2014年 · 第06卷第11期

2014年美国糖尿病学会（ADA）年会上，Banting奖获得者是肠促胰素研究领域的奠基人之一、加拿大多伦多大学的德鲁克教授（Daniel Drucker），他的获奖演说"解码肠道代谢信息，推动治疗革新"再次把糖尿病领域的目光聚焦在肠促胰素上。心血管疾病是2型糖尿病的主要并发症，在血糖良好控制基础上，全面改善心血管危险因素，降低心血管疾病发病率和病死率是2型糖尿病治疗的主要目标。胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP- 1RA）和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂丰富了糖尿病治疗手段^[1]，而基于肠促胰素治疗的胰腺外作用也越来越受到关注，基础和临床研究帮助我们认识基于肠促胰素治疗的心血管保护作用。

下肢动脉粥样硬化性病变（LEAD）作为多部位动脉疾病的重要组成部分，与冠心病、卒中等心脑血管疾病在病理机制上均涉及一系列由炎性细胞和炎症因子参与的亚急性、非感染性炎症反应过程^[1]，因而LEAD的临床意义不仅在于其本身所导致的临床症状（间歇性跛行、静息痛）及其严重后果（截肢）。有研究表明，在确诊LEAD 1年后患者心脑血管事件发生率高达21.14%^[2]，故其对心脑血管疾病的预测价值不容忽视。LEAD作为全身性动脉硬化损害的早期标志性疾病，通过筛查糖尿病患者的LEAD间接了解其全身血管病变情况，进而加强相关血管病变的早期管理，具有更高的卫生经济效益。

糖尿病及其药物治疗与大血管病的关系是近几十年糖尿病和心血管病（CVD）领域的热门话题。上世纪70年代的糖尿病研究大学协作组(UGDP)是第一项大规模评估成人非胰岛素依赖糖尿病使用不同降糖药物治疗对大血管并发症影响的研究^[1]。其结果表明，胰岛素治疗对心血管并发症并不优于单纯饮食控制；由于甲苯磺丁脲和苯乙双胍导致更多的全因死亡和心血管死亡，其应用均提前终止。UGDP结果的公布曾引起医学界极大争议，不少学者对其研究设计和结果提出质疑。UGDP引发了糖尿病治疗和大血管病变相互关系的一系列研究。本文旨在综合多项循证研究结果，分析不同结果的可能影响因素，为糖尿病的治疗和预防提供依据。

糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的首要原因^[1]。国外研究资料显示，20年以上病程的糖尿病肾病患者发展为ESRD的发生率为40.8/1 000人年，需要进行透析或移植等肾脏替代治疗^[2]。我国糖尿病肾病的患病率亦呈快速增长趋势，2009至2012年我国2型糖尿病患者的糖尿病肾病患病率在社区患者中为30%~50%^[3,4]，在住院患者中为40％左右^[5]。糖尿病肾病起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期后，进展至ESRD的速度大约为其他肾脏病变的14倍，因此早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。为规范糖尿病肾病的诊断和治疗，中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组组织国内的内分泌和肾内科领域专家共同制定本共识。

微囊泡（microvesicles，MVs）是细胞在某些生理或病理状况下受到激活或凋亡，从细胞膜表面直接出芽脱落形成的小囊泡样物质。2型糖尿病（T2DM）大血管病变的多种危险因素均可刺激MVs形成，在T2DM和心血管疾病中MVs水平明显升高。MVs可通过介导内皮细胞损伤、血栓形成、斑块破裂及侧支循环形成障碍等病理过程参与糖尿病大血管病变的发生发展。目前研究认为，MVs有望成为T2DM大血管病变诊断、评估预后和疗效判定的潜在生物标志物。现就MVs与T2DM大血管病变的研究进展综述如下。

糖尿病是严重危害人类健康的慢性非传染性流行性疾病之一，70％以上糖尿病患者死于心血管疾病，是非糖尿病人群心血管疾病死亡率的2~ 3倍^[1]。目前的大多数研究主要关注于大血管病变所致的冠状动脉粥样硬化性心脏病，而对于微血管病变、自主神经病变、心肌代谢异常等导致的弥漫性心肌病变研究较少。近年来，研究者提出了糖尿病心肌病（DCM）的概念，逐渐认识到DCM是糖尿病患者的主要心脏并发症之一，是导致糖尿病患者心力衰竭的主要原因。

长病程的成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）患者出现明显的高胰岛素血症很少见，我们收治了一例此类患者，并意外发现其伴发的高胰岛素血症在治疗肾病综合征大剂量激素使用过程中完全缓解，血糖波动得到控制，现报告如下。

根据新近数据，在中国近1亿的糖尿病患者中，仅10%左右的患者血糖控制达标^[1]。2011年Ji等^[2]对238 639例2型糖尿病患者进行的调查中，平均糖化血红蛋白（HbA1c）为7.85%。这些数据均提示中国糖尿病患者血糖控制不理想。如何能够更好地控制血糖，是非常值得探讨的课题。

β细胞快速地分泌胰岛素以应对血糖的急剧增加，但是，进一步持续暴露于葡萄糖时，胰岛素的分泌逐渐减少。虽然这个机制还不清楚，但这种调节模式提示存在着时间依赖性的葡萄糖感受系统（TDGS），暂时地减少胰岛素分泌。有趣的是，早期β细胞功能障碍常是以基础（比如空腹）胰岛素分泌过多为特征的，提示这些相关机制的受损。由于β细胞上的甜味受体（STRs）与胰岛素分泌的调节有关，同时葡萄糖是STRs的真正配体，因此来自美国桑福德－伯纳姆医学研究所的Kyriazis等观察了STRs是否介导了葡萄糖感受机制以及参与了基础胰岛素分泌的调节。

乙醛脱氢酶1（ALDH1）是人干细胞的一种标记物，可通过催化视黄醛转化成视黄酸（RAs）来调节细胞分化。然而，ALDH1在人类胎儿胰腺发育中的表达水平和功能的数据很少。加拿大西安大略大学儿童健康研究院Li等对ALDH1的表达模式和其在胰岛细胞分化中的功能作用进行了研究。

在2型糖尿病（T2DM）发病的早期，胰岛α细胞分泌胰高血糖素的异常先于β细胞接受葡萄糖刺激后胰岛素分泌（GSIS）的受损。但是，高胰高糖素血症是否与β细胞功能障碍存在因果联系仍未可知。胰高血糖素通过与肝细胞表面的受体结合，通过环磷酸腺苷-蛋白激酶A（cAMP-PKA）途径刺激肝脏葡萄糖生成，引起高血糖状态。虽然高血糖刺激β细胞分泌胰岛素，然而肝细胞PKA活性上调的转基因小鼠显示，肝脏葡萄糖生成增加和血糖升高，但是GSIS却反常地受损。

大部分Maf转录因子如MafA和MafB以时空特异性方式表达于啮齿类动物的胰岛细胞。Mafa-／-和胰腺特异性MafaΔpanc缺失突变小鼠的研究显示，MafA在成年β细胞激活中扮演主要角色，而MafB则在胚胎β细胞活性中发挥重要作用。来自美国范德堡医学院的Hang等应用全胰腺MafA缺失突变体小鼠进行研究，以明确MafA从何时起对β细胞功能具有显著意义，出生后短时间内产生的MafB如何对此产生影响，并确定这一时期中受MafA调控的基因。

细胞凋亡导致的β细胞量减少是2型糖尿病的一个重要缺陷。胰岛淀粉样蛋白，由人类胰岛淀粉样多肽（hIAPP）聚集形成，在2型糖尿病及1型糖尿病患者胰岛移植物中促进β细胞死亡。来自加拿大英属哥伦比亚大学的Park等采用人胰岛和表达hIAPP且去除β细胞中caspase-8的小鼠胰岛来探讨caspase-8在淀粉样蛋白诱导胰岛β细胞凋亡中的作用，并观察抑制caspase-8可否保护淀粉样蛋白毒性作用下的β细胞。