2026年 · 第04卷第02期

甲羟戊酸途径在胰腺导管腺癌（PDAC）的代谢重编程中起着至关重要的作用，驱动脂质生物合成、氧化还原稳态和致癌信号传导，从而维持肿瘤进展和治疗耐药性。其与Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物的整合（克拉斯）驱动的信号网络使其成为PDAC生物学的基石和有前途的治疗靶点。该途径的产物（甾醇和类异戊二烯）支持膜生物发生、蛋白质异戊二烯化和免疫逃避等关键过程，促进肿瘤适应恶劣的微环境。尽管进行了广泛的研究，但治疗耐药性和代谢可塑性在靶向该途径方面提出了相当大的挑战。这篇综述综合了目前关于PDAC甲羟戊酸途径的生化调节、其与关键致癌信号网络的串扰以及新兴治疗策略的知识。此外，我们强调了关键的知识差距，包括该途径与癌基因、肿瘤抑制因子和营养感知途径的复杂调节串扰，以及代谢重连调节肿瘤-免疫相互作用和治疗耐药性的机制。通过整合临床前和临床研究的见解，我们强调了有前途的新型联合疗法，包括他汀类药物、双膦酸盐和甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）抑制剂，以及针对甲羟戊酸途径脆弱性的精准医疗方法的潜力。解决这些挑战可能为改善PDAC的治疗结果提供新的途径。

甲硫氨酸限制（MR）在癌症治疗中显示出显著的前景，因为它靶向许多肿瘤独特的甲硫氨酸依赖性。然而，尽管对MR进行了广泛的研究，但缺乏对临床前发现及其转化为临床环境的清晰综合。本综述旨在通过整合现有证据、确定挑战和强调推进MR作为一种可行的癌症治疗策略的机会来解决这一差距。临床前研究显示，MR有效阻碍癌细胞增殖，触发细胞周期停滞，并增强标准治疗的有效性，包括化疗和放疗。从机制上讲，MR通过影响表观遗传调节、氧化还原平衡和自噬来破坏关键的癌症途径。此外，动物模型已经证明了显著的肿瘤抑制和延长的生存期，强调了MR的治疗潜力。早期临床试验现在正在检查MR与已建立的疗法的组合，报告了关于安全性和耐受性的积极初步结果，并研究了预测患者反应性的生物标志物。这些发现表明MR作为补充治疗策略的效用，特别是对于对常规疗法耐药的肿瘤。这项研究的结果强调了进一步研究的重要性，以完善MR方案，了解长期影响，并确定最佳患者群体。此外，将MR与免疫疗法、靶向治疗和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法等先进模式相结合可能会提供新的治疗途径。此外，MR模拟药物和靶向补充剂的开发可以提高患者依从性并拓宽MR的治疗适用性。大规模临床试验对于评估MR在不同癌症类型中的疗效至关重要，重点关注长期的可持续性和安全性。如果成功，MR可以通过利用癌细胞的代谢脆弱性来改变癌症治疗，为具有挑战性的恶性肿瘤提供一种新的、毒性更小的治疗选择。

癌症是全球第二大死亡原因，2020年夺走了超过1000万人的生命，预计到2030年将增加到1300万人。化疗、放疗和手术等传统治疗可能是有效的，但由于缺乏选择性，往往导致全身毒性和耐药性。纳米技术是一种很有前途的替代方案，可以靶向癌细胞并减少对健康组织的伤害。这篇综述全面综合了基于纳米技术的节肢动物毒液衍生肽递送系统的最新进展，强调了它们在癌症治疗中的治疗潜力、机制优势和转化挑战。范围为1至100 nm的纳米颗粒（NPs）通过提高生物利用度、控制药物释放和利用肿瘤特异性特征来改善药物递送和治疗结果。然而，包括体内生物相容性差、复杂的大规模生产和严格的监管要求在内的挑战阻碍了它们的广泛临床转化。节肢动物毒液含有主要靶向离子通道的生物活性化合物，离子通道在癌症进展中发挥作用。毒液衍生肽正在成为有前途的抗癌剂，纳米技术为其递送提供了有效的策略。通过改善控释、稳定性和细胞摄取，同时最小化毒性，NPs具有增强的治疗潜力。基于脂质体和脂质的NPs和有机载体如壳聚糖显示出靶向药物递送的特殊前景。将纳米技术与毒液衍生的肽，特别是来自节肢动物如蝎子的肽相结合，可以提高癌症治疗的选择性和有效性。这些肽选择性地靶向癌细胞，最小化毒性，并改善治疗结果。这篇综述强调了毒液衍生肽与NPs联合在癌症治疗中的潜力，以及它们的益处、挑战和创新治疗策略的未来研究方向。未来的研究应侧重于优化含有NPs的毒液肽制剂，以增强疗效，降低全身毒性，并开发更安全、更有效的癌症治疗方法。

尽管癌症诊断和治疗取得了重大进展，但全球癌症负担继续升级，其特征是发病率和死亡率不断增加。成功治疗的一个问题是化疗耐药性，它破坏了传统和靶向治疗的有效性。这篇综述综合了新兴的治疗策略，包括靶向药物、组合方案和精准医疗的进展，重点是改善临床结果。整合分子生物学、基因组学和药理学的最新理解，强调克服耐药性的新途径。这篇综述批判性地研究了外来体、代谢重编程和肿瘤微环境对化疗耐药性的贡献，并强调了旨在恢复药物敏感性的新兴治疗策略。

静息肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）受肿瘤微环境刺激，可主要极化为两种亚型：M1-和M2-样。M1样TAM促进炎症并根除肿瘤细胞，而M2样TAM抑制炎症并促进肿瘤发展。然而，这些巨噬细胞表型转换的潜在机制仍不清楚。因此，我们旨在表征泛癌中M1样和M2样TAMs的基因表达谱。

基于RNA测序数据库，使用三种计算方法来估计31种实体癌类型的9239个肿瘤样品中TAMs的浸润评分。根据中位M1/M2比率将肿瘤样本分为高评分组和低评分组。此外，分析了基因富集、蛋白质相互作用和转录因子。使用多种药物组学特征来鉴定潜在的药物。最后，使用分子对接验证化合物和药物靶标之间的结合。

在每种癌症类型的前100个失调基因中，70个和82个下调基因在大多数癌症类型中一致差异表达。我们确定了靶向核心蛋白蛋白磷酸酶2A（PP2A）的候选药物。这些药物包括efaproxiral、橙皮苷、依折麦布、骨化三醇和利诺吡啶。

这项研究提供了TAM极化相关基因谱的泛癌特征。网络药理学和分子对接分析揭示了五种有前途的TAM重编程治疗剂。因此，我们的发现为增强免疫反应以抑制肿瘤免疫逃逸和转移提供了有价值的见解。

抗胸腺细胞球蛋白（ATG）在异基因造血干细胞移植（allo-HCT）中被广泛用于预防严重的移植物抗宿主病（GVHD）和移植物衰竭。ATG暴露不足可能会降低其在GVHD预防中的有效性，而过度暴露可能会提高病毒再激活、非复发死亡率（NRM）和疾病复发的风险。在监测ATG（胸腺球蛋白，赛诺菲，里昂，法国）浓度的基础上，我们开发了一种ATG靶向给药策略，并对接受无关供体外周血干细胞移植（URD-PBSCT）的患者进行了一项前瞻性单臂研究，以评估其疗效和安全性。

我们纳入了30例在2020年1月至2023年6月期间接受URD-PBSCT的恶性血液病患者。所有患者均接受ATG靶向给药策略，包括ATG给药4天：第-5天1.5 mg/kg，第-4天2.5 mg/kg，第-3天和第-2天调整剂量，以达到活性ATG的最佳浓度—时间曲线下面积（AUC）。对植入、病毒感染、急性和慢性GVHD、复发和生存结果进行统计分析。使用2014年12月至2020年12月期间接受URD-PBSCT的38名患者的历史队列进行比较。历史队列中的患者从第-5天到第-2天接受固定总剂量10 mg/kg ATG。

靶向给药队列中的所有患者均实现了成功的中性粒细胞和血小板植入，供体嵌合率为100%。移植后180天巨细胞病毒（CMV）再激活和持续性CMV病毒血症的累积发生率分别为30.0%和16.7%。180天时EB病毒（EBV）再激活和持续性EBV病毒血症的累积发生率分别为46.7%和23.3%。100天时II-IV级和III-IV级急性GVHD的累积发生率分别为49.4%和9.3%。1年累积复发发生率（CIR）为10.0%，1年NRM为10.0%（95%CI：2.5%-23.6%），1年无病生存期（DFS）为80.0%（95%CI：60.8%-90.5%），1年总生存期（OS）为86.7%（95%CI：68.3%-94.8%）。与历史队列相比，靶向给药队列显示出显著更低的CMV再激活累积发生率（30.0%vs.78.9%,P<0.001）和持续性CMV病毒血症（16.7%vs.42.1%,P=0.026)。然而，在EBV再激活方面没有观察到显著差异（46.7%vs.68.4%,P=0.170）或持续性EBV病毒血症（23.3%vs.44.7%,P=0.075)。同样，II-IV级的累积发生率没有统计学显著差异（49.4%vs.50.3%,P=0.700）或III-IV级（9.3%vs.18.8%,P=0.390）第100天急性GVHD，或1年慢性GVHD（10.0%vs.13.2%,P=0.680).

在URD-PBSCT中使用靶向ATG给药策略与较低的CMV再激活和病毒血症发生率相关，而不会增加急性或慢性GVHD的风险。

原发性心脏肿瘤是罕见的，由于其非特异性症状和影像学特征，通常存在诊断挑战。在本报告中，我们提出一例右心房内膜肉瘤（IS）伴肝转移。一名49岁女性因急性呼吸困难、发绀、恶心、呕吐和上腹痛到急诊科就诊。超声心动图显示大量心包积液和右心房肿块。对比增强计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描/CT（PET/CT）证实右心房多发结节和肝脏肿块，提示转移性疾病。实验室检查提示肝功能障碍，碳水化合物抗原125（CA125）升高，甲胎蛋白（AFP）水平正常。这些临床特征最初提示诊断为肝细胞癌伴孤立性心脏转移。然而，最终的病理检查和基因测序结果却出人意料，导致右心房IS伴肝转移的诊断。患者接受保守治疗，在提交稿件时仍存活8个月。

致编辑：我写这封信是为了评论最近发表在《杂志》上的一项研究癌症发病机制与治疗X.Meng等人题为“转移性外阴癌手术、放疗和化疗相关的总生存率：基于监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库的回顾性队列研究”。¹本研究强调了治疗方案在塑造转移性外阴癌患者生存结局中的作用，并强调放化疗比放疗具有更好的总生存期（OS）。结果表明，无论手术与否，放化疗的特点是生存率合理。虽然手术有助于确保生存，但不建议进行根治性手术，尤其是在≥75岁的患者中，对他们来说仅进行放化疗就足够了。我们认为，这些发现值得科学界进一步讨论。