2019年 · 第39卷第08期

神经内分泌肿瘤是起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的一系列高度异质性肿瘤的统称，表达神经内分泌通用标志物，部分肿瘤分泌胃泌素、胰岛素、胰高血糖素等多肽类激素，发生于肺、胸腺、胰腺、胃肠道等身体不同部位。胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)占所有神经内分泌肿瘤的60%以上。提高对GEP-NEN的认识，掌握肿瘤诊断手段，提高临床诊断率和检出率，有助于全面评估病情，指导制定个体化诊疗方案。

胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)是起源于胃肠胰神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤。近年来，随着发病率和诊断率的显著升高，GEP-NEN的规范治疗策略也越来越受到关注。GEP-NEN的诊疗需在多学科、个体化和精准医疗的理念指导下开展。现有的治疗手段主要包括手术治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗、化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗等。近年来，随着对肿瘤免疫微环境研究的深入，免疫检查点靶向治疗在GEP-NEN领域也得到了初步探索。现主要对GEP-NEN的药物治疗进展进行总结。

胰腺神经内分泌肿瘤包括胰腺神经内分泌瘤和胰腺神经内分泌癌，由于缺乏大样本、前瞻性、随机对照临床试验，许多共识来源于小样本的回顾性研究，证据级别不高，在外科治疗方面尚存在很多争议。现结合最新的美国国立综合癌症网络和欧洲神经内分泌肿瘤协会指南，就近年来外科治疗在胰腺神经内分泌肿瘤中的共识与争议进行梳理。

胃神经内分泌肿瘤(g-NEN)有4个临床亚型。1型和2型g-NEN都是低级别胃泌素依赖性肠嗜铬样细胞肿瘤。1型g-NEN发生于自身免疫性萎缩性胃炎基础上，2型发生于佐林格-埃利森综合征和(或)多发性内分泌肿瘤1型相关性胃泌素瘤患者，3型为非胃泌素依赖性散发性神经内分泌瘤，4型为神经内分泌癌或混合性腺-神经内分泌癌。4个亚型因病因病理不同而各具临床特征。

胰腺神经内分泌肿瘤(pNEN)预后个体差异很大。正确判断pNEN患者预后，将影响患者的生存和健康，很多研究在探寻pNEN的预后分子标志物。这些分子标志物包括肿瘤组织中染色体异常、基因突变、基因甲基化、基因表达、miRNA等，以及患者外周血中激素、蛋白质、DNA和RNA等。目前相关研究得出的结论均有一定的局限性。在临床上结合功能性影像、临床特征，以及一组分子标志物，可能是未来判断pNEN预后的有效策略和方法。

多发性内分泌腺瘤病1型中胰腺神经内分泌肿瘤的临床特点和治疗方案与散发性肿瘤相比有其特殊性。患者起病年龄较小，胰腺病灶常多发，可分泌多种激素，手术时机与术式的选择与散发性肿瘤有所不同，并且在无功能性神经内分泌肿瘤与胃泌素瘤的手术时机上目前仍存在较大争议。由于肿瘤多发，很难达到手术治愈，并且术后复发率高。

多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)基因突变会影响多种内分泌和非内分泌细胞，从而使患者具有了对MEN1的易感性。使用基因打靶方法建立动物模型有助于观察MEN1失活后发生的细胞和分子水平的变化，由此揭示该疾病发展的具体机制。本文重点关注通过MEN1突变小鼠模型的研究所揭示的MEN1基因分子功能。

目的 探讨食管神经内分泌癌(ENEC)患者的临床表现及病理特点。 方法 纳入2011年1月至2018年11月郑州大学第一附属医院经病理复诊为ENEC的107例患者，分析其临床表现、肿瘤的部位、肿瘤大小、临床病理分型和免疫组织化学标志物情况。计量资料采用统计描述，分类资料采用卡方检验。 结果 107例ENEC患者中，首发症状以进食梗噎最常见，占63.6%(68/107)；其次为胸背疼痛，占13.1%(14/107)。60.7%(65/107)的患者经内镜活组织检查确诊，39.3%(42/107)的患者经手术病理确诊。肿瘤位于食管胸上段相对较少，占13.1%(14/107)；位于胸中段和胸下段分别占45.8%(49/107)和41.1%(44/107)。肿瘤长径为0.7～9.0 cm，中位数为2.5 cm，其中≤2.5 cm者占57.0%(61/107)，>2.5 cm者占43.0%(46/107)。107例患者中，溃疡型50例(46.7%)，髓质型32例(29.9%)，蕈伞型16例(15.0%)，隆起型9例(8.4%)。107例患者中，纯神经内分泌癌(P-NEC) 96例(其中小细胞型95例，大细胞型1例)，占89.7%；混合性神经内分泌癌(M-NEC)11例(其中小细胞癌鳞状细胞癌混合型9例，小细胞癌腺癌混合型2例)，占10.3%。突触素阳性率为99.0% (104/105)，CD56阳性率为98.0%(100/102)，嗜铬粒蛋白A(CgA)阳性率为31.5%(17/54)，Ki-67为>90%～100%占47.7%(51/107)。肿瘤最大径>2.5 cm的P-NEC占42.1(45/107)，M-NEC占0.9%(1/107)，P-NEC组的肿瘤最大径大于M-NEC组，差异有统计学意义(χ2＝4.311，P＝0.038)。 结论 ENEC是一种临床表现不特异且有高度侵袭性的恶性肿瘤，确诊主要靠组织病理及免疫组织化学检查。

目的 探讨1型胃神经内分泌瘤(g-NET)的临床特征及其相关背景疾病，为临床诊治提供参考。 方法 回顾性分析2011年1月至2019年2月广州中山大学附属第一医院和北京中日友好医院确诊为1型g-NET患者(分别有41和93例)的临床特征及其相关背景疾病。对患者的临床症状、血清学检测指标、胃镜及病理特征、肿瘤部位、转移及治疗情况、伴发疾病进行统计学描述。 结果 134例1型g-NET患者中，男53例(39.6%)，女81例(60.4%)，确诊年龄(范围)为(51±11)岁(21～76岁)。主要临床表现为非特异性消化道症状。血清嗜铬粒蛋白A水平为(237.7±176.8) μg/L。97.8%(131/134)的患者内镜下表现为胃底、胃体的息肉或隆起，75.0%(96/128)的肿瘤多发；77.2%(88/114)的患者肿瘤最大径<1 cm，病变主要位于黏膜层(59.8%，52/87)和黏膜下层(40.2%，35/87)；病理分级为G1级者占79.3%(96/121)，G2级者占20.7%(25/121)；局部淋巴结转移率为1.4%(1/73)，未发现远处转移。70.9%(95/134)的患者行内镜下治疗。经胃镜或病理证实存在慢性萎缩性胃炎者占93.6%(103/110)，胃镜和病理检查结果同时明确者占45.6%(47/103)。慢性萎缩性胃炎患者中，93.2%(96/103)的患者血清胃泌素水平超过正常值上限的2倍；抗壁细胞抗体(PCA)和抗内因子抗体(IFA)的阳性率分别为78.5%(73/93)和51.9%(14/27)；H.pylori感染率为28.1%(16/57)；自身免疫性萎缩性胃炎的患者比例为80.6%(75/93)。血清维生素B12和铁蛋白减少者分别占70.8%(63/89)和30.7%(27/88)；贫血者占27.8%(25/90)，小细胞性贫血、正常细胞性贫血、巨幼细胞性贫血的患者比例分别为28.0%(7/25)、56.0%(14/25)、16.0%(4/25)。46.9%(45/96)的患者甲状腺自身抗体升高，17.9%(17/95)出现甲状腺激素水平改变。 结论 1型g-NET多见于女性，主要由自身免疫性萎缩性胃炎引起，超过半数患者的血清PCA和IFA升高，常伴有维生素B12的缺乏和自身免疫性甲状腺疾病。

目的 分析胰岛素瘤患者术前空腹血浆瘦素水平变化及其与肥胖的关系。 方法 选取2003年1月至2008年5月于北京协和医院确诊的40例胰岛素瘤患者，取其术前的空腹血浆标本。另收集2006年1月至2008年5月与胰岛素瘤患者年龄、性别和体质量相匹配的28例志愿者的血浆作为对照。将所有受试者按BMI分成体质量正常组和超重肥胖组。采用ELISA法检测所有受试者的血浆瘦素水平。统计学方法为Mann-Whitney U检验和相关系数检验。 结果 胰岛素瘤患者血浆瘦素水平为0.35 ng/mL (0.25～1.13 ng/mL)，高于对照者的0.29 ng/mL (0.25～1.15 ng/mL)，差异有统计学意义 (U＝324.500, P＝0.003)。体质量正常组中，胰岛素瘤患者血浆瘦素水平为0.35 ng/mL (0.27～0.62 ng/mL)，高于对照者的0.28 ng/mL (0.25～0.37 ng/mL)，差异有统计学意义 (U＝28.000, P＝0.001)；超重肥胖组中，胰岛素瘤患者和对照者血浆瘦素水平分别为0.35 ng/mL (0.25～1.13 ng/mL)和0.34 ng/mL (0.26～1.15 ng/mL)，差异无统计学意义(U＝153.500, P＝0.525)。胰岛素瘤患者和对照者的血浆瘦素水平均与BMI相关(r＝0.355，P＝0.025；r＝0.571，P＝0.001)。 结论 胰岛素瘤患者术前空腹血浆瘦素水平升高，而且与BMI相关。

目的 分析肿瘤最大径1～2 cm直肠神经内分泌肿瘤(r-NEN)的临床特征和预后影响因素，为其术式选择提供理论依据。 方法 运用美国监测、流行病学与最终结果(SEER)*Stat 8.3.5软件从美国SEER数据库中提取1988年至2015年肿瘤最大径≤2 cm且病理诊断为r-NEN的患者资料。根据治疗术式分为局部切除术组和根治性切除术组。采用t检验、卡方检验比较患者临床病理特征，Kaplan-Meier生存分析和Cox多元回归分析预后影响因素。 结果 肿瘤最大径<1 cm r-NEN患者1 831例，肿瘤最大径1～2 cm r-NEN患者338例，其肿瘤分级、肿瘤分期、T分期、淋巴结转移、远处转移、手术方式比较差异均有统计学意义(χ2＝7.120、144.728、86.296、133.096、42.842、52.048，P均<0.05)，前者预后优于后者(χ2＝11.590，P＝0.001)。肿瘤最大径1～2 cm r-NEN患者中局部切除术组279例(82.5%)，根治性手术组59例(17.5%)。对不同术式的肿瘤最大径1～2 cm r-NEN患者行倾向性匹配分析得到41对病例，单因素分析显示年龄、肿瘤分级对肿瘤最大径1～2 cm r-NEN患者生存预后有影响(χ2＝6.837、10.852，P＝0.009、0.004)。Cox多因素分析显示，年龄是影响肿瘤最大径1～2 cm r-NEN患者预后的独立影响因素[风险比(HR)值为1.110，95%CI 1.040～1.184，P＝0.002]。在无淋巴结或远处转移的亚组分析中，年龄(HR值为1.101，95%CI 1.042～1.162，P＝0.001)和手术方式(HR值为3.128，95%CI 1.003～9.754，P＝0.049)是影响该亚组患者预后的独立影响因素。 结论 年龄是影响肿瘤最大径1～2 cm r-NEN患者生存预后的独立因素；在肿瘤无淋巴结或远处转移时，年轻、局部切除术患者预后更佳。

目的 评估CD患者应用英夫利西单克隆抗体(IFX)治疗的安全性。 方法 纳入2009年1月至2018年5月浙江大学医学院附属邵逸夫医院IBD中心486例使用IFX治疗的CD患者，收集其临床资料。统计学方法采用单因素及多因素logistic二元回归分析。 结果 随访中位时间为31.1个月(12.0个月，40.0个月)，IFX中位疗程为13.0个月(7.0个月，21.0个月)。486例患者中，98例(20.16%)发生不良反应；因不良反应停药者12例(2.47%)。急性输液反应为CD患者使用IFX的最常见不良反应，发生率为8.44%，占所有不良反应的41.84%(41/98), 39例为轻、中度，均在对症处理后好转(其中8例因输液反应反复发生而停药)。严重的急性输液反应仅2例，表现为过敏性休克，抢救后好转。4例患者出现迟发过敏反应。486例患者中，感染39例(8.02%)，存在难辨梭状芽孢杆菌、巨细胞病毒、带状疱疹病毒和结核分枝杆菌等机会性致病病原体感染，无感染相关的死亡病例，36例患者在感染控制后可继续行IFX治疗。486例患者中，重症感染14例(2.88%)，均经抗感染治疗后好转。27例合并慢性HBV感染者均予抗病毒治疗，未见活动期HBV感染。1例患者在停用IFX 22个月后肠镜检查发现结肠腺癌；6例合并良性肿瘤病史患者用药期间无肿瘤复发、进展或恶变证据。在486例患者中，其他少见不良反应有肝功能异常8例(1.64%)，贫血2例(0.41%)，周围神经病变1例(0.21%)，皮肤病变4例(0.82%)。IFX疗程延长、不合用免疫抑制剂和基线BMI升高是发生急性输液反应的危险因素；IFX疗程延长、基线白蛋白低于正常水平是发生感染的危险因素。 结论 CD患者应用IFX治疗总体安全，不良反应临床可控。用药前筛查和用药时监测可降低不良反应发生风险。

收集郑州大学第一附属医院收治的11例胆囊神经内分泌癌(GB-NEC)患者的临床资料；检索1992年以来国内外发表的相关文献，选取数据较完整的文献，提取GB-NEC病例资料。共计纳入68例GB-NEC患者，对其临床表现、实验室检查、影像学检查、手术方式、病理学检查和随访资料进行分析。结果发现GB-NEC的临床表现无特异性，手术仍是首选的治疗方法，术后辅助化学治疗、放射治疗、生物靶向治疗等方法有助于延长患者的生存期。

对于直径约10 mm的直肠神经内分泌瘤(NET)可以采取内镜下治疗，但何种方法具有更高的病理完整切除率尚存在争议。本研究回顾性分析了行内镜下治疗的128例直肠NET患者的临床资料，评估内镜黏膜下剥离术(ESD)与内镜下黏膜切除术(EMR)治疗直肠NET的有效性和安全性。结果发现ESD组切除标本大小、手术时间、术后住院时间均大于EMR组，两组病灶组织病理直径、完整切除率、并发症发生率差异均无统计学意义；两组患者随访期间均未见复发。对于直径为10 mm左右的直肠NET，内镜下治疗安全，随访复发率低，但两种方法在病灶完整切除率方面仍不理想，有待进一步研究。

胰腺神经内分泌肿瘤(pNEN)伴肝转移的诊断，需明确肿瘤分级，充分评估其转移负荷，进而采取积极的综合治疗措施。对于因肿瘤局部进展导致的梗阻或出血，应采取更积极的手术策略。本例pNEN伴肝转移患者，以上消化道大出血为首发表现，起病急，病情重，经多学科协作会诊，并行积极手术治疗，患者转危为安。本例患者的成功救治，可为今后处理类似重症患者作参考。

Mahvash病是一种罕见的遗传性胰腺神经内分泌肿瘤，其发生、发展与胰腺α细胞增生密切相关。现重点介绍胰腺α细胞增生与Mahvash病之间的联系，以及Mahvash病的病因和发病机制、临床诊断与治疗等方面研究的进展情况，以加深临床医师对Mahvash病的认识。