2019年 · 第99卷第36期

胰腺神经内分泌肿瘤是一组异质性很大的肿瘤，临床表现及临床进程差异明显，多数患者在诊断时就已经发生远处转移，甚至丧失了手术机会。随着对该病的研究进展，目前相关的治疗方案已经由原来单一的手术治疗逐渐向手术、药物和放射治疗等多学科综合治疗转变，尤其在药物治疗上，个体化特异性治疗已成为未来临床应用的热点。由于该肿瘤发病率较低，相关的肿瘤分子学研究尚不十分深入，当前还没有合适的方法准确筛选出个体患者特定肿瘤分子改变，针对特定分子改变的靶向治疗具有巨大的研究潜力和临床应用前景。本文主要探讨胰腺神经内分泌肿瘤遗传学和表观遗传学最新研究进展，阐述主要的分子改变及治疗前景。

目的 分析门脉高压性肺动脉高压（PoPH）的临床特点及靶向药物治疗效果。 方法 连续纳入2017年1月1日至2018年12月31日于北京朝阳医院呼吸与危重症医学科住院的PoPH患者共5例，收集患者临床和随访资料，对患者病史、临床表现、右心导管检查（RHC）、心功能及肝功能分级、具体治疗方案和预后进行分析。 结果 5例PoPH患者中，男3例，女2例，确诊中位年龄为56岁。门脉高压的基础病均为肝硬化，1例患者同时存在肝肺综合征（HPS）。5例患者均以活动后呼吸困难为主要呼吸系统症状，从症状出现到就诊的中位时间为1年（5个月~8年）。所有患者均以RHC作为肺动脉高压的确诊标准，肺动脉平均压中位数42 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺血管阻力中位数为538 dyn·s·cm－5。Child-Pugh肝功能分级3例B级，2例A级，与心功能不全的严重程度不相匹配。1例患者行肝移植术，术后持续右心功能衰竭，应用靶向药物治疗后缓解。5例患者均应用肺动脉高压靶向药物治疗。规律应用肺动脉高压靶向药物且按时随访的3例患者，随访期间心功能指标有不同程度改善。2例未规律用药、随访的患者，心功能无改善甚至恶化。1例患者死亡，为肝移植术后的患者，死亡原因为重症肺炎、右心功能衰竭，移植后生存期1年。 结论 PoPH患者的肝脏储备功能与心功能分级不相匹配，PoPH可与HPS同时存在。规律应用肺动脉高压靶向药物可能使PoPH患者获益。

目的 检测骨髓增生异常综合征（MDS）患者骨髓标本SHP-1基因启动子甲基化与信号转导子和转录激活子3磷酸化（p-STAT3）水平，探讨预后相关性。 方法 收集2010年9月至2014年6月天津医科大学总医院就诊的93例MDS患者骨髓标本，其中男54例、女39例，根据国际预后积分系统（IPSS）评分将本实验研究对象分为低危组[IPSS评分0~1.0分（中位数0.5分）]和高危组[IPSS评分1.5~3.0（中位数2.5）分]。采用甲基化特异性聚合酶链反应方法检测SHP-1基因的甲基化水平，通过Western印迹检测p-STAT3水平。 结果 在高危组SHP-1启动子的甲基化阳性患者为64.44%（29/45），明显高于低危组22.92%（11/48），SHP-1启动子的甲基化状态在高危组患者广泛存在；高危组p-STAT3阳性患者为66.67%（30/45），而在低危组p-STAT3阳性患者仅为20.83%（10/48），相关性分析显示SHP-1启动子的甲基化阳性比例与p-STAT3阳性比例明显呈正相关（r=0.57, P<0.001）。 结论 SHP-1基因的甲基化状态与MDS患者危险程度分级明显相关，SHP-1基因的甲基化可以作为HR组患者较短生存期的独立预测指标；SHP-1的功能缺失导致下游JAK/STAT3传导通路的非正常活化并可进一步引发正反馈放大致癌信号。

目的 比较肺内源性和肺外源性急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者生物标志物水平的变化。 方法 选取2017年4月至2018年2月期间在武汉市心医院呼吸重症监护病房（RCU）和重症医学科（ICU）住院且符合纳入标准的ARDS患者共36例，按照原发病因将其分为肺内源性组（20例）和肺外源性组（16例），测定两组诊断成立后第1、4、7天外周血清中血管生成素-2（Ang-2）、肺泡表面活性物质相关蛋白D（SP-D）及可溶性晚期糖基化终末产物受体（sRAGE）的水平，并进行比较分析。 结果 肺外源性组患者血清Ang-2水平呈逐渐下降趋势，第1天血清Ang-2水平显著高于第7天[2 801（1 386，7 526）比1 461（737，2 135）ng/L，P<0.05]；肺内源性组患者第1、4、7天血清Ang-2水平差异均无统计学意义[1 462（545，3 715）比1 353（659，5 847）比1 616（754，3 460）ng/L，均P>0.05]。两组患者第1、4、7天血清SP-D水平差异均无统计学意义[肺内源性组：5.6（1.8，14.0）比5.7（1.8，14.5）比7.9（3.0，16.8）mg/L，均P>0.05；肺外源性组：3.4（0.5，9.1）比1.6（0.6，6.3）比1.6（0.7，7.9）mg/L，均P>0.05）]。两组患者血清sRAGE水平均呈逐渐下降趋势，第1天血清sRAGE水平均显著高于第7天[肺内源性组：328（107，595）比66（50，171）ng/L，肺外源性组：237（98，410）比81（38，154）ng/L，均P<0.05]。 结论 肺外源性ARDS患者外周血Ang-2水平在病程早期显著下降，而肺内源性ARDS患者外周血Ang-2水平在疾病早期无显著变化。

目的 探讨NUP98-NSD1融合基因阳性儿童急性髓性白血病（AML）的遗传学特征和临床疗效。 方法 采集在河北燕达陆道培医院就诊的80例儿童AML患者初诊和复发时骨髓标本，用荧光原位杂交（FISH）和PCR法检测NUP98-NSD1，对阳性患者进一步分析其他实验室检查结果和临床治疗转归。 结果 共8例（10.0%）患者NUP98-NSD1阳性，均为NUP98外显子12与NSD1外显子6的融合，按血细胞形态学的法美英分型标准2例为M2、3例为M4、3例为M5。7例患者有初诊时染色体核型结果，均不伴复杂核型异常，其中2例为正常核型、3例伴8号染色体三体（+8）、1例伴6号染色体三体（+6）、2例分别伴涉及9q13和9q21的异常。患者在疾病进展或复发时均检测到新的核型异常和克隆演变，5例伴9q13或9q32异常。伴FLT3-ITD突变阳性患者5例（62.5%）。分别给予DAE/NAE/HAE/IA方案化疗，3例患者经多个疗程化疗始终不缓解，5例患者获得血液学缓解但于1~19个月复发。5例患者进行了挽救性异基因造血干细胞移植，4例于移植后40 d~4个月死亡，1例截至随访日存活8.5个月。 结论 NUP98-NSD1为具有显著临床预后意义的重现性遗传学异常，这组疾病具有独特的临床和遗传学特征。对于初诊和难治复发的儿童AML患者，应采用FISH或PCR方法筛查NUP98-NSD1融合基因，鉴定该高危异常。

目的 探讨基于克拉霉素耐药检测的个体化治疗幽门螺杆菌（(H. pylori）感染四联方案的应用,比较根除率及依从性。 方法 选取2015年7至2018年1月于北京大学人民医院行胃镜检查明确H. pylori感染的患者进行前瞻性研究，随机分入对照组和试验组（个体化治疗组）。其中个体化治疗组根据克拉霉素耐药情况选择抗生素，对照组治疗方案为质子泵抑制剂（PPI）、阿莫西林、克拉霉素、铋剂。对照组、试验组疗程均为14 d，治疗结束4周后行13C尿素呼气试验明确根除疗效。 结果 试验组及对照组的根除率在意向性治疗（ITT）分析中分别为77.8%和65.3%(P=0.001)；在符合方案集（PP）分析中分别为86.4%和70.2%(P<0.001)；两组间差异均有统计学意义。两种方案依从性上无明显差异。 结论 在H. pylori感染患者中，采用的针对克拉霉素耐药的个体化治疗根除疗效有优势，根除率较高。

目的 探讨甲状腺乳头状癌（PTC）组织中高尔基体磷蛋白3（GOLPH3）的表达及其与PTC临床病理特征和美国甲状腺协会（ATA）复发风险分级的相关性。 方法 采用反转录荧光定量PCR（RT-qPCR）检测福建省立医院2017年3月至2018年4月期间手术的30例PTC患者癌组织及相应癌旁组织GOLPH3 mRNA的表达水平。采用免疫组化方法，检测福建省立医院2013年1月至2018年4月期间收治的135例PTC患者癌组织及相应癌旁组织中GOLPH3蛋白的表达，并分析其与临床病理特征及ATA复发风险分级的关系。 结果 PTC组织GOLPH3的mRNA表达水平高于癌旁组织（7.53±1.32比3.64±1.44，P<0.001）。免疫组化结果显示，GOLPH3蛋白在PTC组织中的表达水平高于癌旁组织[66（30，95）比34（20，72），P<0.001]。单因素分析结果显示，GOLPH3蛋白表达水平与PTC肿瘤大小（P=0.026）、腺外侵犯（P=0.016）、淋巴结转移（P=0.001）、TNM分期（P=0.027）相关。多因素logistic回归分析结果显示，肿瘤大小（OR=3.58，95%CI：1.19~15.46，P=0.017）和淋巴结转移（OR=7.28，95%CI：2.43~10.08，P=0.002）与GOLPH3表达水平具有独立相关性。GOLPH3表达水平与ATA复发风险分级呈正相关（P=0.041）。 结论 GOLPH3过表达与PTC不良预后相关，检测GOLPH3表达水平有助于判断PTC增殖转移潜能及评估PTC患者的术后复发风险。

目的 探讨前列腺中央腺体占总腺体体积比联合前列腺特异抗原（PSA）检查在PSA 4~20 μg/L前列腺癌患者诊断中的意义。 方法 回顾性分析复旦大学附属中山医院闵行分院2015年7月至2018年12月前列腺穿刺的140例患者，应用磁共振测量前列腺前后径，左右径及上下径，同时测量前列腺中央腺体三径，分别计算前列腺体积和前列腺中央腺体体积，得出前列腺中央腺体占总腺体体积的比值——PVc/PV。比较前列腺癌组及非前列腺癌组tPSA、f/tPSA、PSAD及PVc/PV各组数据的差异。分别根据tPSA、f/tPSA、PSAD、PVc/PV以及PVc/PV联合tPSA绘制前列腺癌诊断的ROC曲线，以tPSA为对应ROC曲线的AUC值为参照标准进行分别比较。 结果 前列腺癌组与非前列腺癌组tPSA比较差异无统计学意义（P>0.05），而两组间f/tPSA、PSAD及PVc/PV三项比较差异有统计学意义（P<0.05）。通过ROC曲线的AUC值比较，PVc/PV联合tPSA的AUC值为0.901 2；PVc/PV的AUC值为0.866 7；PSAD的AUC值为0.848 1，与tPSA对应AUC值比较差异均有统计学意义（均P<0.05）, f/tPSA的AUC值为0.716，与之比较差异无统计学意义。 结论 前列腺中央腺体体积比PVc/PV联合PSA可以作为PSA 4~20 μg/L患者前列腺癌诊断的重要参考指标。

目的 探讨标本经阴道取出的耻骨上辅助单孔腹腔镜上尿路全切术（SA-LESS+TV-NOSE NU）的可行性及临床应用价值。 方法 2015年4月至2016年1月间赣南医学院第一附属医院泌尿外科，对3例肾盂癌和1例输尿管癌施行SA-LESS+TV-NOSE NU。全麻，截石位，患侧垫高约60°。于脐内侧缘分别置入10、5 mm两个套管，自患侧耻骨联合上方置入一5 mm套管。耻骨上套管置入5.4 mm 0°远端可弯曲腹腔镜，脐部套管置入操作器械。先游离患侧输尿管下段，远端予Hem-O-lok夹闭；再切除肾脏；向下行输尿管末端膀胱袖套状切除，缝合膀胱切口；标本装袋，切开阴道后穹窿并扩大切口，将标本完整取出。 结果 本组4例手术均顺利完成。中位手术时间150（120~210）min，中位失血量180（80~350）ml。均未输血，术中无严重并发症。术后24、48 h中位视觉模拟疼痛评分分别为3.25分（2~5分）、2.25分（2~3分）；均于术后第1天下床活动，第2~4天拔除腹腔和盆腔引流管，第7天拔除导尿管，第7~9天出院。随访20~29个月，患者均恢复良好，无切口疝及盆腔、腹腔感染等并发症发生。脐部、耻骨上穿刺孔瘢痕不明显，术后3个月PSAQ中位评分34.5分；3例术前有夫妻性生活患者术后3个月恢复性生活，术前女性性功能指数问卷中位评分（15.2分）与术后（14.8分）相比差异无统计学意义。4例均未发现肿瘤种植、复发或转移。 结论 SA-LESS+TV-NOSE NU安全可行；患者术后疼痛轻、恢复快、住院时间短；该术式美容优势明显，疗效确切，且不影响术后性功能，值得临床选用。

目的 观察盐酸安罗替尼胶囊用于晚期转移性结直肠癌患者的临床疗效和安全性。 方法 选择2016年1月至2018年8月安徽医科大学第二附属医院肿瘤内科收治的既往曾接受过≥二线标准化疗的晚期结直肠癌患者，给予盐酸安罗替尼胶囊，1次/d，每次12 mg，连续用药2周停1周。记录相关临床信息、治疗方案并随访疗效和安全性，分析预后影响因素。 结果 共入组26例患者，可评效24例，部分缓解（PR）2例，疾病稳定（SD）16例，疾病控制率（DCR）为75%。中位无进展生存时间（PFS）为4.3个月（95% CI: 2.9~5.7个月），中位总生存时间（OS）为14.7个月（95% CI: 10.0~19.4个月）；最常见不良反应为乏力17例（17/26）和手足皮肤反应16例（16/26）；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并行Log-rank检验，无肝转移患者（95% CI: 11.7~32.3，P=0.011）、左半结肠（95%CI：11.7~46.1，P=0.014）与较长的OS有关。 结论 盐酸安罗替尼三线及后线治疗晚期结直肠癌的近期疾病控制率较高，不良反应可耐受。

目的 探讨miR-328在小鼠胚胎干细胞体外分化胰岛素分泌细胞过程中的调控作用及分子机制。 方法 小鼠胚胎干细胞系mESCs-Nanog-GFP经条件培养基诱导后，分为阴性对照组、转染miR-328激动剂组、转染miR-328拮抗剂组和转染转化生长因子β2（TGF-β2）小干扰RNA组。通过实时荧光定量PCR（qPCR）、免疫荧光鉴定胰岛素分泌细胞功能；qPCR、免疫荧光及酶联免疫吸附（ELISA）检测多系前体细胞过表达及抑制miR-328对胰岛素分泌细胞分化的影响；生信分析预测miR-328与TGF-β2结合位点，双荧光素酶报告基因及Western印迹法验证两者调控关系。 结果 miR-328激动剂可成功转染小鼠胚胎干细胞，转染效率为70%~80%，使胰岛功能相关基因表达均有不同程度下降，且葡萄糖刺激胰岛素释放量减少，胰岛素、NK6同源盒1蛋白表达下降（均P<0.05）；转染miR-328拮抗剂上调胰岛功能相关基因及转录因子表达（均P<0.05）。双荧光素酶报告基因实验发现miR-328可结合至TGF-β2的3′端非编码区（3′-UTR），Western印迹检测显示转染miR-328拮抗剂组TGF-β2蛋白相对表达量1.00±0.01，共转染miR-328拮抗剂组和TGF-β2小干扰RNA组蛋白相对表达量0.80±0.03，转染TGF-β2小干扰RNA组蛋白相对表达量0.20±0.01。敲降TGF-β2下调胰腺早期转录因子表达（P<0.05），抑制Pdx1+细胞分化。 结论 miR-328能够靶向TGF-β2抑制小鼠胚胎干细胞向胰岛素分泌细胞的分化，为糖尿病干细胞治疗提供了新的调控途径。

2015年5月1日至2018年8月31日郑州大学附属肿瘤医院免疫治疗科接受程序性细胞死亡蛋白受体-1（PD-1）单抗治疗的128例晚期肿瘤患者中，共4例（3.1%）临床诊断为免疫相关性肺炎，其中男3例，女1例，年龄27~79岁；原发疾病肾透明细胞癌2例，肺鳞癌1例，霍奇金淋巴瘤1例。免疫相关性肺炎发生时间为PD-1单抗首次用药后14 d至3个月，中位发病时间1.9个月；分级为1~2级；临床表现多样化，早诊困难。

回顾性分析5例后部皮质萎缩患者的临床资料。5例患者临床表现各有不同，影像学均出现不同程度的顶、枕叶萎缩，神经心理学测评表现为不同程度的视空间及认知功能减退，终末期发展为痴呆，治疗及预后欠佳。

锌缺乏可导致以缺铁性贫血、肝脾肿大、生长迟缓为突出表现的临床综合征，通常在儿童中比较常见，而成人严重锌缺乏症临床罕见。本文报道的病例为成人起病，主要表现为缺铁性贫血、小肠溃疡、肝脾肿大及不孕不育，外院按照缺铁性贫血治疗效果不佳。经文献回顾，发现本例患者临床表现与锌缺乏症相符，经血锌测定后确诊，补锌治疗效果好。希望通过此病例的分析加深对锌缺乏症的认识。

一例有牛奶咖啡斑的患儿，伴右额膨隆、双下肢不对称生长且进行性加重、右手背及右足皮肤结节样增厚，曾多次就诊于外院，诊断为McCune-Albright综合征（MAS）。如本患儿诊断MAS，无法解释其临床表现全貌。在我院住院，考虑MAS及Proteus综合征（PS）均可疑，取病变部位（牛奶咖啡斑、双手及双足结节样增厚皮肤）活检，标本送检行致病基因筛查，3个部位基因检测结果支持PS诊断。通过对本病例诊治经过进行分析，提示临床上对于散发、进展及临床表现有牛奶咖啡斑、肢体不对称过度生长、皮肤结节样增厚的病例需警惕PS可能。基因诊断的应用，能协助PS患者的早期诊断，减少漏诊和误诊。

本文报道了中山大学附属第三医院神经内科诊断的1例恶性萎缩性丘疹病患者，患者以无痛性的皮疹为首发症状，数年后出现以大片状的脑实质病变伴微出血以及颅神经损伤为主的神经系统症状，皮肤及脑组织活检均提示小血管炎症、闭塞样改变。恶性萎缩性丘疹病是一类累及全身的坏死性血管炎性疾病，预后较差，了解其临床特点、早期识别和早期干预对改善患者预后十分重要。

通过临床回顾2例年轻患者de Winter综合征心电图演变及相关临床资料，探讨de Winter综合征心电图改变情况及处理要点。针对胸痛患者尤其是年轻患者应熟记de Winter心电图特征，早期快速识别高危患者，尽早行急诊介入治疗。

成纤维细胞生长因子21（FGF21）是葡萄糖及脂质代谢的重要调节因子，研究显示FGF21在骨代谢中也具有调节作用。本文对近年有关FGF21与骨代谢关系的研究及其在骨代谢中发挥作用的可能机制进行综述，并进一步探讨FGF21的临床应用前景。

类器官作为一种新的实验模型，在结直肠癌机制研究、基因组学研究、抗肿瘤药物筛选、肿瘤动物模型建立等方面发挥重要作用。本文总结了结直肠癌类器官的最新研究进展，以期为结直肠癌的个体化治疗提供一种研究手段。