2015年 · 第44卷第07期

今年《中华病理学杂志》创刊已60周年，60年的风雨兼程，既有辉煌的成绩，也记录了几代病理人的苦辣酸甜。60年来，《中华病理学杂志》从一开始就肩负着全国病理人的期望，正是由于大家的支持、关怀和鼓励，《中华病理学杂志》才能成为业界的翘楚，才能成为病理界瞩目的学术期刊。目前它不仅是Medline收录的世界文献检索的期刊，也是中国科学技术协会多次奖励的优秀精品期刊，大家都以能成为《中华病理杂志》的作者、审者和读者而感到自豪。

美国总统奥巴马于2015年1月20日发表国情咨文的演讲中宣布："今晚，我将启动一个崭新的精准医学计划，这将使我们距离治愈癌症和糖尿病等疾病更进一步。并且，这将使我们所有人利用个性化信息让自己的家人更健康成为可能。"

近年来随着我国呼吸系统疾病临床及基础学科的迅速发展，我国在该领域的临床病理学和基础病理学研究方面均取得了较大进展，特别是在肺癌驱动基因检测及分子病理学研究方面做了卓有成效的工作，而且在某些方面已接近国际先进水平。代表了国内病理学最高水平的《中华病理学杂志》，10年来发表的各类呼吸系统病理学论文数量较10年前有明显增加，展现出我国在该领域研究现状及水平，以下就国内肺部肿瘤和肺非肿瘤性疾病两个方面的研究进展和现状进行简要的回顾和展望。

近十年来，我国心血管疾病发病率有所增高，我国心血管病理学基础与临床研究迅速发展，研究水平不断提高，从动物实验到人体研究，从大体到组织、细胞、分子以及基因，研究手段丰富多样，研究技术日臻成熟。《中华病理学杂志》见证了我国心血管病理学近十年的发展历程。

肾脏病理学是病理学科的分支，主要分为两大领域，一为外科范畴的肾脏病理学，包括肾脏肿瘤以及其他需要外科手术的肾脏疾病；另一为内科范畴的各种肾炎和肾病。20年前魏民等^[1]、10年前邹万忠^[2]均对国内肾脏病理学做了总结和展望。本文再次对近10年来，我国发展较快的内科范畴的肾活检病理学做一总结和展望。

胰腺为人体最重要的消化腺之一，其解剖位置和组织结构特殊，功能复杂，疾病谱广。胰腺疾病病理包括了内、外分泌两大部分，涉及肿瘤性和非肿瘤性病变两大类，现就我国近十年胰腺疾病病理概况作一回顾。

我国初具规模的儿童专科医院及病理科始建于20世纪50年代初，新中国成立初期，儿科病理从业者少、病理科设备简陋，业务涉及范围很局限^[1]；经过近60年的建设与发展，特别是改革开放以来，尤其是近10年来，随着中国经济持续、高速发展，经济实力的提升，儿童专科医院的建设速度加快、数量明显增多，到2013年全国有二级甲等以上儿童专科医院92所，全国各级医院的儿科病床总数约26万张；各级儿童专科医院都加大对病理科的投入，医疗设备不断更新，有些还购置了如数字病理系统、显微激光微切割等先进的仪器设备；病理技术自动化水平不断提高；从业人员数量、业务范围、业务量也都有了很大的增加；免疫组织化学、免疫荧光等技术已成为病理科常规工作，越来越多的病理科还开展了分子病理等辅助诊断工作；据不完全统计，我国14岁以下的儿童有2.2亿，18岁以下的儿童和青少年约3亿，政府有关部门重新制定了"中国儿童发展纲要"，充分认识到"儿童是人类的未来，是社会可持续发展的重要资源^[2]。"我国儿童和青少年人口基数大，但儿童医疗水平高低以及资源配置不均，有关方面准备通过国家及区域儿童医疗中心的筹建，妇儿医院的合并及建立、儿科专科包括病理培训制度的健全和完善、儿童医疗集团的建立等各种努力和尝试，来缩小这种差距，经过各级政府、医疗单位、医务工作者的共同努力，定会促进儿科病理更加迅速、均衡、健康的发展。

病理学自21世纪以来进入了一个飞速发展的时代，病理学技术的进步也促进了病理学的飞速发展^[1]。近10年，病理技术实验室已经走向以常规HE制片技术为基础，加上特殊染色、免疫组织化学、分子病理学、分子遗传学技术和液基细胞学等辅助技术的多元化时代，为病理学的发展注入了新的动力，也为病理医师提供了大量可靠和有效的病理研究和诊断依据，使病理学研究和诊断更加全面、深入和准确，使病理学从传统的器官病理学划时代地进入组织病理学和分子病理学阶段。

我国住院医师规范化培训总体起步较晚，虽然北京协和医院早在1921年就开始实行的"24小时住院医师负责制"，率先开启了我国住院医师规范化培训的先河，但直至1993年原卫生部才出台了第一个从国家层面探索开展住院医师规范化培训的政府文件《关于实施<临床住院医师规范化培训试行办法>的通知》。2014年国家卫生和计划生育委员会颁布了《住院医师规范化培训管理办法(试行)》，要求各省(区、市)确保至2015年全面启动住院医师规范化培训工作，至2020年基本建立住院医师规范化培训制度，所有新进医疗岗位的本科及以上学历临床医师全部接受住院医师规范化培训^[1]。至此，这项重要的毕业后医学教育工作成为全国范围内的制度，成为今后每一位医师成长过程的必经之路。与多数临床专业相比，临床病理科规模相对较小，在生源素质、基础设施、师资力量培训等方面面临的困难都无形中增大了住院医师规范化工作开展的难度。北京大学医学部病理学系、北京大学第三医院病理科是北京市首批通过认证的住院医师规范化培训基地，自2006年招收第一批基地外来源的规范化培训住院医师以来，已累计接收住院医师30余人，在此过程中积累了一定经验，也发现了许多值得思考的问题。

建立医学实验室的完整质量体系和开展实验室认可工作，已经越来越引起人们的重视。目前，医学实验室认可在我国呈良好发展态势，国内多家大型医院的检验科和医学独立实验室已通过ISO15189认可。2013年7月，复旦大学附属肿瘤医院病理科作为国内首家病理科通过ISO15189认可。本文就病理科认可相关问题及现状谈谈个人体会。

7年多前，我们曾经受贵刊编辑部之邀发表过"抗原修复技术研究进展"一文^[1]。在那篇文章里，尽管已经有片言只语提到可以应用抗原修复技术原则从石蜡切片中提取蛋白质和核酸。但是，全文的主题与绝大部分内容还是局限在免疫组织化学染色的问题方面。转瞬过去的7年在后基因组时代的舞台上大放异彩，高通量检测数以千计的蛋白质组学分析技术的开发以及各种形形色色的蛋白质质谱分析技术的开发，在探讨人类疾病的多种相关生物标志物及其在诊断治疗上，正在扮演着先锋作用的重要角色^[2,3,4]。图像质谱分析是最近开发出来的一门新技术，它是建立在质谱分析法特别是通过基质辅助激光解析(matrix-assisted laser desorption ionization)技术或者次级离子质谱分析法(secondary ion mass spectrometry)能够在一张组织切片上进行蛋白质、脂质等细胞组成成分在组织结构内的质谱分析。1997年，离子质谱分析法(IMS)最早由Caprioli的实验室发表。此后不久即开始用于临床研究，如癌组织中HER2表达以及分布等的研究显示出颇具魅力的发展前景。但是，这些新兴的技术从开始起步就面临着和20多年前免疫组织化学在常规甲醛固定石蜡包埋(FFPE)组织切片染色上同样的尴尬局面：必须依赖新鲜组织冷冻切片。随着抗原修复技术在石蜡切片免疫组织化学染色的广泛推广，人们从数以万计的近代有关加热抗原修复技术的文章中，毫不怀疑地认识到，加热抗原修复技术在免疫组织化学染色等方面取得的优异成果，开启了如何把现代分子生物学技术用于FFPE组织科研宝库的途径。继免疫组织化学染色之后，加热抗原修复技术的基本原理已经成功地被用于包埋前、后免疫电镜染色，核酸原位杂交，脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的原位缺口末端标记，从石蜡包埋组织中提取蛋白质或核酸等一系列的重要成绩。2008至2011年期间，意大利的Ronci等^[5]、澳大利亚的Gustafsson等^[6]、美国的Casadonte和Caprioli^[7]相继发表了他们经过反复试验、成功地采用加热抗原修复技术方法，使得IMS能够用于常规FFPE组织切片的文章，由于从事IMS技术开发的科学家们逐渐从与日俱增的加热抗原修复在免疫组织化学染色等方面令人瞩目的成绩中，认识到FFPE人体组织是不可取代的极为宝贵的科学研究资源，任何一种现代化的分子生物学技术都不能够仅仅局限于新鲜组织冷冻切片。必须千方百计地寻求一种能够克服FFPE处理给予组织内高分子成分带来的负面影响的有效方法。于是，一切从事与常规FFPE组织标本相关联的科学研究和技术开发都顺理成章地归结到加热抗原修复技术。有力地证明这一极为简单的加热修复方法的确提供了解放石蜡组织中的蛋白质等高分子结构成分的坦途，开启了为病理学家和形态学家步入分子病理学、形态学的大门。

肺癌是全球范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%。间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性NSCLC是肺癌的一个特定分子亚型，约占全部NSCLC的3%～7%^[1,2]。临床研究显示，ALK抑制剂克唑替尼(crizotinib)能显著延长晚期ALK阳性NSCLC患者的无进展生存期(PFS)，一线、二线单药治疗患者的中位PFS分别为10.9个月和7.7个月^[3,4]。2013年1月中国食品和药品管理局(CFDA)批准克唑替尼用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。

肝脏间叶性错构瘤(mesenchymal hamartoma of the liver，MHL)是一种较为罕见的肝脏良性病变，多见于2岁以内婴幼儿，成人偶可发生，截至2000年文献报道的病例总数不足200例^[1]，该病临床表现及影像学易与肝脏其他良性及恶性肿瘤混淆，确诊依赖形态学诊断。由于成人MHL罕见，现回顾性分析复旦大学附属中山医院2例成人MHL的临床病理资料，并复习相关文献，以供参考。

无下颌并耳畸形是一种罕见、复杂的先天性颜面部畸形，以下颌骨发育不良或缺失、小口和/或无舌，耳位中线下移为特征。发病率低于1/70 000，预后通常很差。我们报道2例无下颌并耳畸形尸体解剖资料，并结合临床病史及文献分析其病理特征、发病机制及预后等，以提高对该病变的认识。

HER2基因扩增和/或HER2蛋白过表达是判断乳腺癌患者预后的重要风险评估因子，同时也是判断曲妥珠单抗靶向治疗是否适用的重要依据。评价HER2状态的方法有免疫组织化学染色法(IHC)、荧光原位杂交(FISH)、显色原位杂交(CISH)及银染原位杂交(SISH)。SISH法在亮视野下观察切片，切片可长期保存，观察结果与FISH结果的符合率高达90%～99%^[1,2,3,4,5]。2013年美国临床肿瘤学会/美国病理医师学院(ASCO/CAP)乳腺癌HER2检测指南及中国乳腺癌HER2检测指南(2014版)相应增加了亮视野原位杂交的检测及判读指南等内容^[6,7]，使得HER2 SISH检测技术逐步走向规范化、标准化。为了更顺利的开展HER2 SISH的检测，提高检测的成功率，我们分析不同前处理条件对HER2 SISH染色结果的影响。

临床病理工作中，冷冻切片质量的优劣直接影响到术中病理诊断的快速性和准确性。冷冻切片制片速度与质量受多种因素的影响，其中苏木精染色是非常关键的环节。细胞核内的染色质主要是去氧核糖核酸(DNA)，DNA带负电荷，呈酸性，很容易与苏木精碱性染料结合而被染色，苏木精在碱性溶液中呈蓝色，所以细胞核被染成蓝色^[1]，易与被伊红染成红色的细胞质区分。我们设计了一种病理冷冻切片的染色加热组件(专利证书号：ZL 2013 2 0589148.4)，对150例冷冻切片进行染色，比较该组件处理下与其他4种苏木精染色条件下，HE染色的速度与质量。

患者女，33岁。因发现颈部肿物1年于2014年10月入院。查体：颈部增粗，双侧甲状腺Ⅱ°大，可触及多个大小不等结节，最大约2.0 cm×1.0 cm×1.0 cm，质中等，无压痛，随吞咽上下移动，未触及肿大淋巴结，未闻及异常血管杂音，双手颤征阴性。CT显示：甲状腺肿大，右叶低密度影，符合占位性病变伴瘤体囊变，不除外恶性，请结合其他检查进一步诊断；两侧颈部多发肿大淋巴结。拟诊"甲状腺癌"行择期手术。送检部分组织行术中快速冷冻检查。

患者男，40岁。2年前无明显诱因左手背侧第二掌骨处出现蚕豆大小的肿块，无明显疼痛、肿胀。未做任何治疗，此后逐渐增大。2013年10月，在定西市人民医院检查X线片示：左手第二掌骨远端可见与骨皮质相连的骨性突起，界清、骨皮质无破坏，与附着骨骨髓腔不相通，其内可见清晰的骨纹理结构，呈离心性生长(图1)。考虑骨软骨瘤或奇异性骨旁骨软骨瘤样增生。临床行肿物完整切除术。

淋巴管肌瘤病(lymphangiomyoma，LAM)是一种少见的，由淋巴管及其周围增生的淋巴管及细胞所组成的进行性肿瘤性疾病。LAM常发生于肺，肺外LAM可见于肠系膜、子宫、阔韧带、网膜及纵隔、腹膜后等部位沿淋巴管分布的淋巴结。累及多部位或广泛发生者，则称为淋巴管肌瘤。原发于肺外的LAM十分罕见，我们报道1例行子宫内膜癌分期手术后偶然发现的、原发于盆腔淋巴结内的肺外LAM，并结合文献对该病的临床病理特点进行总结。

患者男，46岁。体检发现双侧甲状腺结节于2014年7月入院。彩超示双侧甲状腺体积增大，包膜光整，实质回声增粗、减低，分布不均，呈网络状，在右侧上极可见一个低回声结节，大小约0.45 cm×0.37 cm，边界不清；左实质内见两个结节，较大者约2.2 cm×1.4 cm，呈囊实性，较小结节大小约0.9 cm×0.6 cm，呈低回声。考虑双侧桥本甲状腺炎，右侧上极结节考虑甲状腺癌，左侧腺瘤样结节可能。实验室检查示血甲状腺球蛋白抗体13.11 IU/mL(正常<4.11 IU/mL)，甲状腺过氧化物酶抗体>1 000 IU/mL(正常<5.61 IU/mL)，高敏促甲状腺素5.71 mIU/L，其他总甲状腺素、游离甲状腺素等均正常。临床考虑桥本甲状腺炎，乳头状癌待排。术中见双侧甲状腺弥漫性肿大，右侧甲状腺上极可及一大小约0.3 cm×0.3 cm质硬结节，边界不清，左侧甲状腺可及一大小约3 cm×2 cm结节，质尚软，边界清，颈前区未及明显肿大淋巴结。予以行左侧甲状腺全切除术和右侧次全切除，冷冻切片示右侧微小乳头状癌，伴淋巴细胞性甲状腺炎。左侧为结节性甲状腺肿伴淋巴细胞性甲状腺炎。常规病理检查，右侧甲状腺如上述，切面可见直径0.3 cm的灰白质硬区；左侧甲状腺质地软，红褐色肉样，无明显质硬区。镜下见甲状腺滤泡间散在分布淋巴滤泡，右侧甲状腺可见典型的乳头状癌特征和纤维化，左侧甲状腺内一个结节似淋巴结，周围见纤维组织围绕，结节内有较宽阔的人工裂隙，形成宽大的乳头状结构，乳头间质为淋巴组织，并形成淋巴滤泡(图1)。乳头表面覆盖单层或复层上皮，局灶呈靴钉样突起、细胞异型性大，细胞质丰富嗜酸性，部分细胞扁平，似血管内皮或间皮，无甲状腺滤泡或胶质形成(图2)。部分上皮在淋巴组织内呈腺样，似淋巴结内转移性腺癌(图3)。免疫组织化学示上皮细胞表达甲状腺转录因子(TTF)－1(图4)和CK19，弱表达甲状腺球蛋白(TG)，提示为甲状腺上皮来源。Ki－67阳性指数约10%。

患者女，31岁。2008年曾因"咳嗽长时间未缓解"于外院检查，影像学检查提示肺及肝脏多发性占位性病变，初步诊断"肝癌肺转移"，随后出院，未行特殊治疗。2014年4月因"背部持续性针刺样疼痛3个月余"入院，体检两肺呼吸音粗，余无阳性体征。查胸腹部平扫＋增强CT示：两肺多发结节灶及纵隔内团状阴影(图1)，肝内不规则片状低密度灶(图2)。查肿瘤标志物癌胚抗原、CA724、CA125、CA199、CA242、CA50均未见异常。患者先后行肝穿刺术及胸腔镜下肺组织活检术。患者发病时无妊娠，无激素及避孕药服用史。

中枢神经系统间叶软骨肉瘤是非常罕见的恶性肿瘤，占原发颅内肿瘤的0.16%^[1]。颅内间叶软骨肉瘤最早由Dahlin和Henderson于1962年报道^[2]。肿瘤通常附着于硬膜，影像学上易与脑膜瘤(脊膜瘤)和血管周细胞瘤混淆^[3]。现报道2例骨外硬膜原发性间叶软骨肉瘤，1例发生于颅内左侧颞枕部，1例发生于T1～2水平椎管内硬膜下。探讨该肿瘤的临床影像学表现、组织病理学特点及鉴别诊断并复习相关文献。

Wnt5a是Wnt家族成员之一。Wong等^[1]根据Wnt家族成员对小鼠细胞C57MG转化能力的高低将Wnt分为两组，其中高转化能力组Wnt可激活β-catenin依赖性通路，又称Wnt经典信号通路；弱或无转化功能的Wnt包括Wnt5a等，不依赖β-catenin介导的转录激活，包含了多条信号通路，主要起调控细胞骨架、细胞的极性和迁移等作用，被称为非经典Wnt。近年来研究发现Wnt5a参与众多的生理、病理活动，如胚胎发育、炎性反应和肿瘤发生发展等，在细胞的极性、定向运动、细胞骨架的变形运动及多种肿瘤的恶性进程中起重要作用。

N－亚硝基化合物是一种强致癌剂，广泛存在于食物、化妆品、啤酒、香烟中。N－亚硝基化合物能将烷化基团加合至DNA碱基上，形成DNA－烷化基团加合物，并且以鸟嘌呤O(6)位点的甲基化为主，诱导细胞发生突变、凋亡、甚至癌变。MGMT是一种DNA损伤修复蛋白，通过直接移除DNA上鸟嘌呤O(6)位点的烷基化加合物来修复损伤的鸟嘌呤，避免烷化基团对细胞DNA造成突变、细胞毒性和致瘤性的损害^[1]。

二十多年前，我从学校毕业，来到南京军区南京总医院病理科，成为一名普通的病理技术工作者，在"病理制片人"这个平凡的工作岗位上一干就是二十多年。回顾二十多年来的经历，我逐步由一名普通的院校学员成长为一名成熟的病理技师。这其中虽不乏前辈的教诲，但更多的是得益于《中华病理学杂志》的帮助，是《中华病理学杂志》伴随着我一起成长。