2026年 · 第08卷第03期

在血液病患者中，免疫功能障碍和强化治疗引起的复杂感染的高风险对传统微生物检测（CMTs）的使用构成了重大挑战。浆细胞游离DNA（cfDNA）宏基因组下一代测序（mNGS）已经成为一种革命性的非侵入性工具，能够直接从血液样本中公正、广谱和快速地识别病原体。这篇综述总结了血浆cfDNA MNG在血液病患者中的核心应用，包括诊断发热性中性粒细胞减少症、血流感染、局灶性感染和由不常见/挑剔病原体引起的感染。它强调了该技术在克服抗生素干扰、实现早期检测以及在没有明确感染灶或侵入性采样不可行的情况下提供诊断价值方面的优势。这篇综述进一步讨论了中国如何通过本地化应用模式、降低成本和开发临床相关的解释模型来促进这项技术的广泛采用。然而，挑战仍然存在，例如在局灶性感染中低于部位特异性标本的灵敏度，以及基于cfDNA MNG预测抗生素耐药性（AMR）的困难。未来的发展方向应聚焦于技术优化（如联合浆细胞组分检测）、质量保证和质量控制管理、多维数据整合（如宿主免疫应答分析）、人工智能（AI）辅助解读以及通过技术普及和保险覆盖降低成本。这些努力将把cfDNA MNG从病原体检测工具推进到智能临床决策支持平台，最终提高血液病感染患者的诊断准确性和临床结果。

血小板传统上被认为是源自巨核细胞的同质无核细胞群，主要负责止血和血栓形成。然而，血小板表型和功能测定的进展揭示了血小板群体内的实质性异质性，识别了具有特殊功能的不同亚群。这些亚群，包括网状血小板、促凝血血小板、聚集血小板和包被血小板，其特征在于不同的分子特征、活化阈值和功能作用，这些作用对凝血酶生成、凝块稳定性和血管完整性产生不同的影响。它们可变的反应性以及与白细胞和凝血途径的相互作用使它们成为血栓炎症的关键介质。这些亚群对常用抗血小板药物也表现出不同的反应。例如，网状血小板（RP）更年轻，反应性更强，并且与对阿司匹林和P2Y12抑制剂的相对耐药性有关。尽管取得了重大进展，但血小板亚群对止血和疾病进展的确切贡献仍然知之甚少，这主要是由于缺乏标准化标志物和不同研究的方法学可变性。这篇综述批判性地总结了当前对血小板异质性的见解，强调了特定亚群及其药理学特征的功能相关性，同时解决了现有的局限性和未解决的争议。此外，它讨论了旨在完善血小板分类的新兴研究策略，并探索了对血小板异质性的更深入理解如何促进基于精度的诊断工具和靶向抗血小板疗法的开发。这种方法可能最终改善血栓性和炎症性疾病的风险分层和治疗结果。

Perturb-seq使CRISPR扰动与单细胞转录组表型的高通量连接成为可能；然而，推断质量取决于准确的单引导RNA（sgRNA）分配。在基于10x基因组学的单细胞工作流程中，分配可能会被环境RNA、超载液滴和扩增伪影（包括跨文库聚合酶链式反应（PCR）嵌合体）扭曲。我们证明了标准的细胞游侠处理——独立校正基因表达和CRISPR文库——不能明确解决跨文库分子冲突，其中单细胞条形码-唯一分子标识符（CBC-UMI）对被分配给不一致的特征。为了解决这一限制，我们开发了扰动审计，这是一个诊断和去噪框架，将分子水平的碰撞审计与统计背景抑制相结合。在T细胞耗竭的Perturb-seq数据集中，有针对性的碰撞去除提供了高特异性的清理，而使用CellBender的全局去噪在分配质量和表型分离方面产生了更广泛的改进。改进的分配保真度增加了可检测的扰动效应大小，并且能够恢复生物学相关的免疫细胞信号。应用这种方法，我们回顾了已知的Klf2-抗病毒CD8+T细胞干扰-seq数据中的缺陷表型。此外，我们发现抑制埃奥梅斯触发疲劳偏移，而毒素缺乏促进效应器样分化。总的来说，这些发现支持审计优先的策略，以提高单细胞CRISPR筛选中的分配保真度和生物学可解释性。

转化生长因子-β（TGF-β）信号传导在维持造血干细胞（HSC）的静止和自我更新潜能中起着至关重要的作用。尽管进行了数十年的研究，但由于各种敲除（KO）小鼠模型的表型相互冲突，HSCs中TGF-β信号传导的潜在机制仍然难以捉摸。在这里，我们显示HSCs共表达Tgfbr2,Tgfbr3，和恩多格林(工程）但很少表达Tgfbr1，而淋巴细胞共表达Tgfbr1和Tgfbr2但很少表达Tgfbr3或者工程.我们还证明了Tgfbr3对于维持免疫稳态是不可或缺的，相比之下Tgfbr1和Tgfbr2，这两种都是淋巴细胞稳态所必需的。系列移植试验显示缺失Tgfbr3在HSCs中，对短期重建几乎没有影响，但损害了长期自我更新潜力，在工程条件性KO小鼠。因此，我们提出淋巴细胞依赖于经典模型所暗示的Tgfbr1/Tgfbr2复合物，而HSC需要独特的Tgfbr2/Tgfbr3/Eng复合物来协调TGF-β信号传导。总之，这项研究揭示了 Tgfbr3 是维持 HSC 自我更新潜力的关键调节因子，并提出了一种新型的 HSC 特异性 TGF-β 受体复合物。

急性髓性白血病（AML）是一组遗传和临床异质性恶性肿瘤，其特征是未成熟髓性祖细胞的克隆扩增和正常造血功能的严重破坏。新的证据表明，细胞体内平衡的改变塑造了癌症的进展。然而，AML进展的潜在机制在很大程度上仍不清楚。在这里，我们发现溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）是陆地循环的关键酶，是AML进展的关键调节因子。公共转录组数据集和患者来源CD34的分析⁺细胞显示AML中强烈的LPCAT3过表达，以及高LPCAT3水平与较低的AML患者总生存率之间的关联。shRNA或CRISPR-Cas9在MOLM-13和THP-1细胞中抑制LPCAT3显著损害增殖，诱导凋亡，并导致G0/G1细胞周期停滞。相反，强制过表达促进了细胞存活。在异种移植小鼠模型中，LPCAT3耗竭降低了白血病负荷。LPCAT3丢失后的RNA-seq显示差异表达的基因在粒细胞趋化性相关途径中显著富集，表明LPCAT3在调节白血病分化程序和微环境相互作用中的作用。总的来说，这些数据确定了LPCAT3是以前未被认识到的AML细胞适应性的介质和潜在的治疗靶点。

信号转导和转录激活剂3（STAT3）是多发性骨髓瘤（MM）的关键致癌驱动因素，其组成型激活促进骨髓微环境中恶性浆细胞增殖、存活和耐药性。尽管治疗取得了进展，但由于持续的STAT3驱动的肿瘤发生和MM干细胞的弹性，MM仍然无法治愈。我们研究了新型STAT3抑制剂纳帕布卡辛（BBI608）在MM中的治疗潜力。我们的数据表明，BBI608在体外和体内有效抑制MM细胞增殖，同时显著损害克隆形成潜力并诱导强烈凋亡。在机制上，BBI608通过靶向块状肿瘤细胞和根除MM细胞的干样区室表现出双重功效，从而解决了关键的治疗挑战。此外，我们揭示了BBI608通过激活内质网（ER）应激和未折叠蛋白反应（UPR）触发免疫原性细胞死亡（ICD），随后增强了T细胞介导的抗肿瘤免疫。我们的发现强调了STAT3抑制作为同时根除MM细胞、靶向干细胞库和利用抗肿瘤免疫的有前途的策略，为BBI608在MM治疗中的临床转化提供了强有力的依据。

持续静脉输注肝素广泛用于重症监护室（ICU）的深静脉血栓形成（DVT），但由于患者的异质性和复杂的药物反应，准确预测活化部分凝血活酶时间（APTT）仍然具有挑战性。使用肝素给药数据、实验室测试和患者病史开发了一个深度学习模型，以预测患有DVT的ICU患者未来的APTT值。收集了796例接受持续肝素输注的患者的数据，包括人口统计学、合并症、治疗和实验室信息，并对来自重症监护医学信息市场（MIMIC）数据库的514例患者进行了外部验证。训练并评估了具有辍学的2层长短期记忆模型。通过[t-12,t-2]窗口，产生1.885的平均绝对误差，4.732的均方根误差，R²0.945，平均绝对百分比误差为4.433。亚组分析显示了关键APTT区域和治疗类别（亚治疗、治疗、超治疗）的稳健准确性，曲线下面积值为0.92、0.81和0.92。该模型平均提前6小时预测了APTT值的异常，并可以在大约70%的病例中改善对医生主导管理的指导。外部验证证实了良好的推广性。特征重要性确定45 s和APTT之间的差异、累积肝素剂量和输注速率是主要预测因素。总的来说，这种深度学习模型可以准确预测接受静脉注射肝素的DVT危重患者的未来APTT值，支持ICU中从被动到主动、数据驱动的肝素管理的转变，为患者安全和治疗效果带来潜在益处。

化疗动员期间发热性中性粒细胞减少症（FN）对CD34收集的确切影响⁺接受自体干细胞移植（ASCT）的多发性骨髓瘤（MM）和淋巴瘤患者的外周血干细胞和移植后感染仍未得到充分表征。回顾性分析了2010年10月至2024年1月期间接受ASCT的148名诊断为MM和130名淋巴瘤患者的真实世界记录。所有患者均接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）化疗以动员干细胞。使用GraphPad Prism 9进行统计分析（p<0.050).FN与MM患者较差的估计5年总生存率相关（61.0%对84.4%；p=0.002).MM和FN患者需要更大的G-CSF刺激（p<.001），更长的单采时间（p=0.007），并且具有较低的CD34⁺细胞产量（p<.001).他们还表现出较低的最佳动员率（p<.001）和延迟中性粒细胞（p=0.006）和血小板（p=0.028)植入。在淋巴瘤患者中，FN与延长单采术相关（p=.001），延迟血小板植入（p=0.017），植入前感染的风险增加（p=0.034).化疗动员期间的FN与MM患者较差的长期生存率和干细胞动员受损相关，同时淋巴瘤患者移植前感染的风险增加。

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癌症治疗诱导的血小板减少症（CTIT）是癌症患者抗肿瘤治疗的结果。这种情况包括各种形式的治疗相关血小板减少症，包括常见的化疗诱导的血小板减少症、免疫检查点抑制剂(ICI)诱导的血小板减少症、靶向治疗诱导的血小板减少症和放射治疗诱导的血小板减少症。CTIT是癌症治疗最常见的副作用之一。它的特征是外周血小板计数（PLT）的病理性降低，这是由多种抗癌方式引起的骨髓中巨核细胞产生的抑制引起的。¹CTIT的总体发病率可达9.7%，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。²

近年来，全球已有6种嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品获批用于治疗CD19阳性B细胞白血病，标志着CAR-T技术在血液系统恶性肿瘤中的应用取得重大进展。然而，耐药性和复发仍然是严重限制CAR-T疗法长期疗效的主要挑战。一项涵盖32项研究和超过150,000名患者的系统综述和荟萃分析显示，CAR-T治疗白血病后的合并复发率为39%。¹即使在CAR-T治疗后达到完全缓解的患者中，约35%至55%最终经历疾病复发。²

风险分层仍然是儿童急性髓性白血病（pAML）管理的基础。¹它不仅用于估计预后，还用于指导治疗强度，告知随访计划，并帮助临床医生平衡疾病控制和治疗相关毒性。在这个框架内，pAML隐藏着RUNX1：RUNX1T1聚变长期以来一直被视为有利风险的亚型。在队列水平上，这种分类是广泛合理的。然而，它并不是对每个病人都有同样的信息。一些被分配到这一类别的儿童仍然复发或经历不良的生存结果，表明临床意义上的异质性在一个明显有利的亚组内持续存在。²