2026年 · 第139卷第09期

肝功能衰竭（LF）的特征在于一系列临床综合征，包括腹水、凝血病、肝性脑病和肾功能不全，其由肝脏的多种损伤导致的严重肝功能障碍引起。LF的病因复杂，病毒、药物或毒素、自身免疫性疾病、细菌感染和遗传缺陷是其发展的主要因素。^[1]基于肝功能障碍进展的速度，LF通常分为四类：(1)急性LF(ALF)、(2)亚急性LF、(3)急性-慢性LF(ACLF)和(4)慢性LF。LF相关死亡率仍然很高。例如，在美国队列中，大约40%的ACLF患者在入院90天内死亡。^[2]在缺乏肝移植的ALF患者中，死亡率超过50%。^[3]尽管肝移植显著提高了LF患者的生存率，但可用供体的持续短缺显著限制了临床实践。

中国不同地区卵巢癌的诊断和治疗存在显著差异。为大部分农村人口提供服务的县级医院经常面临医疗设备有限、专业人员短缺和新药获取受限等挑战，导致护理不标准化和患者结果不理想。

在过去的几十年里，癌症治疗取得了重大进展，包括化疗、靶向治疗以及最近的免疫治疗。然而，只有有限数量的患者通过这些疗法实现治愈。一个主要挑战在于对癌症治疗的获得性耐药性，患者最初有反应，但最终产生耐药性和复发。获得性耐药的潜在机制仍在出现，包括肿瘤细胞内在和外在因素，如预先存在的耐药克隆的选择、获得性基因突变和肿瘤微环境的改变。近年来，该领域出现了几个新概念和重大进展，如表观遗传改变、谱系可塑性、代谢重编程以及肿瘤微环境内的细胞串扰和信号传导。本综述系统总结了这些进展，旨在提供一个综合的理论框架，整合了新兴的耐药性概念，同时也提供了一个转化的视角，专注于确定可操作的治疗靶点，并指导下一代联合策略的开发，以预防或克服临床中的获得性耐药性。

在过去的十年中，与类器官相关的研究进入了黄金时代，标志着生物医学领域的重大转变。类器官在工业领域得到了广泛的应用，并获得了监管部门的认可。然而，在这种快速扩张中，一直缺乏对该领域的全面而精确的概述。我们的综述旨在通过全面概述使用类器官开发研究性新药（IND）的法规和前景来填补这一空白。凭借我们在学术研究和工业应用方面的丰富经验，我们从两个不同的角度仔细分析了类器官领域。我们探索了类器官与单细胞组学等前沿技术之间的协同作用，这突出了它们在定制个性化药物、改进高通量药物筛选和建立生理相关疾病模型方面的关键作用。类器官提供了优于传统动物模型的优势，包括高通量、快速结果、成本效益和强临床相关性。我们的分析深入研究了欧洲药品管理局（EMA）、食品药品监督管理局（FDA）和药物评价中心（CDE）等监管机构对类器官使用的支持政策。我们的全面分析和反思性论述深入探讨了已获得IND地位的类器官衍生药物的现状以及临床试验的后续进展。我们谨慎地预测类器官研究的挑战和未来方向，特别是其对个性化患者护理、药物发现的新途径和临床研究的潜在影响。总之，我们的综述对类器官技术进行了全面的探索，并对使用类器官开发IND的前景进行了展望，从而提供了对当前研究人员有益的思考、总结和预测。

铁下垂是一种铁依赖性的程序性细胞死亡，在免疫代谢领域引起了极大的关注。巨噬细胞是关键的免疫细胞，经历代谢重编程和极化，影响疾病进展。这篇综述研究了铁下垂信号和巨噬细胞糖代谢重编程之间的相互作用。为此，它强调了铁、脂质和氨基酸代谢在铁下垂中的作用，以及M1和M2巨噬细胞中不同的糖代谢途径。它还研究了糖异生、乳酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、糖酵解、三羧酸循环和磷酸戊糖途径如何调节铁下垂。此外，该综述研究了巨噬细胞极化和铁下垂信号之间的反馈机制，并讨论了这些相互作用在癌症、代谢紊乱、感染、神经退行性疾病和心血管疾病等疾病中的意义。最后，它提出了针对铁下垂调节巨噬细胞极化的治疗策略，为疾病治疗提供了新的见解。因此，这项工作为理解铁下垂-巨噬细胞代谢相互作用提供了基础，并确定了潜在的治疗靶点。

特应性皮炎（AD）是一种普遍且负担沉重的慢性皮肤病，对患者的生活质量有深远的影响。推进其诊断和管理仍然是迫切的临床需求。人工智能在应对这一挑战方面前景越来越大。这篇综述概述了AD的现状，并探讨了人工智能在其护理中不断扩大的作用——从提高诊断准确性和客观严重程度评分到预测治疗结果和个性化治疗策略。虽然这些技术有望改变皮肤病学实践，但它们的成功整合将取决于通过跨学科的合作努力克服技术和实践障碍。进一步的研究和深思熟虑的实施对于将人工智能的潜力转化为更好、更精确的患者护理至关重要。

在糖尿病发展之前，存在大量的代谢异质性，为更早和更精确的干预创造了机会。本研究旨在使用创新的聚类方法分析无糖尿病人群中的常见临床指标，以确定特征亚组，并评估其在糖尿病风险和相关并发症分层预测中的效用。

这项分析包括来自昆山电子健康老龄化研究（KARE）队列的13,829名无糖尿病成年人，这是一个基于人口的纵向队列，由来自中国昆山市城市和农村地区的51,400名社区居民组成，他们在2014年1月至2023年12月期间接受了年度健康检查。一种基于并发症聚类和加权朴素贝叶斯分类的新亚型分类方法被应用于选择最具信息性的变量并将个体分类为不同的糖尿病亚型。然后，我们评估了糖尿病和并发症的3年风险，包括心血管疾病（CVD）、脂肪性肝病（FLD）和中风。为了评估遗传因素的影响，比较了所有参与者的多基因风险评分（PRS）。使用自2014年以来在北京九华医院随访的22,630人队列中的6209名无糖尿病个体的数据进行外部验证。

确定了13个临床相关变量：性别、年龄、体重指数(BMI)、腰围、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、尿酸(UA)、血尿素氮(BUN)、空腹血糖(FBG)、收缩压(SBP)和心率。在昆山队列中确定了三个聚类。第1组（n=6751）具有良好的指标，糖尿病（2.04%，138/6751）和并发症的风险最低，包括CVD（4.52%，305/6751）、FLD（15.30%，1033/6751）和卒中（9.07%，612/6751）。第2组（n=4622）的糖脂控制最差，糖尿病（9.95%，460/4622）和FLD（52.14%，2410/4622）的3年累积发病率最高。第3组（n=2456）的特征是年龄最大，SBP、BMI和腰围最高，糖尿病风险中等（3.05%，75/2456），CVD风险最高（8.47%，208/2456）和卒中风险最高（14.13%，347/2456）。在FLD的Cox生存分析（校正）中，使用聚类1作为参考，风险比（HR）为2.357（95%置信区间[CI]：2.161-2.571，P<0.001），为1.903（95%CI：1.718-2.108，P<0.001）对于簇3。在CVD的Cox生存分析中，HRs为1.193（95%CI：0.975-1.459，P=0.087）和1.295（95%CI：1.041-1.611，P=0.02)对于簇3。在卒中分析中，HR为1.058（95%CI：0.911-1.23，P=0.46）和1.212（95%CI：1.029-1.428，P=0.021)对于簇3。PRS预测的糖尿病和CVD风险与临床聚类确定的风险一致。这些发现在北京九华医院队列中得到了独立证实。

使用新聚类方法从临床特征分析中得出的表型有效地识别和分层了两个大型无糖尿病中国成年人队列中糖尿病和相关并发症（如CVD、FLD和卒中）的风险，支持制定更精确和个体化的预防策略。

尽管间变性淋巴瘤激酶(ALK)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中的反应和长期获益增加ALK-融合，诱导ALK-TKIs在局部晚期非小细胞肺癌中的作用研究仍然很少。本研究旨在证明ALK靶向诱导治疗在III期肺癌中的短期和长期疗效。

我们从2016年开始连续收集广东省肺癌研究所患者的数据，最初接受诱导ALK-TKIs治疗的经病理证实的IIIA-IIIB期非小细胞肺癌患者有资格进行后续分析。全面回顾了患者的临床病理特征以及治疗管理。进行了来自用阿来替尼治疗的患者的纵向单细胞RNA测序分析。Fisher精确检验用于比较两个分类变量，Kaplan-Meier用于生存曲线，估计中位数和95%置信区间（CI）值（如果可用）。

入组了40例接受阿来替尼或克唑替尼治疗的III期非小细胞肺癌患者。在接受手术的患者中，所有患者均接受R0切除，无需术后放疗。根据Clavien-Dindo评分，只有2例患者出现2级术后并发症。与克唑替尼相比，诱导阿来替尼的病理反应在数量上优于克唑替尼，两种主要病理反应（MPR）（11/17，64.7%vs.6/13, 46.2%,P=0.46）和完全病理反应(pCR)（6/17，35%vs.2/13, 15%,P=0.41).接受alectinib诱导治疗的患者PFS显著更长（未达到[NR]vs.17.9个月，P<0.001）和数字上改善的总生存率（NRvs.不，P=0.092)与克唑替尼相比。脑转移仍然是诱导ALK-TKI后最常见的复发模式。纵向单细胞RNA测序显示肿瘤干性增加，并在残余肿瘤中诱导更具抑制性的免疫微环境，而在实现pCR的切除标本中观察到高度炎症的微环境以及低浸润性调节性T细胞和耗竭的T细胞。

诱导ALK-TKIs为局部晚期ALK阳性非小细胞肺癌提供了一种临床有效且耐受性良好的治疗策略。

大多数抗CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞产物具有衍生自FMC63单克隆抗体的单链可变片段(scFv)。我们开发了一种新的杂交瘤克隆HI19 α，其结合CD19上的不同表位。CNCT19是具有衍生自克隆HI19 α的scFv和4-1BB共刺激结构域的第二代CAR T细胞。进行了一项初步临床试验，以评估CNCT19细胞（CNCT19s）在复发或难治性（R/R）侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的安全性和初步疗效。

2017年6月至2019年3月，入组了来自血液学研究所和血液病医院的16例R/R CD19阳性侵袭性B细胞淋巴瘤患者。所有患者均接受氟达拉滨（25-30 mg/m²/第4、3和2天/天）和环磷酰胺（350 mg/m²/在CNCT19s输注前第4天和第2天每天。主要目的是安全性概况。采用Kaplan-Meier生存分析比较累积发病率。

研究队列包括14名诊断为再一次弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、1例滤泡性淋巴瘤3B级（FL3B）患者和1例Richter转化患者。患者接受了中位数为3（范围1-7）线的既往治疗。13例患者（81.3%）对最后一线治疗有耐药性，并且TP5312例患者中有5例（41.7%）检测到突变和/或缺失。CNCT19s输注的中位剂量为3.6 × 10⁶（范围1.8-6.5 × 10⁶）/公斤。11例（68.8%）患者出现细胞因子释放综合征，均分类为1级。1例患者（6.3%）出现CAR T细胞相关脑病综合征。总缓解率和完全缓解率分别为75%（12/16）和43.8%（7/16）。中位随访54.0个月后，估计的5年无进展生存率和总生存率分别为25.0%和37.5%。

CNCT19s在R/R DLBCL和FL3B患者中表现出良好的安全性和疗效。长期随访证实了CNCT19s在R/R侵袭性B细胞淋巴瘤中的治疗潜力。

鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是鞘氨醇的代谢产物，与肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的增殖有关。本研究旨在探讨S1P诱导PASMC增殖，促进肺动脉重塑的机制。

将原代培养的大鼠PASMCs与S1P一起孵育。环巴胺用于抑制Smoothened（SMO）功能，而siRNA转染选择性敲低信号转导子和转录激活子3（STAT3）、胶质瘤相关癌基因同源物1（GLI1）和叉头盒M1（FOXM1).通过5-溴-2'-脱氧尿苷(BrdU)和5-乙炔基-2'-脱氧尿苷(EdU)掺入测定法测量细胞增殖。使用免疫荧光染色测定Gli1的亚细胞定位。在野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压(PAH)大鼠模型中，施用PF543(S1P合成酶抑制剂)、NSC74859(STAT3抑制剂)和环巴胺(sonic hedgehog[Shh]受体抑制剂)以评估它们对疾病进展的影响。进行血流动力学变化和组织学检查以评估PAH的发展。使用免疫印迹测定鞘氨醇激酶1(SphK1)、磷酸化/总STAT3(p-/t-STAT3)、Shh、Gli1和FoxM1的蛋白质水平。

S1P通过STAT3激活增加Shh表达，这进一步导致PASMCs中Gli1上调和核易位。Gli1的激活提高了FoxM1的表达，然后触发了PASMCs的增殖和迁移。在MCT诱导的PAH大鼠模型中，肺组织和血清中的S1P水平升高，触发STAT3激活，随后肺中Shh、Gli1和FoxM1上调。靶向这些分子减轻了肺动脉重塑并防止了PAH的发展。

S1P/STAT3/Shh/Gli1/FoxM1通路在PASMCs增殖和肺动脉重塑中起重要作用。靶向这种级联反应可能对PAH的管理具有潜在价值。

胰腺癌（PC）是最致命的消化道恶性肿瘤之一，超过一半的患者在诊断时显示肝转移。了解PC肝转移的分子机制对于改善患者预后和延长生存期至关重要。本研究旨在阐明整合素亚基β 6（ITGB6）（转化生长因子-β（TGF β）信号传导的下游靶点）在PC进展和转移中的作用，特别关注其在肝转移中的参与。

首先，ITGB6被鉴定为与PC肝转移相关的关键TGF β途径基因，其富集被SMAD家族成员4（SMAD4）为基础的亚组分析。在北京协和医院接受手术切除的患者共获得37份配对的临床PC和邻近正常组织样本，进行免疫组化（IHC）评估ITGB6表达及其与临床病理特征的相关性。体外进行测定，包括细胞增殖、凋亡检测以及细胞迁移和侵袭测定，以评估ITGB6在PC细胞行为中的作用。一个SMAD4建立了稳定过表达ITGB6的野生型(WT)PC细胞系体内使用皮下和肝转移异种移植模型评估作用。为了探索TGF β对ITGB6的转录调节，进行染色质免疫沉淀，然后进行定量聚合酶链反应(ChIP-qPCR)和双荧光素酶报告基因测定。使用酶联免疫吸附测定(ELISA)、蛋白质印迹和IHC评估表达ITGB6的PC细胞对肝星状细胞(HSC)活化的影响。最后，使用单克隆抗体干预策略初步评估了靶向ITGB6的治疗潜力。

TGF β通过SMAD4依赖性途径上调ITGB6表达。ITGB6表达升高不仅促进PC细胞的迁移和侵袭，还激活HSC，从而建立有利于转移定植的纤维化微环境。在小鼠模型中，施用ITGB6单克隆抗体显著减弱HSC活化并抑制肝转移的形成。因此，ITGB6充当TGF β介导的转移的关键下游效应物，并代表PC中肝转移的有希望的治疗靶点。

TGF β-ITGB6正反馈轴在肝转移中起关键作用SMAD4WT PC，强调ITGB6是一个潜在的治疗靶点，特别是对于SMAD4功能完整的患者。

致编辑：心房颤动（AF）是一种常见的心律失常，衰老被认为是主要的危险因素。随着全球人口老龄化，房颤的发病率一直在稳步增加，尤其是在≥65岁的个体中。房颤增加中风和心力衰竭的风险，并与认知障碍、虚弱和生活质量下降密切相关。全面了解衰老导致房颤的机制，特别是端粒功能障碍的作用，对于确定新的治疗靶点至关重要。

致编辑：炎性肠病(IBD)是一种原因不明的慢性炎性病症，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。该疾病在活动期和缓解期之间交替，使监测和管理复杂化。目前的临床生物标志物在特异性和可预测性方面存在局限性。无细胞核酸（cfNAs）作为一种非侵入性诊断工具，在诊断和精准医疗方面提供了巨大的潜力。

致编辑：自Cologuard推出以来，^[1]其靶向血红蛋白，克拉斯突变，以及粪便DNA中两个基因的甲基化，基于粪便DNA甲基化的结直肠癌（CRC）筛查方法受到越来越多的关注。与基于粪便的测定相比，基于无血细胞DNA(cfDNA)甲基化的测试可能更容易被接受并且更适合于临床情况，尽管它们目前不太广泛可用。Septin9代表了一种有前途的初始方法；但由于早期敏感性不足的局限性，目前美国胃肠病学会（ACG）指南不推荐使用。^[2]血液甲基化测试的发展受到几个重大挑战的阻碍，包括cfDNA浓度低、组织可追溯性问题和白细胞干扰。这些问题的一个潜在解决方案是鉴定更有希望的标志物，由于癌症信号存在于这些样品类型中的不同机制，这些标志物可能是与粪便标志物不同的全新靶标。此外，能够识别少量cfDNA的灵敏检测技术的进步对于这些测试的成功至关重要。

致编辑：胃癌（GC）是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，近期近端胃癌（PGC）和食管胃结合部腺癌（AEG）的发病率有所上升。^[1]与全胃切除术（TG）相比，近端胃切除术（PG）保留了更多的胃体积和功能，越来越多地用于临床实践。然而，PG破坏了解剖学上的抗反流屏障，通常导致反流性食管炎。为了减少并发症和提高患者的生活质量（QOL），已经提出了各种重建方法。然而，最优的重建方法尚未建立。

致编辑：肺癌是全球癌症死亡的主要原因。肺癌最普遍的病理亚型是肺腺癌(LUAD)。^[1]遗传和表观遗传变异以及肠道和肿瘤内微生物群在影响肺癌易感性和迁移方面至关重要。因此，我们回顾性研究了LUAD患者的分子特征，以确定肿瘤内微生物群是否影响淋巴结转移。

致编辑：葡萄膜黑色素瘤（UVM）是一种罕见但高度侵袭性的癌症，起源于葡萄膜，即眼睛的血管层，包括虹膜、睫状体和脉络膜。^[1,2]尽管与其他黑色素瘤相比，UVM的发病率较低，但由于其转移倾向，其死亡率很高。^[3]肝脏是UVM最常见的转移部位，一旦癌症扩散到肝脏，由于治疗选择有限，预后显著恶化。^[4]早期发现和彻底了解UVM及其转移模式对于改善患者预后至关重要。^[5]为了应对这些挑战，我们开发了一个全面的深度学习网络，用于诊断UVM患者的组织学类型和预测肝转移。此外，我们创建了一个用于风险分类的深度学习Cox模型，进行了生物信息学分析以探索亚型的生物学特征，并构建了一个在多个队列中验证的预后基因签名。此外，通过整合临床和分子变量，开发了诺模图模型[图1].

致编辑：瘢痕疙瘩是一种纤维增生性疾病，其特征是伤口边缘以外的侵袭性生长，导致显著的身体和心理社会发病率。持续的炎症和活化的成纤维细胞和肌成纤维细胞的异常细胞外基质沉积是瘢痕疙瘩发病机制的核心。越来越多的证据强调了血管内皮细胞（ECs）在疾病进展中的关键作用。^[1]瘢痕疙瘩中病理性血管生成的特征包括紊乱的微血管系统、管腔变平和功能损伤，尽管血流量高，但这些功能损伤矛盾地诱导局部缺氧。这种功能失调的脉管系统增加了血管通透性，促进了炎性细胞和介质的血管周围积聚，从而放大了炎症和纤维化信号传导。值得注意的是，内皮功能障碍（如在高血压中观察到的）和瘢痕疙瘩易感性增加之间的临床关联强调了内皮细胞在疾病易感性中的核心作用。这些发现定位血管内皮细胞不仅是促纤维化微环境的贡献者，也是潜在的诊断和预后指标。因此，评估内皮功能对于风险预测、分子分类和瘢痕疙瘩治疗中精确干预的开发具有重要的临床前景。