2019年 · 第11卷第04期

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂是近年问世的新型口服降糖药物，其全新的作用模式以及对机体的病理生理影响业已引起糖尿病学科和相关学科的高度关注。本文扼要回顾SGLT-2抑制剂的研发历史和作用机制，简述其临床疗效和安全性，并介绍相关的循证医学研究结果，尤其是应用SGLT-2抑制剂的糖尿病患者心血管和肾脏获益的证据及其有关学说。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一类新型口服降糖药物，通过抑制肾脏近曲小管钠-葡萄糖共转运蛋白2来减少原尿中葡萄糖的重吸收并降低血糖。该类药物还兼有降低尿酸、体重、血压和心血管事件风险等益处。但有关该类药物不良反应的报道也日渐增多，其中尤以SGLT2i致酮症酸中毒（包括正常血糖型酮症酸中毒）的情况值得高度关注。本文拟就肾脏在血糖调节中的作用、SGLT2i的作用机制、SGLT2i与代谢性酸中毒的关系以及针对SGLT2i致酸中毒的防治等方面做一综述。

儿童和青少年糖尿病患病率在全球呈逐年上涨趋势。由于发病年龄早、病程较成人糖尿病严重，易致肾功能衰竭、失明和截肢等糖尿病并发症，儿童和青少年发病的糖尿病应得到更多的关注。儿童和青少年糖尿病主要有三种类型：1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）和单基因突变糖尿病。对三种类型糖尿病的准确分型是临床诊疗的基础，而当前临床常见问题是，临床资料不足以对这三种类型糖尿病在儿童和青少年中进行鉴别诊断。未成年、无肥胖的糖尿病患者常常被诊断为T1DM，其中有些患者实为T2DM或单基因突变糖尿病。由于T1DM在中国儿童和青少年中远低于高加索人群，误诊问题可能更为严重，基于基因检测的精准医学途径为解决这一难题提供了办法。

糖尿病足是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，本着"中国实践，中国证据，中国指南"的原则，中华医学会糖尿病学分会联合中华医学会感染病学分会、组织修复与再生分会以及其他相关领域的多学科专家，共同制定此部适应我国糖尿病足现状的临床指南，旨在规范我国糖尿病足的预防、诊断与治疗。本指南有以下特点：（1）突出临床实用性；（2）充分纳入糖尿病足领域的中国证据；（3）重视早期筛查与管理，强调糖尿病足的预防胜于治疗；（4）强调规范化综合管理的重要性；（5）强调糖尿病足的多学科协作诊断与治疗。另外，参照2017版中国2型糖尿病防治指南的要求，增加了要点提示和证据级别，根据证据质量、临床意义、普遍性、适用性等将证据级别分为A、B、C三个等级。A级：证据基于多项随机临床试验或Meta分析。B级：证据基于单项随机临床试验或多项非随机对照研究。C级：仅为专家共识意见和（或）基于小规模研究、回顾性研究和注册研究结果。

目的 评估钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）上市后的安全性。 方法 采用报告比值比（ROR）法，对美国不良事件报告系统（FAERS）2012年第4季度至2017年第2季度收到的SGLT2i相关药物不良事件（ADE）报告进行信号检测。 结果 纳入以三种SGLT2i为怀疑对象的报告24 956例（达格列净4 699例、卡格列净15 980例、恩格列净4 277例），其中13 905例（55.72%）为严重不良事件（SAE），糖尿病酮症酸中毒上报数最多（2 594例）。发现了SGLT2i已知的肾脏损害（急性肾损伤、肾小球滤过率降低、血肌酐升高）、酮症酸中毒（糖尿病酮症酸中毒）、生殖道感染（生殖器真菌感染、龟头包皮炎、外阴阴道真菌感染、阴道感染）、尿路感染（尿脓毒症、肾盂肾炎）、低血糖等信号。此外，达格列净、卡格列净、恩格列净还检出新的可疑信号：乳酸酸中毒（分别为ROR=3.52，95%CI 2.18~5.67；ROR=3.74，95%CI 2.90~4.81；ROR=3.41，95%CI 2.05~5.66）、胰腺炎（分别为ROR=4.07，95%CI 3.04~5.44；ROR=6.37，95%CI 5.60~7.24；ROR=6.06，95%CI 4.72~7.80）；达格列净、恩格列净检出高血钾（分别为ROR=3.82，95%CI 2.56~5.72；ROR=3.15，95%CI 1.98~5.00）、截趾（分别为ROR=7.37，95%CI 3.06~17.77；ROR=13.02，95%CI 6.48~26.16）潜在新信号（卡格列净说明书已警示）；无骨折信号生成。 结论 临床使用SGLT2i过程中，除密切关注泌尿/生殖道感染、酮症酸中毒、肾损伤、低血糖等已知的安全问题外，也应警惕可能的乳酸酸中毒、胰腺炎风险。

目的 利用糖尿病肾脏疾病（DKD）患者和小鼠模型肾脏基因组表达数据进行生物信息学分析，探寻DKD可能的致病机制及潜在治疗作用靶点。 方法 从NCBI-GEO数据库选取DKD患者和DKD小鼠模型肾脏基因组表达数据，通过生物信息学软件进行综合分析，查找共同差异基因，然后进行基因本体论分析及创新途径分析（IPA）生物网络功能分析，寻找潜在作用靶点。 结果 通过对人和小鼠DKD数据库的综合对比，筛选出了89个共同差异基因，差异基因主要富集位于细胞外区域、细胞外基质、细胞黏附、细胞浆膜等方面。通过IPA生物信息学分析，发现共同差异基因表达主要集中在补体系统通路、主要免疫缺陷信号传导通路和B细胞发育通路，其中补体系统通路是糖尿病肾病中一条重要的调节通路。疾病和生物功能富集分析显示DKD与糖尿病、葡萄糖代谢障碍、血细胞的移动、血细胞活化和白细胞迁移等存在密切的联系。IPA调控网络分析发现原癌基因ETS1和整合素β2（ITGB）两个重要作用位点。 结论 利用DKD不同种属即人和小鼠肾脏基因表达谱数据库，可筛选DKD潜在的作用位点，通过生物信息学分析发现转录因子ETS1和ITGB可能在糖尿病肾病的疾病进程中发挥一定的作用。

目的 探讨2型糖尿病患者外周血中环状RNA（circRNA）的表达特点，以及hsa_circ_0007240作为炎症生物标志物与2型糖尿病的相关性。 方法 收集5例2型糖尿病患者和5例健康对照者的外周血，通过高通量测序技术检测差异表达circRNA。在测序样本中以实时定量荧光PCR对差异表达circRNA进行验证。收集2017年6月至12月北京医院的62份2型糖尿病患者全血样本以及北京医院体检中心的56份健康对照全血样本，实时定量荧光PCR检测hsa_circ_0007240表达水平，酶联免疫吸附实验检测炎症因子白细胞介素（IL）-6、C反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子（TNF）-α的表达水平，应用变量相关性分析明确hsa_circ_0007240水平是否与炎症因子表达水平相关。统计学分析采用Mann-Whitney检验、t检验和Pearson相关分析。 结果 高通量测序筛选出970个差异表达circRNA（上调428个，下调542个）。挑选其中5个circRNA在测序样本中验证，其中hsa_circ_0007240与高通量测序结果一致。在大样本验证中，hsa_circ_0007240在糖尿病患者组的表达明显高于健康对照组（Z=-3.422，P<0.001），IL-6、CRP和TNF-α水平在2型糖尿病患者组高于对照组[分别为（12.33±3.96）比（9.72±2.92）μg/L、（13.34±3.99）比（9.91±2.75）μg/L、（18.37±4.64）比（13.73±3.07）μg/L，t=2.370、3.167、3.731，均P<0.05]，hsa_circ_0007240表达水平与IL-6显著正相关（r=0.596，P=0.006）。 结论 2型糖尿病患者外周血细胞中hsa_circ_0007240水平显著升高，并且与炎症因子IL-6表达水平呈正相关，hsa_circ_0007240可能作为2型糖尿病患者外周血中潜在的炎症性生物标志物。

目的 探讨内脏脂肪含量对多囊卵巢综合征（PCOS）患者糖调节受损（IGR）是否有独立于胰岛素抵抗或高雄激素血症的作用。 方法 入组2015年1月至2017年12月于上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科就诊的401例PCOS患者[其中糖耐量正常（NGT）177例，IGR 224例]和200例年龄、体质指数（BMI）、腰围及腰臀比匹配的健康对照。所有对象均行75 g口服葡萄糖耐量试验，采用放射免疫分析法测定胰岛素和性激素水平。采用内脏脂肪指数（VAI）评估内脏脂肪含量。以Logistic回归分析法分析VAI与IGR的相关性。 结果 （1）PCOS伴IGR组VAI水平高于NGT组（3.7±2.6比1.5±0.7，t=-11.019，P<0.05）。（2）VAI与稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、曲线下葡萄糖面积（AUCglu）和曲线下胰岛素面积（AUCins）正相关（分别为r=0.416、0.542、0.329，均P<0.05），与Matsuda指数负相关（r=-0.458，P<0.05）。（3）利用多元Logistic回归分析校正年龄、游离睾酮指数及HOMA-IR后，随VAI四分位数升高，PCOS患者IGR风险增高[以第1四分位为参照，第2、3、4四分位OR值分别为5.50（95%CI：1.15~10.47）、29.74（95%CI：12.74~69.43）、70.31（95%CI：25.35~195.98），均P<0.05]。（4）VAI预测PCOS患者IGR风险升高的切点为1.94（曲线下面积=0.890，95%CI：0.858~0.922，敏感性=0.826，特异性=0.853，P<0.05）。 结论 内脏脂肪含量升高与PCOS患者IGR风险增加呈独立正相关。VAI>1.94可预测PCOS妇女IGR风险升高。

目的 探讨生长分化因子-11（GDF-11）对高糖诱导的大鼠骨髓来源内皮祖细胞（BM-EPC）增殖与凋亡的影响及可能机制。 方法 在体外不同葡萄糖浓度下培养BM-EPC，分别加入重组GDF-11蛋白（rGDF-11）、转化生长因子β（TGF-β）受体Ⅰ抑制剂SB431542等干预因素。根据实验目的及干预因素不同将细胞随机分组为：正常对照组、高糖组、高糖+rGDF-11组、高糖+rGDF-11+SB431542组。采用MTT测定增殖功能；膜联蛋白Ⅴ-异硫氰酸荧光素/碘化丙啶（Annexin Ⅴ-FITC/PI）双标记检测细胞凋亡率，Western blot检测细胞内Bcl-2、Bax，以及活性半胱天冬酶（Cleaved-caspase）3等凋亡蛋白表达水平。免疫荧光染色法检测各组细胞p-Smad2/3表达水平。多组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较选用最小显著差异t检验。 结果 高糖可明显减弱增殖功能（吸光度值0.23±0.03比0.12±0.01，t=12.98，P<0.01），降低Bcl-2/Bax比例，升高凋亡关键酶Cleaved-caspase 3，细胞凋亡率增加[分别为0.45±0.09比1.21±0.23、0.28±0.02比0.07±0.00、（18.63±3.02）%比（2.82±0.46）%，t=3.04、-68.06、-7.60，均P<0.05]。而rGDF-11干预可上调Bcl-2/Bax比例，减少Cleaved-caspase 3表达，抑制细胞凋亡。SB431542与细胞共培养后GDF-11的抗凋亡作用均明显减弱（0.56±0.11比1.14±0.07，t=4.33，P<0.05）。高糖显著降低p-Smad2/3水平（荧光强度表示），GDF-11预处理可恢复细胞内p-Smad2/3水平，而SB431542明显抑制GDF-11诱导的细胞p-Smad2/3表达增加（0.89±0.12比1.21±0.12，t=-3.20，P<0.05）。 结论 GDF-11可能通过激活TGF-β/Smad2/3通路减少高糖诱导的β细胞凋亡。

目的 探索糖尿病心肌损伤与时钟基因Per2的关系及具体机制。 方法 清洁级健康成年雄性SD大鼠50只，随机分为非糖尿病（NDM）组20只和糖尿病（DM）组30只，其中NDM组分为ZT23（NDM+A）亚组、ZT11（NDM+P）亚组，DM组分为ZT23（DM+A）亚组、ZT11（DM+P）亚组、ZT23时酪蛋白激酶CK1ε抑制剂PF-670462干预（DM+PF）亚组，所有亚组均为10只。同时建立昼夜节律模型，交替给予大鼠12 h光照/12 h黑暗周期环境。苏木素伊红（HE）染色观察心肌组织形态学变化；免疫组织化学法分析心肌组织的病理形态学改变及时钟基因Per2的表达情况；实时定量PCR法检测CK1ε、Per2在基因水平上的表达情况；Western blot法检测CK1ε、Per2在蛋白水平上的表达情况；组间比较采用单因素方差分析法及t检验法进行统计学分析。 结果 与NDM+A亚组相比，DM+A亚组CK1ε、Per2在mRNA水平和蛋白水平上表达均增高（t=2.84、3.96，P<0.05；t=4.00、5.33，P<0.05）；与NDM+P组相比，DM+P组CK1ε在mRNA和蛋白水平上表达增高（t=6.04、3.41，P<0.05），Per2在mRNA水平上表达降低（t=3.90，P<0.05），在蛋白水平上表达增高（0.715±0.111比0.998±0.162，t=2.55，P<0.05）；与NDM+A组相比，NDM+P组Per2在mRNA水平上表达增高（t=5.35，P<0.05），在蛋白水平上表达降低（1.105±0.173比0.715±0.111，t=3.54，P<0.05）；与DM+A亚组相比，DM+P亚组Per2在mRNA和蛋白水平上表达均降低（t=3.24、4.32，P<0.05），PF-670462干预亚组心肌CK1ε、Per2蛋白表达水平均降低（t=2.92、4.11，P<0.05）；HE染色显示，NDM组心肌纤维排列整齐未见明显异常，DM组心肌排列紊乱，间质水肿并伴有炎性细胞浸润，提示DM各亚组心肌伴有损伤改变；免疫组化结果提示，与NDM各亚组相比，DM各亚组时钟基因Per2在心肌呈强阳性表达。 结论 糖尿病病理状态下心肌损伤的发生可能与时钟基因Per2昼夜表达节律异常有关，其机制可能与病理状态引起CK1ε信号上调相关。

目的 观察二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂西格列汀对高糖诱导的肾小管上皮细胞凋亡及p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路的影响。 方法 将体外培养的大鼠肾小管上皮细胞株（NRK-52E）分为：正常糖对照组（NG）、高渗对照组（MG）、高糖刺激组（HG）、高糖+p38MAPK阻断剂（SB202190）组（HG+SB）、高糖+西格列汀组（HG+ST）。台盼蓝排斥实验确定西格列汀给药浓度。Western blot检测p38MAPK信号通路的活化；实时荧光定量PCR检测Bcl-2相关X蛋白（bax）和B淋巴细胞瘤-2（bcl-2）mRNA相对量及二者比值；流式细胞仪检测细胞凋亡率；酶联免疫吸附法（ELISA）检测转化生长因子-β（TGF-β）和纤维连接蛋白（FN）的含量。多组间比较采用单因素方差分析。 结果 Western blot检测提示，高糖可引起肾小管上皮细胞p-p38蛋白表达增加，应用SB202190和西格列汀可明显减轻高糖诱导的p-p38高表达（0.82±0.12比1.39±0.22、1.03±0.14比1.39±0.22，t=4.01、3.71，均P<0.05）。荧光定量PCR检测提示，HG+SB和HG+ST组bax/bcl-2 mRNA比值较HG组明显降低（1.32±0.54比4.42±0.18、2.14±0.29比4.42±0.18，t=9.43、11.57，均P<0.05）；流式细胞检测提示，与NG组相比，HG组细胞凋亡率显著增加（17.5±0.35比4.80±0.54，t=34.18，P<0.05）；与HG组相比，HG+SB组和HG+ST组细胞凋亡率明显下降（11.30±1.19比17.50±0.35、14.20±0.81比17.50±0.35，t=8.66、6.48，均P<0.05）。ELISA检测结果显示，与NG组相比，HG组TGF-β和FN（536.0±37.9比180.0±17.6，19.4±2.4比5.3±0.8，t=14.76、9.64，均P<0.05）表达显著增加；HG+SB和HG+ST组二者的表达较HG组明显下降（356.0±33.8比536.0±37.9、390.0+42.3比536.0±37.9，t=6.13、4.45；12.5±2.1、14.6±2.7比19.4±2.4，t=3.72、2.85，均P<0.05）。 结论 西格列汀通过抑制高糖诱导的肾小管上皮细胞p38MAPK信号通路活化，减轻肾小管上皮细胞凋亡及纤维化，发挥肾脏保护作用。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）是一种治疗2型糖尿病的新型药物，其通过特异性地抑制肾小管对葡萄糖的重吸收来降低血糖，并具有较低的低血糖风险和减轻体重等一系列潜在优势，而在体重减轻方面，其具体机制尚未完全明确。本文通过描述与SGLT2i治疗相关的减重特征及其影响因素，并结合临床实践探讨影响其减重的可能潜在机制，以期对T2DM患者减重方面带来更多获益的循证医学证据。

2型糖尿病（T2DM）患者随着胰岛功能的恶化，组织器官的胰岛素抵抗增强，加剧了糖尿病及其合并症的发生发展。最近的研究发现，钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）2抑制剂（SGLT2 inhibitor，SGLT2i）除了直接减少肾脏葡萄糖重吸收、降低血糖作用外，在改善胰岛素抵抗方面也具有非常重要的作用。因此，本文对SGLT2i改善T2DM胰岛素抵抗的最新研究进展进行综述，从改善高糖毒性、保护胰岛β细胞及其功能、增加骨骼肌的胰岛素敏感性、改善血脂异常、抗炎作用和抗氧化作用等多个方面探讨其改善胰岛素抵抗的作用机制。

非酒精性脂肪性肝病（non alcoholic fatty liver disease，NAFLD）业已成为全球最常见的慢性肝脏疾病，其发生发展与不良饮食、生活习惯等环境外界因素相关，但具体发病机制至今未完全阐明。表观遗传学可以解释环境因子对表型的影响，其研究主要集中于DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA调控三个方面。越来越多的研究表明，表观遗传修饰在NAFLD的发生发展中起重要作用。

肠道菌群与肥胖和2型糖尿病关系密切，饮食可调节肠道菌群结构，从而影响人体代谢。膳食中的纤维可促进肠道中普雷沃菌丰度增加，高脂高蛋白饮食则降低肠道中普雷沃菌的丰度。研究发现，肠道中各种微生物相互影响、相互作用，普雷沃菌和其他细菌既有竞争关系，又有协同作用。目前，关于普雷沃菌对代谢的影响，不同的研究有不同的观点，有些研究认为普雷沃菌可以改善糖代谢，有些则认为普雷沃菌会诱导胰岛素抵抗，阐明的机制也不尽相同。将来可以通过食物或药物调控肠道菌群，以微生物学方法改善血糖和胰岛素抵抗。

近年来，血糖监测技术不断革新，尤其是扫描式葡萄糖监测（flash glucose monitoring，FGM）技术的问世，不仅引领持续葡萄糖监测进入新阶段，而且促进糖尿病管理发生重要改变。在中华医学会糖尿病学分会第二十二次全国学术会议期间，美国国际糖尿病中心执行主任Richard M. Bergenstal教授发表精彩演讲，详细阐释了学术界对糖尿病管理的最新认识，以及FGM及其动态葡萄糖谱在糖尿病个体化血糖管理中的重要作用。

糖尿病肾脏疾病是糖尿病重要的微血管并发症，降糖药物的肾脏影响备受关注。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂可改善糖尿病患者的肾小球滤过率，使肾脏事件风险显著下降。其机制为减少钠离子在近曲小管的重吸收，通过致密斑的管球反馈收缩入球小动脉，降低肾小球内压，改善高滤过。二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂可减少尿白蛋白排泄。胰高糖素样肽-1类似物可改善蛋白尿患者的肾小球滤过率。药物是否具有肾脏保护作用在于其作用位点与致密斑之间的关系。