2019年 · 第11卷第11期

特殊类型糖尿病是指一些发病机制相对明确的糖尿病，明确诊断后有可能直接影响治疗及预后，这一点在单基因糖尿病中尤为明显。然而在临床诊治工作中，由于其临床表现与1型和2型糖尿病存在较大重叠，导致其实际患病率被大大低估。误诊不仅延误病情，也增加家庭和社会的经济负担。因此，加强对特殊类型糖尿病的认识，对提高糖尿病防治水平非常重要。本文旨在进一步梳理特殊类型糖尿病的一些共同的临床特征和线索，并结合近几年美国糖尿病学会的共识更新，对于哪些患者需要进行进一步的基因检测提出具体建议，旨在协助广大医务工作者在临床中发现那些隐藏在1型糖尿病、2型糖尿病中的特殊类型糖尿病，并规范其治疗。

随着分子生物学和医学遗传学的进步，单基因糖尿病的致病机制逐渐清晰，分子检测手段更加丰富多样，二代测序技术的快速发展给更多的患者带来了接受基因检测的机会，也为临床提供更多的诊断依据。但是对于二代测序产生的基因变异数据，如何进行解读是影响临床对于遗传数据使用的一个巨大挑战，因此我们需要建立变异数据解读标准，以便对数据的使用更加规范、准确，保证同样的基因变异，具有相同的评估结果，避免出现同一个变异出现不同结论的现象。美国医学遗传学与基因组学学会发布的指南为我们提供了良好的参考，可以根据该指南对患者的二代测序数据进行解读，使遗传变异能够很好地与临床表型结合，为临床诊断提供依据。

单基因糖尿病是由单个基因突变导致的特殊类型糖尿病，其致病基因大多涉及胰岛β细胞发育、功能或胰岛素信号通路的传导，以青少年的成人起病型糖尿病和新生儿糖尿病最常见。研究发现，多个单基因糖尿病致病基因与2型糖尿病（T2DM）易感基因重叠，其常见变异显著增加T2DM发病风险。此外，以单基因糖尿病致病基因为靶点的降糖药物研发进展迅速。对单基因糖尿病的深入研究，有助于加深对T2DM发病机制、预后判断以及药物研发等多方面的认识。

单基因糖尿病是由单一基因缺陷引起的一类分子病因明确的糖尿病，绝大多数属于特殊类型糖尿病。临床上遇到的青少年的成人起病型糖尿病、新生儿糖尿病、线粒体糖尿病、伴糖尿病的综合征等，常有误诊情况发生，其症状及用药也区别于常见的1型和2型糖尿病。遗传检测为目前单基因糖尿病诊断的金标准，但在检测方法上需要合理选择，增加基因缺陷在糖尿病分型及诊治中所占的分量，有利于个体化的精准诊治。

目的 探讨妊娠相关性暴发性1型糖尿病（PF）的临床表现、诱因、治疗及疾病转归。 方法 对2012年1月至2018年12月北京协和医院内分泌科收治的6例PF患者进行临床资料收集和分析，并总结其临床特点。 结果 6例PF患者中，1例于妊娠早期发病，3例于妊娠晚期发病，2例于分娩后2周内发病。4例胎儿存活，2例胎死宫内。3例患者起病前有流感样症状或消化道症状。3例患者孕期诊断为妊娠期糖尿病，在接受外源性胰岛素治疗后出现胰岛素过敏，2例在胰岛素过敏后1个月发生PF。经脱敏治疗后，所有患者均予外源性胰岛素制剂治疗，其中5例患者血糖波动大、频繁发作低血糖，且4例胰岛素自身抗体阳性，考虑外源性胰岛素抗体综合征可能性大。 结论 PF发病凶险、进展迅速，严重威胁母婴生命。

目的 探讨线粒体DNA A3243G（m.3243A>G）异质性水平与线粒体糖尿病出现临床症状的相关性。 方法 于PubMed、Wiley online library、万方、维普、中国知网数据库检索A3243G突变相关文献180篇，入选符合条件9篇，将案例分受累组（有临床症状）与母系亲属非受累者组（无临床症状），利用箱型图、独立样本t检验、累计频率分析及二元logistic回归模型分析两组数据。 结果 受累组与母系亲属非受累者组的m.3243A>G异质性水平差异具有统计学意义（35.49%±16.28%比8.38%±10.24%，t=11.31，P<0.001）。利用二元Logistic回归模型分析两组数据并建立预测曲线，发现m.3243A>G突变比例为4%时，受累概率约为0.079。 结论 线粒体糖尿病是否发病与m.3243A>G异质性水平呈显著正相关，利用预测曲线可初步得出线粒体糖尿病发病的m.3243A>G异质性水平阈值。

目的 探讨胰岛素基因突变致新生儿糖尿病（NDM）的临床和遗传学特点。 方法 对北京协和医院2017年12月诊断的一例永久性NDM（PNDM）患者的临床特征、实验室资料进行分析；运用Sanger测序技术对先证者及其父母进行ATP敏感钾通道编码基因（KCNJ11、ABCC8）和胰岛素基因测序。总结既往报道的胰岛素基因突变致NDM病例的临床资料，分析其临床特点。 结果 先证者检测到胰岛素基因（NM_000207.2）第2号外显子c.265C>T（p.R89C）杂合突变，该突变导致胰岛素结构发生改变而致病（PNDM）。通过文献复习和病例对比发现迄今已有12种不同的胰岛素基因外显子区域突变致NDM，均表现为PNDM。胰岛素基因突变致PNDM发病年龄差别较大，从几周至几岁不等，常以糖尿病酮症酸中毒或血糖水平显著升高为主要特征，C肽水平极低，需依赖胰岛素治疗。 结论 中国人群存在胰岛素基因R89C突变导致的PNDM；临床上可疑PNDM患者应早期进行KCNJ11和ABCC8和胰岛素基因检测。

目的 评价认知功能正常的2型糖尿病患者嗅觉脑区激活改变情况及其与糖尿病相关代谢指标的相关性。 方法 对2016年2月至2017年8月就诊于南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科的51例2型糖尿病患者及41名非糖尿病志愿者进行全套认知功能评估；嗅觉阈值、气味识别及回忆能力测试；并通过3.0 T磁共振进行气味刺激任务态功能磁共振扫描并做组间比较观察嗅觉脑区激活差异。2组间的比较采用独立样本t检验和卡方检验。 结果 2型糖尿病患者在嗅觉行为学测试中嗅觉阈值得分显著低于对照组[（8.7±3.2）比（11.0±2.5）分，t=2.618，P<0.01]。功能磁共振提示相较于对照组，2型糖尿病患者在左侧海马旁、海马激活减弱（Alphasim矫正，P<0.05）。相关分析表明，在校正年龄、性别和教育时间后，2型糖尿病患者血清2 h C肽水平与执行功能测试耗时呈负相关（r=-0.434，P<0.01）、嗅觉功能测试及左侧海马旁脑区激活值呈正相关（r=0.379、0.288，均P<0.05）。 结论 2型糖尿病患者表现认知衰退症状前，嗅觉相关脑区已有激活改变。嗅觉脑区功能受损可作为糖尿病相关认知障碍的早期影像学指标。

目的 调查分析超重与肥胖2型糖尿病（T2DM）患者的膳食结构，为糖尿病的个体化医学营养治疗提供依据。 方法 选取2017年1月至6月住院T2DM患者103例为调查对象（男58例，女45例，年龄≥25岁），根据体质指数（BMI）分为3组：18.5<BMI<24.0 kg/m2为正常组（31例），24.0≤BMI<28.0 kg/m2为超重组（38例），BMI≥28.0 kg/m2为肥胖组（34例）。每个调查对象采用称重法进行3×24 h膳食记录，测量身高、体重、腰围等，并应用营养分析软件计算调查对象的日均摄入总能量、三大营养素供能比、三大营养素及膳食纤维摄入量等。多组间比较采用单因素方差分析。 结果 （1）总能量：三组总能量摄入差异有统计学意义（F=4.321，P<0.05）；肥胖组总能量摄入高于正常组[（2 488±894）比（2 094±346）kcal（1 kcal=4.18 kJ），P<0.05]；超重组[（2 172±314）kcal]与正常组、肥胖组差异无统计学意义（均P>0.05）。（2）供能比：三组碳水化合物、蛋白质和脂肪供能比结果差异均无统计学意义（均P>0.05）。（3）摄入量：三组碳水化合物摄入量肥胖组高于正常组、超重组[分别为（332±114）、（265±52）、（276±60）g，均P<0.05]，差异有统计学意义（F=6.755，P<0.05）；超重组与正常组差异无统计学意义（P>0.05）。三组蛋白质、脂肪、膳食纤维摄入量差异均无统计学意义（均P>0.05）。 结论 与体重正常者相比，肥胖T2DM患者日均总能量摄入超量，主要是碳水化合物摄入过多。

目的 探究超重/肥胖多囊卵巢综合征（PCOS）患者心血管代谢指数（CMI）及其胰岛素早期分泌能力之间的关系，为超重/肥胖PCOS患者的长程管理提供理论依据和新思路。 方法 收集2016年4月至2017年9月于南京鼓楼医院内分泌科、体重管理门诊就诊的382例肥胖/超重患者的就诊资料，其中包含匹配体质指数（BMI）的单纯性超重/肥胖患者（超重/肥胖组）174例和超重/肥胖合并PCOS患者（PCOS组）307例。进一步根据CMI水平将PCOS组患者平均分为4个亚组，从低到高分别为Q1（CMI≤1.06）亚组77例、Q2（1.06<CMI≤1.42）亚组77例、Q3（1.42<CMI≤2.15）亚组77例及Q4（CMI>2.15）亚组76例。记录所有患者初次就诊时身高、体重、腰围、臀围、血压、心率及相关实验室检查结果，进一步计算胰岛β细胞功能指数[30 min胰岛素释放曲线下面积/30 min血糖曲线下面积（AUCIns30/AUCGlu30）、30 min处置指数（DI30）、30 min胰岛素/空腹胰岛素（Ins30/FINS）]及CMI水平。采用独立样本t检验、单因素方差分析、相关性分析进行数据处理。 结果 与超重/肥胖组比较，PCOS组腰臀比（WHR）、口服葡萄糖耐量试验各时间点血清胰岛素水平、CMI（1.86±0.69比1.64±0.91）及lgAUCIns30/AUCGlu30（1.08±0.24比0.98±0.32）均升高（t=-5.631~-2.522，均P<0.05），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、1/HOMA-IR（0.20±0.13比0.28±0.16）、DI30（1.69±0.69比1.88±0.72）及Ins30/FINS（5.76±3.29比6.79±3.90）均降低（t=1.938~4.974，均P<0.05）；各亚组胰岛素早期分泌相关参数比较，差异有统计学意义（均P<0.05）；在校正年龄、BMI、血压、心率后，相关性分析显示，CMI与lgDI30、Ins30/FINS呈负相关（r=-0.167、-0.162，P=0.004、0.006）。 结论 合并PCOS的超重/肥胖患者较单纯性超重/肥胖患者具有更高的心血管代谢风险，及更弱的胰岛素早时相分泌水平，胰岛素早时相分泌功能与超重合并PCOS患者的心血管代谢指数存在显著的相关性。

目的 探讨孤儿核受体Nr2a1对棕榈酸诱导的小鼠胰岛β细胞系Min6凋亡的影响及可能机制。 方法 通过脂质体转染体系在小鼠胰岛β细胞系Min6中转染Nr2a1的过表达质粒，研究Nr2a1在棕榈酸诱导β细胞凋亡中的作用。将细胞分为对照组、Vector组、棕榈酸+Vector组和棕榈酸+Nr2a1组，采用实时荧光定量PCR及免疫印迹检测棕榈酸对Nr2a1及刺激因子过氧化物酶体增殖激活受体γ共刺激因子1型α（PGC1α）表达的影响。通过Hoechst 33258对细胞核染色检测各组的细胞核形态，结合细胞凋亡蛋白酶3（Caspase-3）活性检测及免疫印迹分析细胞凋亡情况。进一步通过转染小干扰RNA抑制PGC1α表达后检测对Min6细胞凋亡的影响。结果采用t检验进行统计分析。 结果 与Vector组相比，棕榈酸+Vector组活化的Caspase-3蛋白表达显示棕榈酸+Vector组较Vector组上升（3.158±0.105比1.000±0.096，t=-21.407，P<0.01）；Nr2a1表达明显下降（0.184±0.015比1.000±0.069，t=16.386，P<0.01），蛋白水平也明显下降（0.446±0.050比1.000±0.097，t=7.179，P<0.01）；其共刺激因子PGC1α的mRNA水平明显下降（0.625±0.047比1.000±0.090，t=5.242，P<0.01），蛋白水平也下降（0.505±0.044比1.000±0.027，t=13.499，P<0.01）；过表达Nr2a1可以部分逆转棕榈酸诱导的Min6细胞凋亡，其活性Caspase-3的表达下降（0.418±0.011比1.000±0.007，t=63.739，P<0.01），且使得共刺激因子PGC1α在mRNA及蛋白水平分别均上升（1.961±0.198比1.000±0.072，t=-6.453，P<0.01；2.203±0.157比1.000±0.079，t=-9.688，P<0.01），而过表达Nr2a1的Min6细胞中抑制PGC1α表达后Cleaved caspase-3的表达较对照组上升（1.371±0.100比1.000±0.060，t=-4.514，P<0.05），差异均有统计学意义。 结论 Nr2a1对棕榈酸诱导的小鼠胰岛β细胞系Min6细胞的凋亡有保护作用，PGC1α促进Nr2a1对Min6的保护作用。

Wolfram综合征是罕见常染色体隐性遗传性疾病，通常表现为早发糖尿病、尿崩症、视神经萎缩、神经性耳聋等多器官疾病，其致病基因为WFS1基因及CISD2基因。先证者男性，12岁，从4岁起先后出现糖尿病、神经性膀胱、视神经萎缩、尿崩症，同时存在双侧肾积水及输尿管异常。其妹8岁，亦罹患糖尿病4年，尚未出现其他系统疾病。弟弟4岁，糖耐量结果显示为糖耐量受损，无其他系统异常。基因检查结果显示先证者、其同胞妹妹及弟弟均存在WFS1基因第八外显子的插入突变纯合子，父母均为该插入突变的杂合子。该病例家族提示，对于同时出现胰岛素依赖性糖尿病及视神经萎缩的患者，应警惕Wolfram综合征，以便及时正确的诊治。

持续葡萄糖监测（CGM）能为研究者提供更全面、详实的葡萄糖相关数据，在糖尿病的临床和基础研究中应用日益广泛。目前，应用于实验动物模型的CGM技术主要有两种，包括人CGM系统应用于动物研究以及新兴的植入式血糖遥测技术。后者可监测血糖6~8周，准确性较高，动物活动不受限制，且可同步监测体温、活动等情况，为糖尿病等代谢性疾病的研究提供新的思路和研究手段，并将成为研究降糖药物的有效工具之一。

实时持续葡萄糖监测（CGM）系统和间歇式扫描CGM能进行实时血糖监测，显示出即时的血糖变化趋势，给出指示血糖变化方向和变化率的趋势箭头信息。用户可以通过趋势箭头数据给出的信息即时判断当前的血糖水平和变化趋势，并及时采取相应措施来进行调节。本文从实用的角度，对近年来国内外针对CGM中趋势箭头的解读方法进行概述，结合一些文献推荐的模型，提供解释趋势箭头及后续胰岛素剂量调整的建议。