2022年 · 第102卷第42期

肺癌起源于肺部支气管黏膜或腺体，是中国乃至世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例总数的85%，严重威胁着人们的健康。虽然吸烟是肺癌的主要危险因素，但遗传因素也会导致肺癌的发生。在过去的20年里，全基因组关联研究（GWASs）已经将45个遗传基因座与NSCLC紧密联系起来。然而，大多数研究都是在欧洲人群中进行的。近年研究发现了中国人群的另外6个NSCLC基因座，但仍然缺少一个高质量的中国人群参考数据集。此外，传统的GWASs主要通过对带有单倍型参考的基因阵列进行归因来研究常见和低频率的变异，该方法虽然能够研究90%以上的常见变异，但很难用来研究罕见变异。为了给中国肺癌研究提供一个高质量的参考数据集，提高基于阵列的遗传研究效率，更大范围地揭示肺癌可能的遗传病因，该研究对来自南京肺癌队列的2 984例NSCLC患者和3 020例非癌症对照患者进行了大规模全基因组测序。结果发现，91 942 226（91.43%）个单核苷酸变异（SNV）和8 623 324个（8.57%）50 bp或以下的插入或缺失片段（indels）。其中，只有8 079 426个SNV（8.79%）和1 082 986个indels（12.56%）被认为是常见和低频的［次要等位基因频率（MAF）≥0.5%］，鉴定了20个常见的和低频的基因座（MAF≥0.5%），其中包括5个新报告的基因座，分别为SRC、DSP、RGL2、BTN3A2和CCDC116。对于功能缺失的罕见变异（MAF<0.5%），该研究发现BRCA2和18个其他癌症易感基因影响5.29%的NSCLC个体，98.91%（181/183）新发现的功能缺失变异与NSCLC风险相关。这些关联研究结果在一项包括4 410例个体的独立病例对照研究和一项包括23 826例个体的前瞻性队列研究中得到验证。

林奇综合征（LS）是最常见的遗传性结直肠癌（CRC）综合征，其特征是错配修复（MMR）相关基因的胚系致病变异导致微卫星不稳定。符合LS和MMR缺陷的临床标准且没有任何已发现的胚系致病变异的患者通常被认为患有林奇样综合征（LLS）。这些患者患结直肠癌和结肠外肿瘤的风险更高，但关于其潜在遗传病因的研究报道十分有限。近年研究发现，在LLS病例中存在MUTYH基因的双等位胚系变异，MUTYH相关的息肉病可通过MMR基因的体细胞失活与LS表型重叠。除此之外，携带POLE和POLD1胚系变异的LLS患者也已被确认。DNA修复基因中存在胚系变异，如MCM8、MCM9、WRN、MCPH1、BARD1、REV3L、EXO1、POLD1、Rfc1、RPA1和MLH3，在LLS患者中也有报道，但LLS的潜在胚系突变谱在巴西人群中的研究结果尚不清楚。该研究纳入了来自巴西巴雷图斯肿瘤医院确诊的20例LLS患者，并对其进行了全外显子组测序（WES）。结果发现，这20例患者中，女性患者占比60%，首次诊断肿瘤的年龄为（48±8）岁。75%的患者（n=15）以结直肠癌为首发肿瘤，其次为子宫内膜癌（n=2）、卵巢癌（n=2）和胃癌（n=1）。5例患者被诊断出患有第二种肿瘤；这些肿瘤包括结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌和非黑色素瘤。共有90%的患者有癌症家族史，75%的患者在家族中有LS相关肿瘤。此外，在2 389个基因分析中筛选到了319个高质量的胚系变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）标准进行变异分类，其中，33.5%的变异被归类为良性或可能良性（107/319），63.9%的变异具有不确定的意义（204/319），2.5%的变异被归类为致病或可能致病（8/319）。在已知的癌症基因MUTYH和ATM中，35%（7/20）的患者发现了致病或可能致病的变异。这些携带致病变异的患者与非携带致病变异的患者在首次诊断肿瘤的年龄［平均年龄48.3比48.2岁，P=0.974］、肿瘤家族数（平均肿瘤个数3.7比6.7，P=0.193）、肿瘤分级（P=0.650）或肿瘤分期（P=0.854）差异均无统计学意义。此外，在DNA修复基因POLN和其他癌症相关基因PPARG、CTC1、DCC和ALPK1中也发现了罕见潜在致病的变异。