2023年 · 第58卷第10期

早发性卵巢功能不全（POI）指女性在40岁之前出现的卵巢功能减退，发病率为1%~4%。不同于正常女性的自然绝经，POI不仅影响患者的生育力、心理健康及生命质量，而且对骨骼、心血管、泌尿生殖系统和认知等神经系统健康造成严重影响。POI的病因包括遗传、免疫、感染、环境及医源性因素等，但确切的发病机制尚不明确，迄今为止尚无确切有效的恢复卵巢功能的方法。因此，早期筛查、诊断和处理POI，有利于改善患者的生育结局、提高生命质量、减少长期健康问题及远期并发症。由中华医学会妇产科学分会绝经学组组织中国绝经专业领域的专家对国内外最新循证医学证据进行深入分析，结合我国的具体情况，制定了《早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识（2023版）》，旨在为各级医师的临床实践提供指导。

本文简要介绍了子宫内膜癌分子分型的变迁，强调了推广应用分子分型对于子宫内膜癌治疗及预后的重要性并结合本期重点号栏目发表的论著，阐述了不同分子分型检测技术之间的一致性与差异性，以及结果判读时需要注意的问题。正确应用分子分型除了可以很好地指导子宫内膜癌的预后判断，近年在临床治疗中的一些新的拓展应用也值得关注，例如：对于保留生育功能治疗、淋巴结转移情况以及临床手术入路等的评估价值。本文还强调，分子分型并不完美，在应用时传统的组织病理形态不能丢弃，将传统的病理形态学诊断与现代分子技术相结合，方能更好地为子宫内膜癌患者提供精准的诊断以及恰当的个体化治疗。随着分子分型的推广应用，国内需要更大范围地开展多中心研究，并应建立临床、病理以及相关学科等多学科团队协作的诊疗团队，就分型特征、临床后续放化疗以及免疫治疗方案的选择等进行更深入的研究，使分子分型能真正为子宫内膜癌的诊治带来进步，让患者受益。

目的 探讨子宫内膜癌（EC）患者癌症基因组图谱（TCGA）分子分型与淋巴结转移及其他临床病理特征的关系。 方法 收集2016年4月至2022年5月在北京大学人民医院住院行手术治疗且采用二代测序技术进行TCGA分子分型的295例初治EC患者的临床病理资料。EC的TCGA分子分型分为4种，即POLE超突变型（15例）、微卫星不稳定性（MSI-H）型（50例）、低拷贝（CNL）型（175例）和高拷贝（CNH）型（55例）。回顾性分析不同分子分型EC患者的临床病理特征的差异以及淋巴结转移的相关影响因素。 结果 295例EC患者的年龄为（56.9±0.6）岁。（1）POLE超突变型、MSI-H型、CNL型和CNH型4种分子分型患者的淋巴结转移率（分别为0、8.0%、10.3%和25.5%）比较，差异有统计学意义（χ2=12.524，P=0.006）。4种分子分型EC患者的年龄、手术病理分期、病理类型、子宫内膜样癌病理分级、肌层浸润深度、淋巴脉管间隙浸润比例、雌激素受体表达分别比较，差异均有统计学意义（P均<0.05）；其中，CNH型患者的子宫内膜样癌病理分级为G3、病理类型为非子宫内膜样癌、肌层浸润深度≥1/2的比例显著高于其他3种分子分型（P均<0.05）。（2）单因素分析显示，病理类型、子宫内膜样癌病理分级、肌层浸润深度、子宫颈间质浸润、淋巴脉管间隙浸润、孕激素受体表达均为显著影响EC患者淋巴结转移的因素（P均<0.01）；多因素分析显示，淋巴脉管间隙浸润是影响EC患者淋巴结转移的独立危险因素（OR=5.884，95%CI为1.633~21.211；P=0.007）。（3）不同分子分型EC患者淋巴结转移的相关影响因素不同。MSI-H型患者中，病理类型为非子宫内膜样癌是影响淋巴结转移的独立危险因素（OR=29.010，95%CI为2.067~407.173；P=0.012）；CNL型患者中，肌层浸润深度≥1/2（OR=4.995，95%CI为1.225~20.376；P=0.025）、有淋巴脉管间隙浸润（OR=14.577，95%CI为3.603~58.968；P<0.001）均是影响淋巴结转移的独立危险因素；CNH型患者中，病理类型为非子宫内膜样癌（OR=7.451，95%CI为1.127~49.281；P=0.037）、有子宫颈间质浸润（OR=22.938，95%CI为1.207~436.012；P=0.037）和淋巴脉管间隙浸润（OR=9.404，95%CI为1.609~54.969；P=0.013）均是影响淋巴结转移的独立危险因素。 结论 分子分型为POLE超突变型的EC患者的淋巴结转移率最低，CNH型患者的淋巴结转移率最高。不同分子分型EC患者的淋巴结转移危险因素不尽相同，根据术前病理检查及影像学检查资料，MSI-H型及CNH型患者中非子宫内膜样癌患者易出现淋巴结转移，CNL患者中肌层浸润深度≥1/2者易出现淋巴结转移。

目的 探讨分子分型及关键致癌基因突变对子宫内膜癌（EC）和子宫内膜非典型增生（AEH）患者保留生育功能治疗结局的影响。 方法 收集2021年1月至2023年3月在复旦大学附属妇产科医院接受高效孕激素保留生育功能治疗并进行分子分型及关键致癌基因检测的171例EC和AEH患者进行回顾性分析；所有患者在开始孕激素治疗前及治疗后约每3个月进行1次宫腔镜病灶切除及子宫内膜活检病理检查，用于评估疗效；进一步对影响EC和AEH患者治疗结局的相关因素进行分析。 结果 171例EC和AEH患者的中位年龄为32岁；EC 86例，AEH 85例；分子分型：无特殊分子改变（NSMP）型157例（91.8%），错配修复缺陷（MMR-d）型9例（5.3%），POLE突变型3例（1.8%），p53异常型2例（1.2%）。NSMP型与MMR-d型患者治疗40周累积完全缓解（CR）率比较，差异无统计学意义（分别为61.6%、60.0%；P=0.593）；但与NSMP型患者相比，MMR-d型患者CR后的1年累积复发率显著升高（分别为14.4%、50.0%；P=0.015）。多因素分析显示，子宫内膜病变组织中存在PTEN基因多个位点突变（HR=0.413，95%CI为0.259~0.658；P<0.001）、PIK3CA基因突变（HR=0.499，95%CI为0.310~0.804；P=0.004）均为影响40周累积CR率的独立危险因素，难治性（HR=3.825，95%CI为1.570~9.317；P=0.003）和MMR-d型（HR=9.014，95%CI为1.734~46.873；P=0.009）均为影响EC和AEH患者复发的独立危险因素。 结论 在采用高效孕激素保留生育功能治疗的EC和AEH患者中，分子分型为NSMP型与MMR-d型患者的40周累积CR率比较无显著差异，可能与患者均接受宫腔镜评估有关；但MMR-d型患者CR后的复发风险更高。PTEN或PIK3CA基因突变可能与子宫内膜病变组织更低的孕激素反应有关。分子特征有助于预测EC和AEH患者孕激素保留生育功能治疗的疗效。

目的 探讨不同的错配修复（MMR）蛋白和微卫星不稳定性（MSI）状态检测方法在子宫内膜癌分子分型中的一致性及差异原因。 方法 收集2021年1月至2023年4月北京大学第三医院病理科诊断的214例子宫内膜癌患者，对其MMR蛋白的免疫组化（MMR-IHC）检测结果进行复核，通过二代测序（NGS）技术进行MSI状态（MSI-NGS）及多基因体细胞突变、胚系MMR基因突变检测，计算肿瘤突变负荷（TMB）值。对MMR-IHC检测与MSI-NGS检测结果不相符的患者进一步进行MSI-PCR检测和MLH1基因启动子甲基化检测，并结合TMB值综合评估MMR、MSI状态，明确分子分型。 结果 （1）214例子宫内膜癌患者中，POLE突变（POLEmut）型22例，错配修复缺陷（MMR-d）型55例，p53异常（p53abn）型29例，无特殊分子改变（NSMP）型108例。其中，MMR-d型患者的中位确诊年龄为54岁、侵袭性病理亚型（包括子宫内膜样癌G3和非子宫内膜样癌）的比例为40.0%（22/55），均高于NSMP型［分别为50岁、12.0%（13/108）］，两者分别比较，差异均有统计学意义（P均<0.05）。（2）214例患者中，MMR-IHC检测显示，153例患者判定为错配修复正常（MMR-p），49例判定为MMR-d，12例患者难以直接判读；MSI-NGS检测显示，164例患者判定为微卫星稳定性（MSS；与MMR-p对应），48例患者判定为高度微卫星不稳定性（MSI-H；与MMR-d对应），2例患者因有效测序深度未满足质控标准而无MSI结果。MMR-IHC检测与MSI-NGS检测结果的一致率为94.3%（200/212），12例不符合患者的MMR-IHC检测结果为MMR-d或亚克隆缺失，但MSI-NGS检测均判定为MSS，其中MLH1和PMS2蛋白表达共缺失或亚克隆缺失10例。12例不符合患者中，3例检出POLE基因致病性突变而归为POLE突变型；另外9例患者中，8例有MSI-PCR检测结果的患者中5例为MSI-H、3例为低度微卫星不稳定性（MSI-L），7例TMB值高于10个突变/Mb，6例检出MLH1基因启动子甲基化，综合分析后9例患者均判定为MMR-d。（3）55例MMR-d型子宫内膜癌患者中，15例（27.3%，15/55）确诊为Lynch综合征。15例Lynch综合征相关MMR-d型子宫内膜癌患者的TMB值［（71.5±20.1）个突变/Mb］显著高于40例散发性MMR-d型子宫内膜癌患者［（41.9±24.3）个突变/Mb；t=3.51，P=0.001］；20例MSH2和（或）MSH6蛋白表达缺失患者的TMB值［（71.0±26.2）个突变/Mb］显著高于35例MLH1和（或）PMS2蛋白表达缺失者［（38.2±19.1）个突变/Mb；t=-4.71，P<0.001］。55例MMR-d型子宫内膜癌患者中，突变率排序前10个的基因是PTEN（85.5%，47/55）、ARID1A（80.0%，44/55）、PIK3CA（69.1%，38/55）、KMT2B（60.0%，33/55）、CTCF（45.5%，25/55）、RNF43（40.0%，22/55）、KRAS（36.4%，20/55）、CREBBP（34.5%，19/55）、LRP1B（32.7%，18/55）、BRCA2（32.7%，18/55）基因，其中PTEN、ARID1A、PIK3CA基因共突变率为50.9%（28/55）。 结论 MMR-IHC检测与MSI-NGS检测结果的—致率较高，两种方法检测结果不一致多见于MLH1基因启动子高甲基化状态导致的MLH1和PMS2蛋白表达共缺失或MMR蛋白亚克隆缺失，必要时应结合MLH1基因甲基化、MSI-PCR、MMR基因胚系突变及TMB值综合评估MMR、MSI状态，为子宫内膜癌患者提供精准的分子分型。

目的 分析无创产前检测（NIPT）提示性染色体非整倍体（SCA）高风险胎儿的报告方式、产前诊断方法与产前诊断结果。 方法 收集2015年1月至2022年4月因NIPT提示SCA高风险于南京大学医学院附属鼓楼医院接受遗传咨询，并进行侵入性产前诊断的单胎妊娠孕妇227例，回顾性分析产前诊断的方法及结果、比较染色体核型分析与染色体微阵列分析（CMA）结果的差异、NIPT筛查结果与产前诊断结果的对应关系。 结果 （1）277例SCA高风险孕妇的产前诊断方法包括：染色体核型分析73例；CMA检测41例；染色体核型分析和CMA同时检测163例，其中1例染色体核型分析和CMA同时检测者进行再次羊膜腔穿刺后羊水细胞荧光原位杂交（FISH）检测。侵入性产前诊断结果正常者166例（59.9%，166/277），异常结果包括45，X 1例（0.4%，1/277）、47，XXX 18例（6.5%，18/277）、47，XXY 36例（13.0%，36/277）、47，XYY 20例（7.2%，20/277）、48，XXXX 1例（0.4%，1/277）、SCA嵌合体20例（7.2%，20/277）、性染色体结构异常或大片段异常5例（1.8%，5/277），以及其他异常10例［3.6%，10/277；包括9例拷贝数变异（CNV）和1例平衡易位］；共诊断各类SCA共96例，NIPT筛查对SCA的阳性预测值（PPV）为34.7%（96/277）。（2）染色体核型分析与CMA同时检测的163例中，11例（6.7%，11/163）两种技术的检测结果不一致，包括5例SCA嵌合体、1例核型分析额外检出平衡易位、5例CMA技术额外检出CNV。（3）NIPT筛查报告结果包括“性染色体非整倍体”149例（53.8%，149/277）、“性染色体数目增多”54例（19.5%，54/277）和“性染色体或X染色体数目减少”74例（26.7%，74/277），其中“性染色体数目增多”和“性染色体或X染色体数目减少”的PPV分别为72.2%（39/54）和18.9%（14/74），两者比较，差异有统计学意义（χ2=34.56，P<0.01）。 结论 NIPT是SCA，特别是性染色体三体和SCA嵌合体的重要产前筛查方法，但PPV偏低；NIPT筛查各类SCA的假阳性率差异较大，报告提示具体的SCA类型和是否疑似母体SCA等信息将有助于指导遗传咨询和临床处理；对NIPT提示SCA高风险病例的产前诊断，可联合应用染色体核型分析、CMA和FISH等多技术平台综合分析。

目的 研究双胎妊娠孕妇血浆甲基供体及相关代谢物（胆碱、甜菜碱、蛋氨酸、二甲基甘氨酸和同型半胱氨酸）的水平与胎儿生长的关系。 方法 采用以医院为基础的队列研究，收集2017年3月至2018年1月间在北京大学第三医院就诊的双胎妊娠孕妇92例及其胎儿的临床资料，采集双胎妊娠孕妇的空腹血（采血孕周中位数为18.9周），使用高效液相色谱联合质谱仪对血浆中的甲基供体及相关代谢物水平进行定量分析。使用广义估计模型分析孕妇血浆甲基供体及相关代谢物水平与双胎新生儿结局之间的关系，使用广义可加混合效应模型分析孕妇血浆甲基供体及相关代谢物水平与胎儿生长超声指标之间的关系。 结果 （1）一般临床资料：92例双胎妊娠孕妇中，66例（72%）为双绒毛膜双羊膜囊（双绒双羊）双胎妊娠，26例（28%）为单绒毛膜双羊膜囊（单绒双羊）双胎妊娠。5种血浆甲基供体及相关代谢物水平在各基本特征分层的双胎妊娠孕妇中的比较显示，≥35岁孕妇的血浆胆碱和甜菜碱水平均较高，与<35岁的孕妇比较，差异均有统计学意义（P均<0.05）。（2）双胎妊娠孕妇血浆甲基供体及相关代谢物水平与新生儿生长指标的相关性：校正混杂因素后，双胎妊娠孕妇血浆同型半胱氨酸水平与新生儿出生体重呈显著负相关（β=-47.9，95%CI为-94.3~-1.6；P=0.043）；蛋氨酸水平升高与小于胎龄儿（SGA；OR=0.5，95%CI为0.3~0.9；P=0.021）以及低出生体重儿（OR=0.6，95%CI为0.4~0.9；P=0.020）的风险降低显著相关；同型半胱氨酸水平升高与SGA（OR=1.5，95%CI为1.0~2.2；P=0.029）和双胎儿生长不一致（OR=1.9，95%CI为1.0~3.7；P=0.049）的风险增加显著相关。（3）双胎妊娠孕妇血浆甲基供体及相关代谢物水平与双胎儿宫内生长相关指标的相关性：双胎妊娠孕妇血浆胆碱水平每增加1个标准差，妊娠中期胎儿的头围、腹围、股骨长和估测胎儿体重分别增加1.9 mm、2.6 mm、0.5 mm和20.1 g；妊娠晚期胎儿双顶径、腹围和估测胎儿体重分别增加0.7 mm，3.0 mm和38.4 g，分别比较，差异均有统计学意义（P均<0.05）。（4）不同绒毛膜性双胎妊娠孕妇血浆甲基供体及相关代谢物水平与新生儿出生体重及身长的关系：孕妇血浆同型半胱氨酸水平与新生儿出生体重的负相关关系主要存在于双绒双羊双胎妊娠孕妇（β=-65.9，95%CI为-110.6~-21.1；P=0.004）；单绒双羊双胎妊娠孕妇血浆中胆碱、甜菜碱和二甲基甘氨酸与新生儿出生体重及身长均显著相关（P均<0.05）。 结论 双胎妊娠孕妇血浆同型半胱氨酸水平与双胎儿低出生体重有关，蛋氨酸与SGA的风险降低有关，胆碱与妊娠中、晚期的胎儿生长相关。

马凡综合征是一种以结缔组织缺陷为基本特征的遗传性疾病，人群中发病率低。生育年龄的马凡综合征妇女因缺乏明显的临床症状，在孕前往往存在漏诊现象。马凡综合征妇女，一旦妊娠，妊娠期发生主动脉夹层的风险明显增加。主动脉夹层是妊娠期一种罕见的严重危及母儿生命安全的并发症，孕妇死亡率及胎儿丢失率高。及时、准确的诊断，多学科合作诊治，术后严密的监测与管理，是妊娠期主动脉夹层孕妇获得良好预后的关键。本文报道1例在香港大学深圳医院成功救治的马凡综合征孕妇，在妊娠中、晚期各发生1次主动脉夹层，分别进行了Bentall术及胸主动脉支架置入术，并在第2次外科手术中同时行剖宫产术，母儿均获得良好结局。

子宫内膜癌（EC）的WHO分子分型是适于临床推广的、癌症基因组图谱（TCGA）分子分型的简化版替代方案。厘清两者的历史沿革、明确两套命名体系术语的具体内涵和临床应用场景，对于EC诊疗实践具有重要的指导意义。POLE基因测序是EC分子分型的必要和前提条件，单纯依赖免疫组化检测进行的分子分型不仅不完善而且可能诱发误判，应尽可能在临床实践中予以避免。导致错配修复（MMR）缺陷的发病机制复杂多样，明确相关概念有助于正确理解分子分型结果、精准预测预后、并积极开展相关遗传综合征的筛查。充分理解TP53基因变异、p53蛋白功能失调和p53免疫组化染色模式异常之间的复杂对应关系，是正确判读EC分子分型的必要基础知识。无特殊分子改变（NSMP）型是EC分子分型的“垃圾筐”，临床医师应充分理解其分子特征和生物学行为的高度异质性，建立整合临床病理参数及分子标志物的系统性思维，以避免简单套用可能引发的治疗策略失误。毋庸置疑，现有的EC分子分型方法可为治疗和预后预测提供很多益处，应大力推广。但该策略并不完美，尚有很多缺憾，存在多处应用陷阱。本文将就此主题展开论述，以期为临床实践提供帮助。

第二十届国际小儿及青少年妇科大会于2023年5月18—21日在塞尔维亚首都贝尔格莱德举行，大会由国际小儿及青少年妇科联盟（FIGIJ）主办，每3年举行1届，本届大会共有来自全球56个国家和地区的880余位代表参会，内容全面覆盖小儿和青少年妇科（PAG）的相关领域。本届大会从青少年心理、避孕、营养的宏观角度开场，并对流产、青少年性传播疾病及青少年中预防性疫苗的应用（包括HPV疫苗）进行了宣讲。大会对青少年多囊卵巢综合征、青少年肥胖与生殖健康、青少年妇科相关的疾病（包括青少年原发性痛经、青少年子宫内膜异位症等）进行了深入探讨，并针对青少年月经的相关知识以及FIGIJ关于青少年月经异常性疾病的指南、关于青少年心理健康的指南、关于青少年营养健康的指南进行了宣讲。大会还对微创手术在青少年妇科良性肿瘤中的应用、青少年外阴阴道相关疾病的诊治、乳腺疾病和先天性生殖道畸形的诊治进展以及较为少见的青少年妇科恶性肿瘤的诊治（包括青少年恶性肿瘤患者生育力的保护）等进行了专题讲座。本届大会还增设了中国专场，北京协和医院朱兰教授、香港中文大学陈丞智教授、河北医科大学第二医院黄向华教授等分别进行了精彩的讲座，深圳市儿童医院彭刚教授的投稿《罕见部位的恶性生殖细胞肿瘤：幼女阴道内胚窦瘤两例报道》获得本届大会的最佳壁报奖。

全世界对妇科泌尿亚专业的认可，有助于对盆底功能障碍性疾病（PFD）患者提供全面的诊治，增进其健康福祉，节省劳动力时间，降低医疗费用，故国际妇科泌尿协会（IUGA）强烈建议妇科泌尿专业作为具有特定培训和认证标准的亚专业。IUGA专业培训委员会参考了全球已经建立有成熟妇科泌尿专业培训经验模式的24个国家的经验，制定了一套向全世界推荐的有关妇科泌尿专业培训基础课程的14项主题大纲。本文对14项大纲内容进行详细介绍，以促进国内借鉴国外成熟的培训制度，建立适合我国国情、具有中国特色的专业培训体系。