2026年 · 第08卷第02期

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种起源于造血干细胞和祖细胞的恶性克隆性疾病，其特征是造血无效和转化为急性白血病的高倾向。研究表明，MDS的发病机制与基因突变密切相关，其进展可能包括多个阶段，包括细胞遗传学和分子改变，导致致癌突变的获得。下一代测序（NGS）技术的广泛应用，包括全基因组测序、全外显子组测序和RNA测序，显著提高了我们对MDS背后的遗传改变和转录组修饰的理解。这些技术不仅加深了我们对分子机制的理解，还有助于识别潜在的治疗靶点和预后生物标志物。因此，2022年世界卫生组织分类和国际共识分类已将分子特征纳入MDS分类系统，并引入了分子国际预后评分系统（IPSS-M）。本综述旨在总结NGS在MDS的精确诊断、分类、风险评估、治疗选择和治疗效果评估中的作用，以及对推进血液恶性肿瘤精准医疗的意义。

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法改变了血液癌症治疗；然而，由于被排除在关键试验之外，其在中枢神经系统（CNS）受累患者中的应用仍然具有挑战性。最近的数据显示，CAR-T细胞可以突破血脑屏障（BBB），并在CNS淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤（MM）中实现具有临床意义的应答。然而，有限的CNS运输、抗原逃逸、免疫抑制微环境和治疗相关的神经毒性限制了治疗效果。本综述综合了最近的临床结果，阐明了中枢神经系统浸润和神经毒性的机制，并评估了新兴的策略，包括优化的CAR设计、血脑屏障调节技术、替代给药途径和合理的联合治疗，以提高安全性和有效性。强调了疾病特异性的细微差别，如中枢神经系统骨髓瘤中的帕金森样症状和原发性和继发性中枢神经系统淋巴瘤之间的不同神经毒性特征。通过确定关键知识差距并提出优先研究方向，本研究旨在指导CAR-T疗法治疗中枢神经系统血液恶性肿瘤的未来转化。

系统地询问长期造血干细胞（HSC）功能的遗传调节因子及其在体内恶性转化中的作用仍然是一个中心挑战。我们开发并验证了一个序贯体内CRISPR筛选平台，其特征在于5个月重建期后的高sgRNA回收率和开创性的合并二次移植策略。该系统不仅鉴定了富集的基因，还模拟了克隆进化的动力学。作为对我们平台灵敏度的有力验证，屏幕识别出神经纤维蛋白1(Nf1），一种典型的肿瘤抑制因子，作为使用聚焦转录因子文库的主要命中。初次筛查再现了骨髓增生状态。引人注目的是，二次移植筛选放大了这种表型并导致恶性造血。因此，这种两步法为研究长期造血的遗传驱动因素和血液恶性肿瘤的进化动力学建立了一个强大的范式。

骨髓衰老有助于整体生物体衰老，并涉及骨髓间充质区室和造血区室的功能改变。虽然基质重塑相关7（MXRA7）已被证明可以调节小鼠间充质功能和巨核细胞分化，本研究旨在探讨MXRA7在骨髓衰老中。对来自年轻和老年野生型的骨髓细胞进行单细胞RNA测序MXRA7-基因敲除小鼠。对2个月大和2岁小鼠的比较分析显示，衰老显著改变了骨髓生态位内的细胞比例，并且MXRA7缺乏显著增加了老年小鼠的Macro1巨噬细胞，可能是由Ccl24-Ccr3轴线。MXRA7缺乏改变了Mid1的表达和巨噬细胞迁移抑制因子（Cd74+Cxcr4),Ccl6+Ccr2和血管性血友病因子信号对（Itga2b+Itgb3），所有这些都与骨髓微环境中的细胞状态密切相关。总之，这些发现强调了MXRA7在骨髓衰老过程中细胞谱变化中的作用，为如何MXRA7协调骨髓中的造血和免疫稳态。

多药耐药性（MDR）仍然是白血病临床治疗的主要障碍，严重限制了治疗效果并导致患者预后不良。ATP结合盒（ABC）转运蛋白介导的药物外排是驱动癌症MDR的中枢机制。在这项研究中，我们通过其促进药物外排的作用确定ABCB6是白血病MDR的关键介质。使用膜聚焦液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析白血病细胞系K562及其MDR衍生物K562/A02，我们筛选了差异表达的转运蛋白，并将ABCB6鉴定为候选分子。我们进一步证实ABCB6在K562/A02细胞质膜上大量表达。功能分析表明，改变的ABCB6表达不显著影响细胞增殖或凋亡；然而，ABCB6的靶向敲低显著恢复了K562/A02细胞对阿霉素（ADR）和阿糖胞嘧啶（Ara-C）的敏感性。机制研究表明，ABCB6有助于白血病细胞ADR外排，从而减少细胞内药物积累并减弱其细胞毒性活性。总之，这些发现确立了ABCB6是一种以前未被认识到的导致白血病MDR的外排转运蛋白，并强调ABCB6是克服MDR的潜在治疗靶点。

急性髓性白血病（AML）是一种恶性血液病，死亡率高，预后不均匀。传统的风险分层是基于欧洲白血病网2022年指南中的基因分类。然而，一些患者的风险仍不清楚，需要其他预后评估方法来改善这些患者的风险评估。凋亡相关基因（ARGs）在调节AML细胞的存活和耐药性中起着关键作用。因此，我们从癌症基因组图谱急性髓性白血病（TCGA-LAML）数据集中收集了AML患者的基因表达和临床数据，以开发基于5个ARG的风险评估模型。使用最小绝对收缩和选择算子Cox回归（LASSO-Cox）模型，我们确定了5个关键参数（DDIT4,HSP90B1,ENO1,SOD1，和SLC7A11）并构建了5-ARG预后模型。使用该模型，我们成功地在TCGA-LAML训练和独立外部验证队列中对患者进行了分层，高风险患者始终表现出明显较差的临床结果。此外，高危患者在与TP53功能障碍、雷帕霉素复合物1(mTORC1）信号激活的机制靶点和促炎反应与NPM1c-FLT3共突变。地西他滨、舒尼替尼和MK-1775被确定为潜在的治疗剂。总之，我们建立了一个5-ARG预后模型，该模型可能有助于AML的风险分层并为治疗决策提供信息。

边缘区淋巴瘤（MZL）是非霍奇金淋巴瘤的一种惰性亚型，具有异质性的临床特征。一线治疗通常涉及抗CD20单克隆抗体联合或不联合化疗。尽管布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已证明对复发/难治性（R/R）MZL有效，但其作为一线治疗的作用仍不清楚。这项单中心回顾性研究包括25例初治MZL患者，他们接受奥布替尼（150 mg，每日一次）联合利妥昔单抗或obinutuzumab治疗6个周期，随后接受奥布替尼维持治疗长达6个月。主要终点是根据2014年卢加诺标准评估的总缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。ORR为96.0%，包括12例完全缓解（CR）和12例部分缓解（PR），其中1例疾病稳定（SD）。13例眼附件MZL（OAML）患者中，5例达到CR，8例达到PR。在利妥昔单抗亚组（n=10）中，5名患者达到CR，5名患者达到PR，而在obinutuzumab亚组（n=15）中，7名患者达到CR，7名患者达到PR，1名患者达到SD；2组CR率差异无显著差异(50.0%vs 46.7%,p=1.000).32.0%的患者发生治疗相关不良事件（AE），其中中性粒细胞减少症（20.0%）和血小板减少症（12.0%）最为常见。12.0%的患者发生了3至4级事件，利妥昔单抗和obinutuzumab亚组之间的安全性特征无显著差异。总之，CD20单克隆抗体联合奥布替尼可能是治疗MZL的可行、低毒的一线选择，在该队列中观察到良好的短期疗效和耐受性。这些初步发现需要在更大规模的前瞻性随机研究中得到证实，以确定长期益处和安全性。

抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR T）仍有许多局限性，包括临床疗效不足。Zanubrutinib是第二代Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，药效更高，目前尚不清楚其是否具有增强CD19 CAR T对B细胞淋巴瘤的杀伤作用。因此，本研究将探讨zanubrutinib在CD19 CAR T疗法抗B细胞淋巴瘤中的作用和机制。B细胞淋巴瘤细胞Daudi与CD19 CAR T按比例共培养，并使用不同浓度的zanubrutinib进行干预，使用细胞计数试剂盒-8（CCK-8）测定、流式细胞术、蛋白质印迹、透射电镜和免疫荧光染色评估细胞活力、凋亡、自噬和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素机制靶（mTOR）途径相关因子的变化。此外，还观察了zanubrutinib对B细胞淋巴瘤小鼠对CAR T细胞治疗敏感性的影响。结果显示，zanubrutinib增加了B细胞淋巴瘤对CD19 CAR T细胞的敏感性，促进了细胞凋亡和自噬，并抑制了BTK磷酸化和PI3K/AKT/mTOR信号通路。Zanubrutinib可促进CD19 CAR T对B细胞淋巴瘤的杀伤作用，综合来看，Zanubrutinib通过抑制BTK磷酸化、调节PI3K/AKT/mTOR通路、促进自噬等途径增强CD19 CAR T对B细胞淋巴瘤的杀伤作用。

急性髓性白血病(AML)是影响血液和骨髓中髓细胞的造血肿瘤的一种亚型。AML的分子分型提供了对疾病发病机制的深入了解，促进了临床诊断和治疗管理。虽然目前的分子筛选主要建立在基于DNA的方法上，包括基因组的靶向测序和基于聚合酶链式反应(PCR)的融合基因检测，但基于转录组的RNA-seq因其在改善分子亚型以及促进预后预测和治疗选择方面的潜力而获得了越来越多的关注。在这项研究中，我们的目的是在125名AML患者的队列中确定分子基因分型和风险分层中的转录组特征，不包括那些携带PML：：罕见融合基因。我们随后建立了一种基于转录组表达的2步诊断分析，可以进一步探索该分析以提高置信度和准确性来预测AML患者的结局。与基因突变和融合基因的鉴定一起，基于转录组的分层可能会显著增强结果预测的能力。总之，我们开发了一个基于转录组学的多组学预测模型，用于改善AML患者的风险分层。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液恶性肿瘤中非常有效，但其持久性受到扩增不足、持久性和T细胞耗竭的限制。碱性亮氨酸拉链ATF样转录因子(BATF)促进CD8⁺T细胞效应分化，但在慢性刺激下可驱动衰竭。在这里，我们开发了一种瞬时的非病毒策略，使用临床批准的脂质纳米颗粒（LNP）来调节治疗性T细胞中的BATF表达。在美国食品药品监督管理局（FDA）批准的3种可电离脂质中，基于SM-102的LNP在原代T细胞中实现了最高的mRNA递送效率。瞬时BATF过表达增强了体外T细胞的细胞毒性，而不会诱导衰竭。在体内，BATF mRNA转染增强了T细胞扩增，减少了耗竭，并改善了黑色素瘤中的OT-1 TCR-T细胞和急性淋巴细胞白血病中的CD19 CAR-T细胞的抗肿瘤活性。这些发现为瞬时转录因子调节建立了一个安全和可逆的平台，以优化T细胞分化和功能，从而增强过继性T细胞疗法的疗效并支持临床转化。

免疫性血小板减少性紫癜（ITP）是一种罕见的自身免疫性疾病，机体针对血小板上的特异性抗体，导致脾脏中巨噬细胞破坏血小板，血小板计数突然减少，定义为<100K（正常范围150K-450K）。^1,2美国血液学会（ASH）和国际共识指南定义的重度血小板减少症是血小板<10,000/µL。虽然轻度血小板减少症发生在大约25%至50%的急性EB病毒（EBV）感染患者中，但重度血小板减少症并不常见。血小板计数<仅在少数病例中报告了20,000/µL，并且计数<10,000/µL，符合重度ITP的ASH标准，在文献中极为罕见。³ITP通常是一种特发性过程，被认为是一种排除性诊断。EBV是疱疹病毒家族的成员，最著名的是引起单核细胞增多症，症状包括疲劳、淋巴结肿大和脾脏增大。已经发现EBV是继发性ITP的极其罕见的原因，并且是严重血小板减少症的异常独特的原因，因为大多数病例导致轻度血小板减少。⁴

多发性骨髓瘤（MM）是第二大常见的血液恶性肿瘤，其发病率和死亡率在过去30年中有所增加，2019年全球报告了约156,000例发病病例、113,000例死亡和250万残疾调整生命年（DALYs）。¹2020年MM年龄标化发病率为1.78/10万人，年龄标化死亡率为1.14/10万人，²而2022年全球报告了188,000例新的MM病例和121,000例相关死亡。³

B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种遗传异质性恶性肿瘤，其特征在于由复发性基因重排、染色体异常或特定突变引起的不同分子亚型。预后取决于年龄、初始白细胞（WBC）计数、遗传改变和治疗反应等因素。^1,2配对框5（PAX5）基因，位于染色体9p13上，属于帕克斯家族，对B细胞发育至关重要。PAX5变更（PAX5alt）在B-ALL中经常观察到，^3,4包括重排、序列突变和病灶扩增（PAX5安培），⁵所有这些都有助于疾病的发病机制。2025年国家综合癌症网络指南分类PAX5alt是一种低风险亚型。⁶最近的研究进一步确定PAX5部分串联重复（PAX5-PTD）和PAX5内部串联重复作为罕见亚型PAX5alt类别。

急性淋巴细胞白血病(ALL)约占成人急性白血病病例的20%至30%¹主要来源于B或T谱系淋巴祖细胞。其中，Ph（费城染色体）阳性ALL是B细胞ALL（B-ALL）的常见亚型。Ph染色体由t(9；22）(q34；q11）的相互易位产生，其易位原癌基因ABL19号染色体（9q34）的长臂BCR22号染色体长臂（22q11）上的基因，产生BCR-ABL1融合基因。不同类型的BCR-ABL1融合蛋白的发生取决于断裂点在BCR基因。其中e1a3型临床少见，预后较差。在此，我们报告一例携带e1a3的ALL成人患者BCR-ABL1我科治疗成功的融合基因。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）联合达沙替尼是有效的。

除了慢性抗原刺激，肿瘤微环境（TME）对浸润性T淋巴细胞施加了深刻的代谢限制，包括缺氧、营养缺乏和免疫抑制代谢物的积累。¹这些条件迫使肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）重新连接其代谢程序以维持生物能稳态。肿瘤特异性CD8的显著特征⁺TILs是代谢应激下去极化线粒体的进行性积累，主要是由于有丝分裂吞噬缺陷。²这种线粒体功能障碍越来越被认为是终末T细胞耗竭的关键驱动因素，不仅通过损害细胞代谢，而且通过积极重塑决定T细胞命运的转录和表观遗传程序。^2,3,4