2026年 · 第04卷第03期

癌症免疫疗法已经成为放疗和化疗等传统疗法的一种有前途的补充。尽管常规疗法仍然是癌症管理的核心，但免疫疗法的潜力越来越被认识到。免疫检查点疗法是肿瘤免疫治疗中的关键策略，已显示出对实体瘤的显著疗效。然而，其临床应用因其有限的应答率而受到阻碍，需要努力优化其有效性。最近的研究强调了环状GMP-AMP合酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）途径在免疫检查点治疗中的关键作用。锰（Mn）是一种必需的微量元素，调节CD8的活性⁺T细胞和自然杀伤（NK）细胞。此外，Mn与抗程序性细胞死亡蛋白1疗法的组合已经证明了有希望的抗肿瘤作用。Mn还影响免疫原性细胞死亡（ICD），进一步增强了其作为肿瘤免疫治疗辅助手段的潜力。尽管关于Mn在调节cGAS-STING通路和诱导ICD中的作用的研究越来越多，但仍然缺乏综合这些发现并探索Mn在增强免疫检查点治疗中的潜力的综合综述。本综述旨在通过研究Mn增强免疫检查点治疗的免疫机制及其对肿瘤免疫治疗的总体影响来填补这一空白。

缺氧是肿瘤微环境（TME）的标志，通过免疫调节、血管生成促进、代谢重编程和不受控制的细胞增殖来驱动癌症进展。这篇综述探讨了缺氧诱导因子（HIF）信号在癌症发展和进展中的不同功能，提供了分子途径的全面概述。HIFs，特别是HIF-1 α和HIF-2 α，调节与癌症标志如侵袭、代谢重编程、血管生成和治疗抗性相关的几个基因，从而介导缺氧反应的重要部分。HIF-α亚基中脯氨酸和天冬酰胺残基的氧依赖性羟基化是其稳定性和转录活性的关键调节因子。值得注意的是，这种复杂的相互作用受多种信号传导途径调节，包括细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）、磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素的机械靶标（PI3K/Akt/mTOR）和Janus激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）途径。在癌症中，HIF信号传导影响有助于癌症特征的肿瘤细胞生物学的几个方面，包括通过上调血管内皮生长因子(VEGF)表达诱导血管生成，通过增强Warburg效应进行代谢重编程，通过驱动上皮-间充质转化(EMT)和基质重塑模式促进癌症侵袭和转移，以及部分由于对药物外排泵和DNA损伤修复的影响而介导治疗抗性。直接和间接HIF抑制剂——包括小分子、肽模拟物、抗体和蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）——正在对其治疗效果进行临床前和临床评估。临床前和早期临床试验表明，当HIF抑制与传统疗法（化疗或放疗）或免疫疗法联合使用时，在抑制肿瘤发展方面具有显著的协同作用，强调了主要的临床意义和改善患者结局的潜力。尽管存在挑战，特别是在耐药性方面，但需要进一步研究以提高治疗效果和延长患者生存期。

由于其显著的结构多样性和广谱的生物活性，海洋衍生化合物已成为癌症研究的一个有前途的前沿。海洋环境含有多种生物（例如海绵、藻类、被囊动物、软体动物和海洋微生物），是具有有效抗癌活性的新型生物活性分子的丰富来源。这些化合物的关键类别包括生物碱、多糖、肽、萜类和聚酮化合物，其通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括诱导细胞凋亡、抑制血管生成、调节免疫应答、干扰细胞周期进程和靶向参与肿瘤发生和转移的关键信号传导途径。值得注意的是，海洋衍生药物如曲贝替丁、艾日布林和普利特普辛已获得监管部门批准用于治疗各种恶性肿瘤，证明了这些天然化合物的翻译潜力。正在进行的临床和临床前研究正在探索多种海洋代谢物的细胞毒性、抗增殖和化学增敏特性。海洋生物技术的进步，包括基因组挖掘、合成生物学和发酵技术，极大地促进了海洋天然产物的发现、可持续生产和结构优化。然而，产量低、结构复杂、水溶性有限和生物利用度差等挑战阻碍了它们更广泛的临床应用。新型药物递送系统（如纳米颗粒、脂质体和缀合物）的整合为克服这些限制和改善药代动力学特征提供了可行的解决方案。本文综述了海洋抗癌化合物的作用机制、治疗应用和临床发展。它还强调需要更深入地了解它们的分子靶点以及与现有化疗药物协同使用的潜力。未来的方向应侧重于探索未开发的海洋生物多样性，开发生态友好的收获策略，以及开发创新的递送平台，以充分利用海洋药典在肿瘤学中的治疗前景。

在生理学上，C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）信号通路调节肿瘤行为的关键方面（生长、转移和免疫逃避）并调节免疫系统功能。抗癌研究人员已经确定基于肽的CXCR4拮抗剂是有前途的候选药物，因为它们具有高靶向特异性和有利的安全性。本综述提供了CXCR4拮抗肽的分析检查，特别关注mavorixafor(X4P-001)，一种先进的高选择性CXCR4抑制剂。通过与C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12）竞争与CXCR4的结合，Mavorixafor破坏受体，抑制促癌信号、肿瘤扩散和血管生成。Mavorixafor在不同肿瘤模型中阻断癌细胞进展和转移性生长，同时增强化疗、放疗和免疫检查点抑制剂疗效。拮抗肽AMD3100（普乐沙福）、LY2510924和POL6326及其治疗潜力。Mavorixafor是结合不同疗法的癌症治疗的一个有前途的选择，因为它可以长时间附着在其靶点上，并且可以口服。临床研究表明，Mavorixafor在治疗血液恶性肿瘤和实体瘤期间与化疗或免疫检查点抑制剂联合使用时产生了有希望的结果。Mavorixafor有望用于癌症治疗，因为它与其他疗法（如免疫检查点抑制剂和化疗，以及靶向疗法和放射疗法）配合良好。未来对Mavorixafor的研究将集中在两个主要领域：个性化药物开发、新的递送系统及其超越肿瘤学的广泛医疗应用。作为一种潜在的CXCR4拮抗剂，Mavorixafor显示出作为癌症护理变革工具的前景，因为它可以调节肿瘤微环境（TME），同时增加治疗益处的程度。

粒子束放射治疗（PBRT）以其有利的物理和生物学特性，具有改善治疗结果的潜力。为了阐明未来的临床试验设计和政策决策，我们对PBRT试验进行了横断面分析。

我们确定并分析了2007年9月27日至2023年6月3日在ClinicalTrials.gov和世界卫生组织国际临床试验注册平台上注册的PBRT试验，检查了关键特征并将已完成的试验与提前终止的试验进行了比较。

共确定了416项PBRT试验，包括285项质子治疗试验和131项碳离子治疗试验。PBRT试验的数量从101项（2007-2012年）稳步增加到172项（2017-2023年），但在2021年后急剧下降。尽管经过几十年的发展，超过70.0%的PBRT试验仍处于I/II期，超过50%的试验样本量少于50名参与者（碳离子：67.9%；质子：49.5%）。与质子治疗试验相比，碳离子试验倾向于更严格地排除老年人（P<0.001).碳离子试验主要在亚洲进行（77.1%），更有可能获得政府资助（22.1%对7.7%，P<0.001).消化系统癌症和前列腺癌一直是PBRT试验的主要适应症，尽管头颈部肿瘤的比例每年都在增加。此外，提前终止试验在预先注册的（P=0.002），样本量小（P<0.001），包括老年人（P=0.020）和非政府资助的（P=0.003)临床试验。与PBRT相比，X线放疗（XRT）具有标准化的试验设计，在年龄限制方面提供了更大的灵活性。

尽管经过几十年的发展，PBRT的临床应用仍处于初步探索阶段。我们的研究提供了过去15年PBRT试验的全面概述，可能为未来的试验设计和政策制定提供信息。

鲁索替尼（RUX）损害恶性血液病患者的抗病毒免疫。对于类固醇难治性急性移植物抗宿主病（aGVHD），关于RUX治疗是否会增加EB病毒（EBV）感染风险，研究得出了相互矛盾的结果。然而，在新诊断的aGVHD中，使用RUX引起了对EBV感染潜在风险的担忧。本研究旨在评估接受5 mg/天RUX联合1 mg·kg方案的患者中EBV再激活和EBV相关移植后淋巴增生性疾病（EBV-PTLD）的发生率^-1·d^-1甲泼尼龙作为aGVHD的一线治疗。

在这项回顾性队列研究中，在中国人民解放军总医院连续筛查了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）受者。根据一线治疗对发生II-IV级aGVHD的患者进行回顾性分类。RUX加类固醇（RUX-steroid）组（5mg/天RUX+1 mg·kg^-1·d^-1甲泼尼龙）包括在RUX的2期剂量递增研究中接受该剂量的患者，评估该方案作为aGVHD一线治疗的3期试验的干预组，以及因活动性感染而被认为不适合大剂量类固醇的患者。类固醇方案组（2 mg·kg^-1·d^-1甲基强的松龙）包括在常规临床实践中治疗的患者和同一3期试验的对照组中的患者。评估了EBV再激活、EBV-PTLD发生率和其他移植结局。还在移植后第100天分析T细胞重构。

本研究共纳入了2018年1月至2023年12月期间接受治疗的487例患者，中位随访时间为26.6个月（范围：2.8-69.9）。在这些患者中，105例接受RUX（5mg/天）加甲基强的松龙（1mg·kg^-1·d^-1）作为II-IV级aGVHD的一线治疗，并被归类为RUX-类固醇组。此外，115例单独接受甲基强的松龙（2 mg·kg^-1·d^-1)形成类固醇基团。RUX暴露的中位持续时间为177天（范围为17-447天）。RUX-类固醇组180天内EBV再激活的累积发生率（82.9%）显著高于类固醇组（70.2%）（危险比[HR]：1.43，95%CI：1.03-1.97；P=0.03).RUX-类固醇组（5.0%）和类固醇组（4.5%）PTLD的累积发生率相当（HR：1.12，95%CI：0.33-3.83；P=0.86).多变量分析显示，使用匹配的同胞供体（MSD）与EBV再激活的风险降低显著相关（p<0.001）和EBV-PTLD（P=0.034).RUX-类固醇组的2年无复发死亡率（NRM）为14.9%，而类固醇组为13.7%（HR：1.01，95%CI：0.50-2.03；P=0.98).

RUX与同种异体HSCT后患者EBV再激活风险增加相关，但与PTLD无关。在这些患者中，定期监测EBV病毒载量以及时干预仍然至关重要。

虽然化疗联合免疫治疗对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)有效，但其在表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入（ex20ins）突变仍不清楚。

这项回顾性分析包括66例患者：28例接受化疗加免疫治疗，38例单独接受化疗。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为安全性。在患有可测量疾病的合格患者中，使用实体瘤缓解评价标准（RECIST）1.1版评估肿瘤缓解。PFS定义为从治疗第一天到疾病进展或任何原因死亡的时间。

化疗加免疫治疗组的中位无进展生存期（mPFS）为10.5个月（95%可信区间（CI）：7.03-16.63个月），单纯化疗组为6.23个月（95%CI：4.53-7.07个月）。化疗加免疫治疗组与单纯化疗组疗效差异有显著差异（p<0.001).在化疗加免疫治疗组中评估肿瘤反应的25例患者中，11例（44%）达到部分反应（PR），8例（32%）病情稳定（SD），6例（24%）病情进展（PD）。客观缓解率（ORR）为11（44%）。不良事件（AE）包括胃肠道反应和骨髓抑制。两个治疗组之间的安全性无显著差异。

在EGFR ex20ins突变型非小细胞肺癌中，一线化疗加免疫治疗的PFS显著延长，且毒性未增加。