌肿瘤诊治原则及研究进展，包括目前国际分类中尚存在的问题以及临床应用困惑，本着求同存异的原则，共同撰写此共识以满足临床病理规范诊治需求。

1999年，Rosen^[1]首先描述了在乳腺病变组织学检查中小管癌常伴有低级别小叶原位癌和柱状细胞不典型增生。2008年，Brandt等^[2]建议将乳腺病变组织中同时出现以上3种成分命名为Rosen三联征。我们收集了5例Rosen三联征，总结其临床病理特点并复习相关文献，以提高诊断水平。

肝婴儿型血管瘤，又称婴儿型血管内皮瘤(infantile hepatic hemangioendothelioma，IHH)，是婴儿及儿童期最常见的肝脏良性间叶性肿瘤，通常发生在2岁以内，占同期所有肿瘤的40%，所有良性肿瘤的70%，多在出生后6个月内确诊。主要症状表现为腹部增大，部分患儿血中会有甲胎蛋白(AFP)水平的升高，影像学显示CT增强期不同程度的强化，术前常误诊为肝间叶错构瘤(mesenchymal tumours of the liver, MHL)或肝母细胞瘤(hepatoblastoma)。但IHH临床经过和预后同肝间叶错构瘤及肝母细胞瘤有着显著差异，因此正确诊断IHH以有效指导临床治疗很有必要。现回顾性分析6例肝IHH临床及病理学特征，复习相关文献，并重点将其与MHL进行鉴别分析。

EB病毒编码小RNA(EBER)原位杂交在病理工作中应用十分广泛，但最让医师担心的是由于各种原因引起的假阴性，在无阳性对照的情况下无法判别染色是否成功，极易引起误诊，导致临床治疗方案的不同，造成无法挽回的后果。但由于现有的阳性对照方法费时、费力、步骤繁琐，在很多实验室都没有很好的普及应用。近年来，我们找到了一种简单、快捷、方便、容易制备的液态阳性对照方法应用于免疫组织化学染色^[1]，通过反复实验，我们在EBER原位杂交实验中也取得了满意的结果，现介绍如下。

患者女，60岁。因发现右乳房肿物1年，胸闷2个月，于2016年4月14日就诊于浙江省台州医院。患者于1年前无意中发现右侧乳房肿块，约"花生粒"大小，无红肿疼痛，自觉肿物逐渐增大，并且肿物逐渐蔓延至右腋下、右侧胸壁、右侧背部，曾于当地医院就诊，诊断为"全身多发肿块待查、淋巴结炎"予药物保守治疗，未见明显好转。患者无隆胸病史。入院体检：双乳大小不对称，右乳头内陷，无溢液，右乳巨大肿块，大小12 cm×10 cm×9 cm，形状不规则，质硬，边界欠清，表面不光滑，活动差，无压痛，局部皮肤发红，右乳橘皮样改变，右侧腋下淋巴结多发淋巴结肿大，最大呈6 cm×5 cm×5 cm大小，边界不清，不可推动；右背部及右胸壁广泛皮下肿物，质硬，边界不清，不可推动，表面皮肤可及多处瘀斑，无压痛，右锁骨上淋巴结肿大，大小约4.0 cm×2.5 cm×2.0 cm，左乳未及明显异常，左腋下及左侧锁骨上未及肿大淋巴结。实验室检查：血常规白细胞计数2.1×10⁹个/L。血红蛋白87 g/L，淋巴细胞绝对值0.4×10⁹/L，CA125：103.5 kU/L(参考值范围<35.0 kU/L)，乳酸脱氢酶191 U/L(参考值范围103～227 U/L)，β2－微球蛋白4.5 mg/L(参考值范围0.9～2.7 mg/L)。本院CT胸部平扫示：右乳占位性病变，右侧腋窝及锁骨上、下窝淋巴结多发肿大(图1)；两肺炎性改变，右下肺不张，右侧胸腔积液，左下肺增殖灶。临床诊断：右胸背部多发肿物：乳腺癌转移。行右乳肿块及右腋窝肿大淋巴结穿刺活检术。患者予以地塞米松静脉滴注后，右乳肿块较前变软变小。但患者及家属拒绝接受骨髓穿刺检查，未行ECT或PET/CT明确分期，拒绝化疗。

患者女，51岁。无明显诱因出现间断性腹胀伴嗳气、乏力不适5年于2016年3月30日入院。自述近半年来上述症状有所加重，进食后明显，活动后减轻，自发病以来患者体质量无明显变化。体检：患者一般状态良好，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾未触及，双下肢无水肿。各项实验室检查未见异常。腹腔CT示胃窦前壁小弯侧肌层内见一结节状影，直径约2.5 cm，边界尚清；胃腔充盈尚可。肝脏形态大小正常，肝实质内未见明显强化密度影，肝内胆管未见明显扩张。CT诊断：胃窦前壁肌层内结节状影，胃肠道间质瘤可能？超声内镜检查示：胃窦前壁近小弯侧见一黏膜下隆起(图1)，表面光滑，来源于固有肌层，大小约2.2 cm×2.0 cm，边界清晰。内镜下诊断：胃窦黏膜下肿物，间质瘤？平滑肌瘤？临床行胃镜下黏膜下肿物剥离术，剥离过程中出现出血，创面视野不清，急行腹腔镜下部分胃壁及肿物切除。

患者女，47岁。主因"颌下肿瘤术后1年余，发现右上肺结节1 d"于2015年7月3日入住浙江省绍兴市人民医院。患者1年前行颌下肿瘤切除术，病理诊断为"混合瘤，多结节性生长"。胸部CT示：右上肺胸膜下有一直径为0.6 cm左右结节，边缘清，提示转移灶可能(图1)。为进一步明确诊断，行"肺楔形切除术"，术中于右肺尖外侧胸膜下见约0.5 cm大小结节，质韧，胸膜无皱缩。

多形性腺瘤(pleomorphic adenoma)是涎腺最常见的肿瘤类型，其常见部位为腮腺、鼻窦、鼻中隔和腭裂^[1]，发生在皮肤称软骨样汗管瘤^[2]。该病在乳腺组织中罕见，我们检索到85例报道，其中4例恶性。由于多形性腺瘤的临床与影像学表现类似乳腺癌，细胞学及穿刺组织学检查常因标本有限，穿刺到肿瘤中心而易误诊为恶性肿瘤，手术中快速冷冻切片检查能够降低误诊率，如果病理医师经验不足，易误诊为化生性癌，因此越来越被病理工作者所关注。随着对该病的研究不断深入以及近年来基因学的应用，乳腺多形性腺瘤的肿瘤起源、诊断、鉴别诊断、预后研究相继出现新进展。

高迁移率族蛋白B1(high-mobility group box-1 protein, HMGB1)是一种非组蛋白染色质结合蛋白，存在于几乎所有细胞的细胞核和细胞质中。近期研究表明，HMGB1可被分泌到细胞外，作为一种炎性细胞因子参与组织损伤的病理生理过程及参与免疫应答反应。大量研究表明HMGB1在介导血管内皮屏障功能障碍和调节黏附分子表达中起重要作用。HMGB1通过跨细胞途径促进白细胞黏附和迁移，调节黏附分子的表达和磷酸化并改变紧密连接蛋白的分布和表达，最终可导致血管内皮屏障(如血-脑屏障、血-视网膜屏障)功能的破坏。我们就HMGB1介导血管内皮屏障功能障碍和HMGB1与细胞表面受体间相互作用及介导细胞内信号转导通路作一综述。

IgG4相关性疾病已被公认为一种以IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化为主要病理特征的全身系统性疾病，它最早于2001年在对自身免疫性胰腺炎研究中首次发现。自身免疫性胰腺炎患者的血清中，IgG4浓度明显升高，而且病变胰腺组织经免疫组织化学染色后可见大量IgG4阳性浆细胞浸润^[1]。随后大量的相关研究显示，IgG4相关性疾病可以累及(既可单独累及也可同时累及)多种器官和组织，如胰腺、胆道、涎腺、肝脏、乳腺、肾脏、神经系统、腹膜后组织、皮肤，从而表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、硬化性涎腺炎、肝脏及乳腺的炎性假瘤、腹膜后纤维化等^[2,3,4,5,6]，但是对IgG4相关性甲状腺疾病认识相对较晚。IgG4相关性疾病的发病率及人种差异认识尚不充分。日本报道其发病率0.28/10万～1.08/10万，各器官受累的比例不同，以胰腺最早受累的占60%，其次为涎腺(34%)，肾脏和泪腺均为23%，甲状腺受累不足3%^[7]。北京协和医院118例IgG4相关性疾病器官累及情况分析如下：以淋巴结(64.0%)、涎腺(50.0%)、泪腺(38.0%)、胰腺(27.0%)多见，甲状腺较少(1.7%)^[8]。前面提到的两组资料显示相对于胰腺、涎腺等器官而言，IgG4相关性甲状腺疾病确切的发病率尚不明确，在自身免疫性胰腺炎患者中有27%患者有甲状腺功能减低(简称甲减)表现^[9]，但这些患者是否为IgG4相关性疾病尚不得而知。在国内外有限的关于IgG4相关性甲状腺疾病的研究中显示部分桥本甲状腺炎(特别是纤维化亚型)及部分Riedle甲状腺炎符合国际上关于IgG4相关性疾病的诊断标准^{[10,11,12,13]}，可能为IgG4相关性疾病。文献中应用的名称及诊断标准不一致，有使用IgG4甲状腺炎(IgG4 thyroiditis)或IgG4相关性甲状腺炎(IgG4 related thyroiditis)，我们采用国际共识推荐的名称"IgG4 related thyroid disease"，以下简称IgG4-RTD^[14]。虽然不一定严谨，文中默认以上各种名称含义等同。以下就文献中IgG4-RTD的临床病理特点及其与桥本甲状腺炎、Riedle甲状腺炎的关系做一综述。