2025年 · 第54卷第07期

近十年来，我国骨病理学领域取得了飞速的进步，不仅体现在诊断技术的革新与规范，诊断精准度大幅提升，也体现在对发病机制的深入探索以及对临床靶向治疗方案的不断优化。在《中华病理学杂志》发表的百余篇骨病理学相关论文，见证了我国病理学者在该领域的不懈努力与实践。值此《中华病理学杂志》创刊70周年之际，对我国骨病理学近十年的发展历程回顾总结，同时展望未来，以期推动该领域取得更大的进步。

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，其发生发展与基因突变、基因组不稳定及蛋白表达异常等因素密切相关，其中10%~15%的患者与遗传因素有关。近年来，卵巢癌治疗取得重要进展，抗血管生成药物和PARP抑制剂的临床应用有效地改善了患者生存。卵巢癌相关分子标志物的检测对遗传风险评估与管理、治疗获益人群筛选和治疗方案制定及预后判断等多方面具有重要临床意义。为规范卵巢癌分子病理检测，中华医学会病理学分会、中华医学会妇科肿瘤学分会及国家病理质控中心组织相关专家，系统梳理卵巢癌分子病理检测与精准诊疗领域的最新研究进展、重要文献及临床实践经验等制定了本指南，对卵巢癌分子病理检测的临床意义、重要分子标志物的特征、检测策略与路径、样本类型、检测方法及检测规范等给出推荐建议，以期指导卵巢癌分子病理检测在国内的规范化临床应用。

下一代测序（next generation sequencing，NGS）已经成为肿瘤精准治疗的刚需。近年来，基于DNA和RNA的NGS共同检测（DNA/RNA-NGS）逐渐应用于临床实践并出现了不同的技术路线。然而，目前国内病理从业者对DNA/RNA-NGS共检的认识还不够全面，其临床应用的规范性也有待提高。为了进一步厘清DNA/RNA-NGS不同共检策略的概念及特点，推进其规范化应用，中华医学会病理学分会和国家病理质控中心组织分子病理专家，阐述了DNA/RNA-NGS共同检测在实体瘤常见驱动基因变异检测中的临床应用价值，分析了常见的3种DNA/RNA-NGS共检策略的特征，并针对共检的样本选择与质控、文库构建技术方法、生物信息分析和报告规范等问题进行了深入探讨，达成共识，旨在推动实体瘤DNA/RNA-NGS共检技术的临床规范化应用，使更多的肿瘤患者从精准诊疗中获益。

甲状腺癌是世界范围内发病率增速最快的肿瘤，甲状腺癌手术切除标本在国内各级医院病理科标本中均占有较大比例，然而对甲状腺癌手术切除标本的病理诊断尚需进一步的统一和规范。本共识基于近年有关甲状腺癌出现的大量研究证据及循证医学原则，重点围绕手术后甲状腺癌标本的组织病理学诊断、免疫组织化学检查以及分子检测等11个关键问题展开全面阐述，旨在提升我国各地区甲状腺癌手术后病理诊断的规范化与同质化，为甲状腺癌的精准诊断和个体化治疗策略提供依据。

近来Claudin18.2（CLDN18.2）靶向治疗在肿瘤领域取得了显著进展，多种新型治疗方法不断涌现，包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物耦联物和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法等。CLDN18.2蛋白表达已被证实是筛选潜在获益人群的关键生物标志物，尤其是在胃癌患者中，CLDN18.2的表达与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。研究表明，CLDN18.2在约40%的胃癌患者中呈现过表达，这使其成为胃癌靶向治疗的一个重要靶点。在胃癌的临床实践中，CLDN18.2免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测已成为评估抗CLDN18.2靶向治疗适用性的重要手段。然而，目前CLDN18.2 IHC检测仍面临诸多挑战，如CLDN18.2不同抗体克隆号之间存在特异度和灵敏度差异，检测流程也未标准化，缺乏明确的判读标准等。这些问题的存在，限制了CLDN18.2 IHC检测在胃癌临床实践中的应用，导致检测结果的重复性和一致性难以保证。为此，本共识在综合国内外最新研究进展和临床实践经验的基础上，对CLDN18.2 IHC检测流程、判读标准及报告形式进行了系统性规范，以期提升检测质量和判读结果的准确性和一致性，使更多胃癌患者在后续靶向治疗中获益。

目的 探讨肾周脂肪黏液性假瘤（perinephric myxoid pseudotumor of fat，PMPF）的临床病理特征、诊断及鉴别诊断要点。 方法 收集浙江省人民医院（4例）和宁波市临床病理诊断中心（1例）在2020年1月至2023年12月收治和诊断的5例PMPF，观察其临床特征、组织学特点、免疫表型特征以及预后，应用荧光原位杂交（FISH）检测MDM2基因的扩增状态和DDIT3基因的重排状态。 结果 男性3例，女性2例，平均发病年龄57（44，70）岁，范围33~77岁。5例均与其他腹腔或泌尿系统的疾病相关：3例分别伴发于乳头状肾细胞癌、黄色肉芽肿性肾盂肾炎、腹腔的侵袭性纤维瘤病；2例伴有先前的腹腔手术史（1例为肾结石取石术，1例为根治性前列腺癌切除术）。大体上5例均表现为累及肾周和/或肾窦脂肪的肿块性病变，平均肿瘤最大径6.5（2.6，12.0）cm，范围2.2~16.0 cm。镜下表现相似：病变边界不清，由成熟的脂肪细胞和温和的星芒状至梭形的间质细胞组成，分布于明显的纤维黏液样变性的基质中。脂肪细胞内偶尔可见黏液蓄积呈现多泡状假脂肪母细胞样外观。5例均未观察到具有奇异型核或浓染核的病变细胞或核分裂象。间质可见分支状的薄壁血管网和绳索样胶原纤维沉积。5例均可见混合性的慢性炎性细胞浸润，其中3例可见淋巴滤泡形成。免疫组织化学染色：5例患者肿瘤脂肪细胞均表达S-100蛋白而梭形细胞不表达；3/5、2/5、1/5的梭形细胞分别表达CD34、p16、平滑肌肌动蛋白（均为局灶性表达）；Ki-67阳性指数均<2%。其余检测的标志物均阴性，包括CDK4、MDM2、结蛋白、HMB45、Melan A、睾丸癌抗原1、ALK、MUC4等。IgG阳性的慢性炎性细胞均<5个/高倍镜视野，IgG4均为阴性。FISH检测示MDM2基因扩增和DDIT3基因重排均为阴性。5例患者随访15~54个月（平均37个月）均未见相关疾病的复发或进展。 结论 PMPF是一种少见而独特的非肿瘤性病变，在临床上常伴发或继发于其他腹腔或泌尿系统的疾病，在形态学和影像学上可类似于高分化脂肪肉瘤；仔细的组织学观察辅以免疫表型分析以及分子遗传学检测可助于其诊断和鉴别诊断。

目的 探讨SLIT2/ROBO1在前列腺癌中的表达及其临床意义。 方法 收集2015年1月至2019年12月在深圳市宝安区人民医院诊治的根治性前列腺患者切除石蜡标本100例，患者平均年龄（71.8±7.8）岁，利用免疫组织化学染色分析SLIT2/ROBO1在前列腺癌中的表达与临床病理特征的相关性。采用COX回归单因素和多因素分析前列腺癌患者根治术后生化复发的影响因素；以前列腺癌细胞PC3和LNCaP为研究对象，使用人ROBO1特异性的小干扰RNA沉默ROBO1，采用细胞计数试剂盒8（CCK8）实验观察其对前列腺癌生长速率的影响，用Transwell小室迁移和侵袭实验检测敲低ROBO1对前列腺癌细胞迁移和侵袭能力的影响。采用蛋白质免疫印迹实验检测敲低ROBO1后TGF-β/SMAD通路相关蛋白的表达情况。 结果 SLIT2和ROBO1在前列腺癌组织中的表达随着前列腺癌Gleason评分、国际泌尿病理协会评分（ISUP评分）的增加而升高（P<0.05）；在发生淋巴结转移和T3期的前列腺癌组织中表达显著上调（P<0.01）。此外，COX回归单因素分析显示，年龄、术前前列腺特异性抗原（PSA）水平、Gleason和ISUP评分、T分期、淋巴结转移和ROBO1蛋白表达状态均与术后生化复发相关（P<0.05）；COX回归多因素分析显示ROBO1高表达、年龄、术前PSA值和T分期为前列腺癌预后的危险因素（P<0.05）。细胞实验结果显示，ROBO1促进前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭；敲低ROBO1及使用SLIT2/ROBO1抑制剂（P144）后均可降低TGF-β/SMAD的表达。 结论 SLIT2和ROBO1高表达与前列腺癌进展和分化相关；ROBO1高表达是前列腺癌生化复发的风险因素；同时ROBO1可通过调节TGF-β/SMAD信号通路抑制前列腺癌细胞的迁移和侵袭。

目的 探讨一种适用于黑色素瘤基因检测的快速、高效脱色素技术方法，以提升分子病理检测的标准化水平及临床诊疗精准性。 方法 收集2023—2024年潍坊市人民医院精准病理诊断中心15例黑色素含量>50%的黑色素瘤样本，分别采用H2O2法、高锰酸钾法、Tris-HCl法及PBS法进行脱色素处理。通过HE染色评估脱色素效果，采用紫外分光光度法测定DNA浓度及纯度，并运用Qsep1生物分析系统进行DNA片段完整性分析。同时通过Sanger测序和逆转录聚合酶链反应（qPCR）技术检测C-KIT、PDGFRA、BRAF基因的扩增效率与测序质量，系统评估不同脱色素方法对分子检测的影响。 结果 15例患者，男性7例，女性8例，患者年龄68（63，71）岁。（1）HE染色显示，Tris-HCl法色素去除完全，HE染色评分高，与PBS法、H2O2法、高锰酸钾法和未脱色素法之间差异具有统计学意义（F=113.3，P<0.05）。（2）DNA质量评估表明，在相同组织量的前提下，未脱色素法和Tris-HCl法的DNA总量显著高于PBS法、H2O2法和高锰酸钾法，差异具有统计学意义（F=275，P<0.05）。Tris-HCl法提取DNA纯度高，DNA吸光度值A260/A280分布在1.8~2.0之间，A260/A230>2.0，符合高质量DNA标准；组间比较发现，Tris-HCl法和高锰酸钾法A260/A280比值与未脱色素法之间差异具有统计学意义（P<0.05）；Tris-HCl法和高锰酸钾法A260/A230比值高于未脱色素法、PBS法和H2O2法（F=54.63，P<0.05）。DNA完整性分析显示，Tris-HCl组DNA片段在>5 000、>3 000及>1 000 bp的占比显著高于其他方法，差异具有统计学意义（F=147.9，F=127.9，F=61.9；P<0.05）。（3）分子检测结果显示，Tris-HCl法成功扩增C-KIT、PDGFRA基因片段，测序曲线清晰、无底峰或杂峰干扰；BRAF基因检测结果显示Tris-HCl法Ct值低于其他各组，差异具有统计学意义（F=30.36，P<0.05）。Tris-HCl法显著提升目标基因的扩增效率及测序质量。 结论 Tris-HCl缓冲液脱色素法可有效去除黑色素干扰，保持DNA分子完整性，显著提高基因扩增效率及测序质量。该方法的建立为黑色素瘤分子分型及靶向治疗提供了可靠的技术保障，具有重要临床应用价值。

目的 探讨胃肝样腺癌的临床病理及分子生物学特征，为临床治疗提供可参考的依据。 方法 收集山西省肿瘤医院2019年1月至2021年12月行胃癌根治术后病理诊断为肝样腺癌患者32例。应用免疫组织化学、原位杂交及二代测序方法对32例肝样腺癌患者的病理组织进行免疫标志物和分子生物学特征分析。采用Cox回归分析以及Kaplan-Meier方法分析总生存期和无病生存期的影响因素。 结果 32例肝样腺癌患者中，26例为男性，6例为女性；年龄28~77岁，中位年龄62.0（53.8，67.2）岁。15例发病部位位于贲门，10例位于胃窦，7例位于胃体。肿块最大径为3~10 cm，大体以溃疡型为主。免疫组织化学及原位杂交结果显示，甲胎蛋白、SALLA4、Glypican-3阳性率分别为68.8%（22/32）、68.8%（22/32）、78.1%（25/32）；7例患者为错配修复缺陷（dMMR）；2例HER2基因扩增；2例EB病毒阳性。二代测序结果显示，肝样腺癌常伴随着多个基因突变，其中≥2个基因突变有23例，≥10个基因突变有6例。突变频率最高的是TP53基因；4例存在基因结构变异；28例存在拷贝数变异。此外，高度微卫星不稳定（MSI-H）有7例，肿瘤突变负荷高（TMB-H）有9例。随访结果显示，12例死亡，9例发生转移，最短生存时间5个月。 结论 胃肝样腺癌是一类侵袭性高、预后差的肿瘤。甲胎蛋白、SALLA4、Glypican-3联合检测可提高肿瘤的诊断率。肝样腺癌中dMMR/MSI-H和TMB-H患者显著高于普通胃癌，且肝样腺癌高频突变基因中常伴有多个潜在治疗靶点，免疫联合化疗及靶向治疗有望成为肝样腺癌的治疗方向。

目的 对二代测序检测肺癌驱动基因的血浆标本与组织/细胞学标本的结果进行分析，比对两组结果的差异，为临床患者取样选择提供参考。 方法 回顾性分析2017年5月至2024年5月于福建省泉州市第一医院就诊的肺癌患者，选取同时段采集血浆标本和组织/细胞学标本行二代测序检测肺癌驱动基因的对象220例纳入分析。组织学标本包括：肺癌、颈部淋巴结及胸膜转移性癌灶活检或手术切除组织；细胞学标本为胸腔积液细胞蜡块。将血浆标本纳为血浆组（实验组），配对的组织学和细胞学标本纳为对照组，以检出指南推荐的表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排、ROS1重排、BRAF V600突变、RET重排、MET基因第14号外显子跳跃突变、KRAS突变、NTRK1/2/3重排的8个基因变异为阳性，对两组标本的检测结果进行比对分析。 结果 220例病例中肺腺癌183例，肺鳞状细胞癌23例，其他非小细胞肺癌14例；临床Ⅰ期4例，Ⅱ期3例，Ⅲ期24例，Ⅳ期189例。血浆组检出阳性120例，检出率54.5%；对照组检出阳性152例，检出率69.1%，血浆组的检出率低于对照组（χ2=6.12，P<0.05）。血浆组在临床Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期病例的检出率为12.9%（4/31），显著低于Ⅳ期的61.4%（χ2=22.10，P<0.05）；在临床早期（Ⅰ/Ⅱ期）7例病例中，对照组检出3例阳性，而血浆组均为阴性；Ⅲ期病例24例，对照组检出8例阳性，而血浆组检出4例。对照组阳性病例中，配对的血浆组有34例阴性、4例部分变异未检出；血浆组阳性病例中，配对的对照组有2例阴性、4例部分变异未检出，此6例病例中有5例为经治患者，对应的血浆阳性基因平均突变丰度为1.5%。两组标本阳性结果一致的110例（变异位点一致），阴性结果一致的66例，结果一致率为80.0%（176/220）；以对照组的结果为参考，血浆组的检出灵敏度为75.0%（114/152），特异度为91.7%（110/120）。 结论 在二代测序行肺癌驱动基因检测时，血浆标本检出率低于组织/细胞学标本，但与后者的一致率可达80%，灵敏度高于70%，在临床中具有较好的检出效能，尤其对于Ⅳ期非小细胞肺癌患者。

目的 探讨壶腹癌患者中KRAS和HER家族基因变异及共变异特征。 方法 收集北京协和医院2019年4月至2024年10月存档的甲醛固定石蜡包埋壶腹癌标本37例，采用二代测序方法分析其KRAS和HER家族基因的突变特征，并采用免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）方法对HER2基因变异的标本分别进行HER2蛋白表达和基因状态（针对IHC 2+）检测。 结果 37例患者中男性22例，女性15例，年龄31~82岁。在51.4%（19/37）的病例中检测到KRAS基因突变，其中G12D突变最为常见，占比为7/19，其次为G12V（5/19）和Q61R（3/19），G12C、A146T、N116H及Q61H的突变占比均为1/19。HER家族基因变异率为27.0%（10/37），以HER2（6/10）和HER3基因的错义突变为主。在此队列中，发现3例（8.1%，3/37）KRAS和HER家族基因共突变患者，分别是KRAS p.G12D/HER2 p.V842I/HER2 p.V777L（c.2329 G>T）/HER3 p.Asp581Asn、KRAS p.Q61R/HER4 p.D1018H及KRAS p.G12C/HER2 p.R678Q。另外，确认了1例HER3 p.V104L（c.310 G>C）突变。同时还检出4种新突变，即HER3 p.V296E、HER3 p.V920L（c.2758 G>T）、HER3 p.Asp581Asn和HER4 p.D1018H。在6例HER2基因变异的样本（16.2%，6/37）中检出5种突变类型，以HER2 p.S310Y最常见（3/6）。1例HER2 p.S310Y样本（HER2 IHC 2+）经二代测序及FISH检测均提示为HER2基因扩增，而另1例HER2 p.L755S突变样本（HER2 IHC 2+）的FISH结果也显示HER2基因扩增。 结论 壶腹癌中可发生KRAS和HER家族基因共突变。在HER家族基因变异的肿瘤中HER2基因突变占一半以上，后者可与基因扩增并存。

目的 探讨BRAF基因融合的梭形细胞肿瘤临床病理学特征。 方法 收集浙江大学医学院附属儿童医院病理科2021年10月和2023年11月明确诊断的伴有BRAF基因融合的梭形细胞肿瘤2例，结合文献复习，总结其临床病理学特征。 结果 2例患儿均为男性，年龄分别为7岁7个月和1岁。例1病变位于小脑、第四脑室，组织学表现以纤维母细胞样梭形细胞与血管的混合性增生为特征，血管周及间质明显胶原变性；例2病变位于胸壁，组织学表现为短梭形细胞呈束状交错排列，浸润性生长，似婴儿型纤维肉瘤（IFS）样。核分裂象均少见。免疫组织化学染色2例均表达CD34；例1表达S-100蛋白，例2不表达；例2表达横纹肌母细胞标记。2例均不表达SOX10和Pan-TRK；H3K27me3均未缺失。荧光原位杂交检测结果例1提示KIAA1549：：BRAF基因融合，例2提示BRAF基因断裂。随访均无复发或转移。 结论 BRAF改变的梭形细胞肿瘤是一种好发于儿童的罕见肿瘤，常见于四肢、头颈部及躯干，形态学表现多样，确诊依赖于分子检测，患者预后较好。

腹膜间皮瘤是一种原发于腹膜的罕见侵袭性恶性肿瘤，遗传学发病机制以抑癌基因突变为主，本文报道1例经荧光原位杂交和二代测序证实的EWSR1：：YY1基因融合的腹膜间皮瘤。患者为49岁女性，无石棉接触史，影像学提示左上腹部结肠系膜类圆形软组织密度影，组织学上肿瘤由低核级上皮样细胞构成，排列成实性片状、巢状、腺管样或乳头样，细胞胞质透明，边界不清，罕见核分裂象。免疫表型广谱细胞角蛋白、细胞角蛋白（CK）7强阳性，Calretinin小片状阳性，间变性淋巴瘤激酶（D5F3）阳性，WT1、D2-40、CK5/6均为阴性。荧光原位杂交检测显示EWSR1基因断裂，二代测序检测到EWSR1：：YY1（E9：：Y3）基因融合。患者行手术切除肿块，术后随访12个月未复发。

软组织或内脏肌上皮肿瘤与涎腺的同名肿瘤相比，发病率低，部位多变，但好发于四肢软组织，内脏极少发生。肿瘤常伴有EWSR1或FUS基因重排。本文报道1例37岁女性患者，CT检查发现胃部占位性病变入院；胃镜下于胃体大弯侧发现一黏膜下隆起，肿物边界清楚，镜下肿瘤细胞形态具有肌上皮分化的特点，免疫组织化学染色示广谱细胞角蛋白、S-100蛋白、SOX10等标志物阳性，结蛋白、Calponin等阴性，肿瘤增殖活性低；荧光原位杂交显示FUS基因断裂，基因测序结果提示存在FUS：：KLF17基因融合，患者最终被诊断为胃原发肌上皮瘤。

气腔播散是肺癌中一种新的侵袭模式，特指肿瘤细胞向主体肿瘤周围的肺泡腔内扩散的现象。诸多研究揭示了气腔播散不仅与肺腺癌的预后密切相关，而且也影响其他类型肺肿瘤的预后。现有文献报道气腔播散的发生率仍有一定差异，气腔播散与人工假象之间的鉴别也受到了关注。从气腔播散提出至今，在实际工作中，对气腔播散的概念准确掌握依然有误区。本文将从多个角度结合最新研究进展对气腔播散的发展及其争议进行阐述，以加深对气腔播散的认识。

尽管子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）分子分型为约30%的病例提供了预后风险精准分层，但仍有接近70%的病例被归入了无特异分子特征型子宫内膜癌（endometrial carcinoma of no specific molecular profile，NSMP-EC）。鉴于NSMP-EC占比高，生物学行为异质性大，针对NSMP-EC进行风险再分层成为妇科肿瘤研究领域亟待解决的问题。本研究将基于遗传学变异水平、蛋白表达差异和形态学特征方面对NSMP-EC风险分层进展进行回顾，以期为临床治疗策略选择提供参考。