2018年 · 第98卷第35期

脓毒症是宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍^[1]。经过几十年的探索，目前脓毒症的病死率已降至20%左右^[2,3]。尽管脓毒症的治疗已取得巨大进步，但其发病机制仍未完全明确。近年来，感染后宿主免疫功能抑制被认为是脓毒症发病过程中十分重要的环节，多项研究也证明逆转免疫抑制状态可进一步降低脓毒症病死率^[4]。本文将从脓毒症免疫抑制患者的识别和免疫调理药物的选择展开，旨在帮助临床医生更好的识别脓毒症免疫抑制的患者并进行可能的免疫调理治疗。

人们已经认识到，休克复苏过程中大循环被纠正后，并不能完全保证微循环的恢复。近来有学者提出"微循环休克"、"微循环衰竭"、"微循环复苏"等理念，休克复苏已深入到微循环层面。临床工作中，关于如何实现休克复苏从大循环到微循环尚未达成共识，如何解读大循环－微循环相互关系仍是一大挑战。一方面，大循环是微循环复苏的基石，临床的许多干预手段(例如扩容、缩血管活性药物、强心等)均需要通过作用于大循环来影响微循环，此时应避免脱离大循环而空谈微循环复苏，避免过分强调临床干预对微循环直接作用。另一方面，休克复苏终点是恢复细胞氧代谢和器官功能，而微循环作为联系大循环和细胞间的桥梁，若未能正确认识到大循环和微循环的偶联关系，仅以大循环目标作为导引，忽视微循环的反应，可导致临床治疗偏差。有时虽然表面上维持了正常的大循环指标，但对微循环未必有益。例如，休克复苏扩容目的是增加心输出量，进一步目标是改善微循环灌注，但若微循环丧失了对大循环的调节反应，即使增加了心输出量，也不能相应增加微循环灌注，反而带来容量过负荷的潜在损伤。

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是重症医学科(ICU)常见的急性呼吸衰竭，占ICU患者的10%，虽然人们对ARDS的基础和临床研究不断深入，并实施了肺保护性通气等治疗措施，但ARDS的病死率仍高达35%～46%^[1]。ARDS的病因及特异性治疗仍未取得突破性进展，治疗主要在机械通气等器官支持层面。近年来对ARDS的认识和临床诊治策略有了一定进步，本文就此进行阐述。

镇痛镇静治疗是重症监护病房(ICU)患者的基本治疗之一，这一理念已为众多重症医护人员认同。但在临床实践中，不同的实施策略与临床疗效也常引起困惑，如程度的深浅、时机的把握、时间的长短以及利弊的权衡。笔者自近20年来在国内率先强调镇痛镇静是ICU重症患者的基本治疗，相继提出和阐释了"无监测、勿镇痛镇静"，"目标不等于目的"等诸多理念^[1,2,3]。所谓目的，是指行为最终预期达到的地点或结果，而目标则是向目的趋近过程中的标志。目标可提示所在位置与目的的距离及方向，而目的则是一系列目标指向的终点。所以在临床治疗中，目的始终如一，而目标则可能有多个且出现变化。

连续血液净化(CBP)，又称连续肾脏替代治疗(CRRT)，是重症患者常用的一种救治技术。容量管理或称液体管理，是CBP治疗的重点，也是难点。这是由以下几个方面决定的：重症患者对容量的耐受区间变窄；患者心脏前负荷的准确评价存在困难；重症患者的容量管理在病程的不同阶段呈现出不同特点；CBP时患者液体出入量大等。2016年急性疾病质量倡议(ADQI)共识提出了精准CRRT理念，其中包括实现精准液体管理的原则，但并未提供具有临床操作性的具体方法^[1]。针对这一难点，我们提出并实践了CBP的目标指导容量管理(GDVM)策略。GDVM通过良好的医护配合，对液体平衡目标及容量安全值进行动态设定、滴定和反馈调整，可实现CBP期间精准的液体管理。GDVM有助于提高CBP质量并改善患者预后，同时具有很好的临床操作性，值得推广。

危重患者常见出凝血机制异常，出血或血栓形成均影响预后。凝血异常程度不同，从单纯的实验室参数异常至弥散性血管内凝血(DIC)，而DIC作为危重患者死亡风险的独立预测因子，是临床医生最为关注的问题。DIC是由多种病因(如感染、创伤、肿瘤、产科意外等)导致的获得性临床综合征，特征为血管内凝血活化并失去局限性，可导致微血管损伤并引发器官功能障碍。脓毒症、创伤或大手术是DIC的常见原因^[1]。值得注意的是，脓毒症、创伤或其他损伤因素诱发的凝血功能障碍并非全表现为DIC，例如脓毒症相关性凝血病(SIC)、创伤性休克急性凝血病(ACOTS)中的部分病例，仅表现为血小板减少、凝血酶原时间(PT)延长或国际标准化比值(INR)升高，未达到显性DIC诊断评分，对预后的影响及诊治策略与DIC不同。本文将对危重患者凝血紊乱的机制、常见表现和诊治原则作一评述。

药物临床试验在中国的开展与日俱增，相关的伦理规范、审查办法也在实施中不断完善，在实践中发挥主要指导作用。国内规范未涉及的问题，可参考国际伦理公约及进展解读。伦理审查通常从研究的科学设计与实施、知情同意、风险与受益的评估、受试者招募、受试者的医疗与保护、隐私和保密，以及保护弱势群体等七个方面展开^[1]，重要的目的是要保护好受试者的基本权益。

Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)是由抗肌萎缩蛋白基因的致病性变异所导致的一种可治疗性X-连锁隐性遗传性肌病，其致病基因简称为DMD基因。该病的发病率在存活男婴中为1/5 000 (1/3 599～1/9 337)^[1,2,3,4]，中国大陆为1/4 560^[5]。DMD基因的致病性变异引起多种抗肌萎缩蛋白亚型的异常表达，肌肉亚型的阴性表达或显著下降导致了肌营养不良的发生发展，表达于脑组织、心肌、视网膜、肾脏、周围神经等组织的多种亚型的异常表达^[6,7,8,9]，导致部分患者还伴有其他器官系统的受累表现，出现认知功能受损、行为障碍、消化功能障碍以及心肌病等^[10,11]。对患者的多系统损害进行多学科的评估和相应的综合管理，可以延长DMD患者独立行走的时间和生存期，提高患者的生存质量^[12]。DMD治疗效果是多种方法的累积效应，需要患者及护理者的知晓和配合，以达到治疗效果的最大化。为此，本协作组的儿科、神经内科、呼吸内科、心脏内科、骨科/脊柱外科、康复医学科专业的专家，共同制定我国DMD管理共识，协助各省市建立DMD医联体管理方案。

放射性粒子植入已经成为早期前列腺癌标准治疗手段之一。美国癌症学会、泌尿学会、临床肿瘤学会、放射肿瘤学会、近距离学会和NCCN指南均作为标准进行推广^[1,2,3]。前列腺癌粒子植入是通过经直肠超声引导联合会阴部模板辅助，实现粒子在前列腺内三维空间合理分布，确保粒子植入治疗与术前计划完全一致。

抗SRP(signal recognition particle, SRP)抗体阳性肌病又称抗信号识别颗粒抗体肌病(myopathy with antibody to the signal recognition particle)，根据2004年欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌病研究协作组提出的特发性炎性肌病分类标准^[1]，该病属于免疫介导性坏死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM)。临床主要表现为进行性肢体无力及肌肉萎缩，以四肢近端为著，可伴有颈屈肌无力、吞咽困难及呼吸功能不全，面部及心脏受累较少，既往也有心脏受累较多的报道^[2,3]，亦可出现肌肉酸痛或肌肉痉挛等伴随症状。实验室检查血清肌酸激酶显著升高，肌电图多数呈肌源性损害，肌肉核磁可出现受累肌肉弥漫性水肿。骨骼肌病理可见肌纤维坏死及再生，无或少量炎症细胞浸润^[4,5]。目前国内对该病的报道仍较少，且无对伴有明显炎细胞浸润病例的报道。本研究报道3例抗SRP抗体阳性肌病患者的相关资料，以探讨该病的临床及病理特点。

患者男，34岁，因"双下肢肿痛12年，血小板减少5年，少尿、头痛、视力下降1个月"于2016年10月17日就诊于北京协和医院。2004年患者出现双下肢肿痛，超声提示双下肢深静脉血栓，未规律诊治。2012年患者症状再发，当地医院查血小板最低2×10⁹/L，白细胞、血红蛋白正常，予甲泼尼龙80 mg 1次/d、人免疫球蛋白(IVIG)、利妥昔单抗等治疗后血小板可恢复。2014年8月患者就诊于北京协和医院，查血常规：白细胞6.93×10⁹/L，血红蛋白108 g/L，血小板56×10⁹/L；凝血：活化部分凝血活酶时间(APTT)49.7 s；抗心磷脂抗体(ACL)83 000 U/L，抗β2糖蛋白I(β2GPI)抗体>200 000 RU/L，狼疮抗凝物(LA)2.87；抗核抗体(ANA)、抗可溶性核抗原抗体(ENA)阴性。诊断抗磷脂综合征(APS)，予口服华法林3 mg 1次/d、羟氯喹0.2 g 1次/d。患者未规律随诊，2015年7月自行停药。2016年10月初患者突然出现尿少，约700～800 ml/d，伴下肢水肿。同时1周内出现视力下降，头痛伴恶心、呕吐。就诊当地医院，血压220/110 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，血常规：白细胞11.21×10⁹/L，血红蛋白90 g/L，血小板61×10⁹/L；尿常规：潜血(＋)、蛋白(＋)；血生化：肌酐361.1 μmol/L；心电图见V2～V6导联T波倒置；眼底镜可见散在微血管病变及视网膜散在斑片状渗出影。考虑肾衰、心衰，予床旁血滤、抗感染、抗凝等治疗，症状缓解不明显。为进一步诊治收入院。入院体格检查：体温36 ℃，血压126/108 mmHg，心率80次/min，贫血貌，周身浮肿，双肺未及啰音。完善评估：血常规白细胞7.30×10⁹/L，血红蛋白86 g/L，血小板23×10⁹/L；网织红细胞5.52%；血涂片：可见破碎红细胞；Coombs′试验(－)。血红细胞沉降率(ESR)51 mm/1 h，超敏C反应蛋白(hsCRP)49.85 mg/L，补体正常，ANA(＋)S 1∶80，抗双链DNA抗体、抗ENA抗体、抗肾小球基底膜(GBM)抗体、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)均(－)，ACL>120 000 U/L，抗β2GPI抗体172 000 RU/L，LA 2.80。肾脏：血肌酐399 μmol/L；24 h尿蛋白2.45 g。心脏：心肌肌钙蛋白I(cTnI)0.2～0.3 μg/L，N末端B型钠尿肽原(NT-proBNP)最高50 454 ng/L，心脏彩超：心肌病变，左室收缩功能重度减低，左室射血分数(LVEF)35%，左房增大，少量心包积液。神经系统：腰椎穿刺：脑脊液压力235 mmH₂O(1 mmH₂O＝0.009 8 kPa)，白细胞2×10⁶/L，蛋白0.78 g/L，病原学、细胞学均阴性；头部磁共振成像(MRI)：双侧半卵圆中心、右侧侧脑室前角旁及双侧额叶白质内多发斑点状异常信号影(图1)；头部磁共振血管造影(MRA)未见异常，头部磁共振静脉造影(MRV)提示左侧横窦及乙状窦静脉窦血栓不除外。眼科检查：双眼玻璃体混浊，视盘红，局部动脉细，散在出血。血管评估：门静脉、肠系膜上动静脉、双肾静脉、肝静脉、下腔静脉肝后段超声未见明显异常；双侧股总、股浅及腘静脉血栓形成伴再通。考虑灾难性抗磷脂综合征(CAPS)，累及肾脏、心脏、神经系统、眼部，予糖皮质激素(甲泼尼龙1.0 g 1次/d，共3 d，序贯甲泼尼龙80 mg 1次/d静脉滴注共2周，病情稳定后改为泼尼松60 mg 1次/d并每周减5 mg)、血浆置换(单膜，每次应用血浆2 000 ml，共10次)、环磷酰胺(0.4 g 1次/周，累积剂量2.0 g后因肝功能损害停用)、吗替麦考酚酯(停用环磷酰胺后开始，0.5 g 1次/d)、羟氯喹0.2 g 2次/d、抗凝(华法林口服，监测INR 2～3)等治疗。患者水肿、头痛、视物模糊等症状好转，血肌酐逐渐下降至249 μmol/L，血小板、血红蛋白恢复正常，日常活动无胸闷、憋气，11月24日出院，门诊随诊1年，患者病情稳定，症状缓解，监测血红蛋白、血小板正常，血肌酐稳定。

患者男，65岁，反复咳嗽、咯痰、发热半年，发现右肺门占位2个月。患者半年前开始出现咳嗽、咯痰，为黄脓痰，量中等，伴发热，在社区医院抗感染治疗后好转，但病情反复。有吸烟嗜好40余年，20支/d。南京大学医学院附属鼓楼医院胸部CT平扫＋增强提示右肺中叶支气管闭塞，右肺中叶实变，呈软组织密度团块影，大小4.8 cm×3.2 cm，其内见条片状高密度影，增强扫描可见不均匀，纵隔内见多发小淋巴结(图1)。支气管镜检查提示右肺中叶支气管开口处可见一隆起性病变堵塞管腔，表面黏膜光滑，气管内可见少量黄脓痰(图2)；右中肺刷片未见恶性肿瘤细胞；送检支气管黏膜组织示慢性炎伴鳞状上皮化生、增生(图3)。其余辅助检查未见特殊异常。临床误诊为右肺中央型肺癌，在全麻下行胸腔镜辅助右肺中下叶切除＋淋巴结清扫术，切除组织肉眼可见紧靠肺门于中叶支气管内有灰白色肿物生长，大小2.0 cm×1.0 cm×1.0 cm，切面灰白、实性、质中。术后住院6 d，未见术后并发症，出院2周后复查胸片提示恢复良好。组织病理学提示支气管间叶性错构瘤伴髓样化生，周围肺组织示纤维组织增生、支气管黏膜化生，急慢性炎症细胞浸润，小气道及血管扩张，支气管切缘示黏膜下慢性炎症细胞浸润，淋巴结反应性增生(图4)。

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是临床上导致急性呼吸衰竭的重要原因，其病死率高达40%^[1]。肺泡上皮细胞自噬在ARDS发生发展中有重要作用^[2,3]。研究显示，局限于肺泡上皮细胞内的自噬可减轻ARDS肺损伤，但是失控的肺泡上皮细胞自噬则可能导致ARDS肺损伤加重，肺泡上皮细胞自噬程度与ARDS肺损伤密切相关。

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，在美国，前列腺癌发病率居男性恶性肿瘤第1位，病死率居第2位^[1]。我国前列腺癌发病率虽低于欧美，但是近年来呈持续上升趋势，国家癌症中心预计2015年我国前列腺癌新发6.03万例，占男性恶性肿瘤第6位^[2]。传统的前列腺癌治疗手段是外科手术为主的综合治疗，而中晚期前列腺癌则以内分泌治疗为一线治疗手段，但是经过14～30个月的治疗后仍会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration－resistant prostate cancer，mCRPC)^[3]。目前mCRPC的治疗方法有多西他赛(docetaxel)和卡巴他赛(cabazitaxel)化疗^[4,5]，阿比特龙(abiraterone)和恩杂鲁胺(enzalutamide)靶向治疗^[6,7]，但是都会产生较多的不良反应。前列腺癌免疫治疗，是一种全新的治疗方法，通过调节免疫系统，达到杀伤肿瘤细胞的目的，具有较好的临床前景^[8,9]。嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor－T，CAR－T)细胞疗法作为免疫治疗中最具有前景的一种，已经在治疗血液系统恶性肿瘤和脑恶性胶质瘤中取得较好的疗效，多数病例已得到完全缓解(complete response，CR)^{[10,11,12,13,14,15,16]}。本文就CAR－T细胞疗法的现况和疗效的研究进展进行综述。

肿瘤治疗电场(TTFields)是一类中频低强度电场，它可以有效阻断细胞分裂过程并干预细胞器合成^[1]。这一新型治疗方式在多种肿瘤类型中显示出强大的潜力。一项3期临床试验结果表明，TTFields治疗与标准替莫唑胺化疗相比，胶质母细胞瘤患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)无明显差异，且患者的全身不良反应发生率降低^[2]。这一结果促成了美国食品和药品监督管理局(FDA)批准TTFields应用于临床。本文将结合国内外研究进展，从TTFields的作用机制、基础研究、临床研究、不良反应、应用前景等方面进行阐述。