2014年 · 第06卷第03期

过去的几十年，随着环境和生活水平的改变，肥胖的发病率已经大幅增加，已成为威胁人类健康的重要疾病。肥胖能产生一系列健康问题，如高血压病、2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和癌症等。虽然遗传因素可以决定一个人的肥胖倾向，但近年来的研究结果表明，健康人群和肥胖或2型糖尿病患者之间肠道菌群的结构存在显著不同^[1]，肠道菌群可能在肥胖及其相关性疾病的发生中发挥重要作用。

对于内分泌科医师而言，糖尿病是慢性病，需要终身服药治疗，所需药物的剂量及种类也会随着病程的延长、病情进展而增加。即便这样，糖尿病的达标率仍不容乐观，我国的达标率不足40%^[1]，在欧美国家也不足50%[糖化血红蛋白(HbA1c)<7%]^[2]，至于血糖、血压和血脂同时达标的患者比例就更低了。而手术治疗2型糖尿病是国外学者对病态(极重度)肥胖患者进行减重手术治疗后的意外收获。Pories等^[3]对病态性肥胖患者采用胃旁路术后14年的随访观察中发现手术除能有效减重外，还能使血糖得到有效的控制，部分甚至"痊愈"(不再需要降糖药物治疗)。Meta分析发现减重手术可使60%～85%的糖尿病、高血压、血脂异常和睡眠呼吸暂停综合征得到缓解^[4,5]，同时还能显著降低与糖尿病相关的死亡风险^[6,7]，减少药物及整体健康管理的花费^[8,9]。这在糖尿病的治疗史上是一种了不起的治疗手段。因此，2009年美国糖尿病协会(ADA)在2型糖尿病诊疗指南中正式将减重手术(代谢手术)列为肥胖伴2型糖尿病的治疗措施之一^[10]。2011年，国际糖尿病联盟(IDF)也正式承认代谢手术可作为治疗伴有肥胖的2型糖尿病的方法^[11]。同年，中华医学会糖尿病学分会(CDS)和中华医学会外科学分会也认可了代谢手术是治疗伴有肥胖的2型糖尿病的手段之一^[12]。

肥胖症和2型糖尿病的流行已成为全球性公共卫生面临的重大挑战，2型糖尿病合并肥胖使其治疗更具挑战。近三十年来，临床实践显示肥胖合并糖尿病患者在接受减重手术后除体重下降外，糖尿病病情亦得到显著改善，大多无需用药即能有效地控制血糖在正常范围，疗效明显优于常规内科治疗^[1,2,3]，且伴随的代谢综合征和高血压等相关合并症也得到明显缓解^[4]，甚至有报道这类患者的肿瘤发生率也显著降低^[5]。糖尿病减重手术治疗的有效性已得到临床的充分认可，近年来多个专业学会先后发表声明、专家共识或指南将减重手术列为合并病态性肥胖的糖尿病患者的治疗方式^[6,7,8]。2011年国际糖尿病联盟(IDF)将在各类减重手术中糖尿病缓解率最高的胃转流术和胆胰分流术命名为代谢手术^[9]。这使得糖尿病治疗领域的传统观念正在发生变化，越来越多的代谢内分泌科和胃肠外科医师参与糖尿病代谢手术的临床实践，但目前报道手术治疗后糖尿病的缓解率差异较大(42%～95%)^[1,3]，综其原因，地区、人种差异以及术前评估、手术指征的掌握、术式选择、术后综合治疗管理等各方面的差异都可能是影响手术治疗效果的因素。

肥胖是指体内脂肪细胞的体积和数目增加，体脂占体重的百分比异常增高或在某些局部(如腹部)过多沉积，对健康造成一定影响的慢性代谢性疾病。肥胖的发病机制十分复杂，环境因素与遗传易感性相互作用占主导地位。近来的全基因组关联性研究(GWAS)发现了一批与肥胖症及能量代谢相关的新基因，如跨膜蛋白18、葡糖胺-6-磷酸脱氨酶、含钾通道四聚化结构域15及SH2衔接蛋白1(SH2B1)等，但大部分的具体功能仍不清楚。本文着重介绍SH2B1在能量代谢中的作用，及其基因多态性与肥胖、胰岛素抵抗等代谢性指标的相关性。

SHBG在激素和一些细胞因子的调控下主要由肝脏合成与分泌。人血中SHBG由两个分子量约为45 000大小的多肽序列亚基形成同型二聚体糖蛋白，其在血液中的稳定性受到性激素配体、金属离子特别是钙离子的影响，性激素和钙离子对于维持二聚体形式是必须的。在循环中，SHBG与性激素有着很高的亲和力，SHBG结合了大部分的性激素使之处于无活性状态并在到达靶组织后又释放出来。相比较而言，SHBG和雄激素的结合力更强；在天然的与合成的性激素中，和SHBG结合力最强的是双氢睾酮^[1]。

在美国，肥胖一直是一个重大的公共卫生问题，2009至2010年，有超过1/3的成年人符合肥胖[依据体质指数(BMI)≥30 kg/m²] 标准^[1]。肥胖不仅是致死的高危因素，还会产生身心合并症。实际上，肥胖应被视为一种疾病状态^[2,3]。非手术治疗能使患者体重减轻5%～10%，并改善严重肥胖者的健康状态。而减重手术适用于临床重度肥胖患者^[4]。目前，减重手术已被认为是治疗肥胖最成功、最持久的方法。此外，虽然整体肥胖率和减重手术趋于稳定，但是重度肥胖患者在美国仍在继续增加，现在大约有1 500万BMI≥40 kg/m²的人群^[1,5]。在适合手术的肥胖者中，只有1%接受了手术治疗。

糖尿病皮肤慢性难愈性溃疡是糖尿病最为棘手且严重的并发症之一，一直是创面治疗的难题。临床主要表现为局部溃疡、感染和坏疽。由于持久难愈难治，给患者带来了巨大的痛苦和经济负担。近年来由于糖尿病发病率上升，在临床上此病有增多的趋势，但主要见于由外伤、感染、压疮等诱因引起，且位置主要在糖尿病足及下肢。癌症化疗时化疗药外渗引起的糖尿病患者皮肤慢性难愈性溃疡报道较少，本文现报道2型糖尿病并乳腺癌患者静脉应用紫杉醇外渗后引发的肘部皮肤较大面积的慢性难愈性溃疡一例。

自身免疫性低血糖症(AIH)是低血糖的一种少见原因，其临床特点为自发性低血糖发作、高胰岛素血症及胰岛素抗体或胰岛素受体抗体阳性。根据自身抗体的不同可以分为两种类型：(1)在无外源性胰岛素应用时出现针对内源性胰岛素的抗体(IAA)阳性，称为胰岛素自身免疫综合征(IAS)，1970年由日本Hirata等首次报道，又称Hirata病^[1]；(2)是针对靶细胞表面的胰岛素受体的抗体(IRA)阳性，称为B型胰岛素抵抗综合征(TBIRS)，较罕见^[2]，部分可出现低血糖。我院自2009年报道1例IAS后^[3]，陆续出现数例，现再报告3例IAS患者，以提高临床认识。

近期的一项研究表明，移植胖人肠道细菌的无菌小鼠会比移植瘦人肠道细菌的无菌小鼠增加更多体重并积累更多脂肪。这一发现证明了身体与代谢特征可通过肠道菌群进行传播，传播性由该类啮齿动物的饮食所决定。这一发现可能意味着，基于益生菌的个性化肥胖疗法的研究又迈出了重要的一步。

胰腺内分泌细胞在胚胎形成中可通过再生和增生迅速扩增，但在成年期，胰岛细胞更新速度变得非常缓慢。在小鼠成熟的胰腺β细胞中，破坏视网膜母细胞瘤抑制蛋白(Rb)其对细胞的增殖所起的作用非常有限。在本研究中，研究者发现在胚胎形成过程中胰岛祖细胞Rb缺失后可引起神经源素3(Ngn3)表达前体细胞数量的增加。而且这种趋势在出生后仍可保持并与其成年后胰岛β细胞数量的增加有关。与之相对应的，Rb缺陷的胰岛前体细胞，可通过抑制细胞结局因子(ARX)，引起α细胞数量的减少。在Rb缺陷的α和β细胞中起到相反效应的是p53细胞，它在这些细胞类型中具有相反的作用。最终结果是，Rb缺失的胰岛前体细胞可引起胰岛α细胞与β细胞比率的下降，从而改善葡萄糖稳态并起到对抗糖尿病的保护性作用。——摘译自Cai EP, Wu X, Schroer SA，et al.Retinoblastoma tumor suppressor protein in pancreatic progenitors controls α－ and β－cell fate[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110：14723－14728.

近期一项来自美国和以色列的研究发现，小鼠产生胰岛素的胰岛β细胞有很强的再生能力，提示原则上再生疗法可在糖尿病患者中得以应用。众所周知，应激条件下生理性的β细胞再生有赖于残存的β细胞增生，但调控和激发这种反应的因素尚未清楚。

无论1型还是2型糖尿病，补充具有胰岛素分泌能力的β细胞数量都是有益的。在成年人中，胰岛β细胞主要通过自我复制产生。本研究报告了一种胰岛素抵抗的小鼠模型，该模型可明显地导致胰岛β细胞增生和β细胞数量的增加。利用该模型，我们发现了一种新的激素并将其命名为betatrophin。这种激素主要在肝脏和脂肪中表达。在其他胰岛素抵抗小鼠模型和妊娠小鼠中，betatrophin的表达与β细胞增殖相关。betatrophin在小鼠肝脏中的短暂表达可显著而特异地促进胰岛β细胞增殖，增加β细胞数量并改善糖耐量。因此，betatrophin治疗可增加内源性胰岛素分泌细胞的数量，从而有望放射胰岛素注射的作用或代替胰岛素注射。——摘译自Yi P, Park JS, Melton DA.Betatrophin: a hormone that controls pancreatic β cell proliferation[J]．Cell，2013，153：747－758.

研究表明，2型糖尿病的进展与胰腺β细胞团的减少有关，β细胞团受到β细胞死亡和再生的共同调节。动物研究提示β细胞再生具有2条路径：现存细胞的复制或通过祖细胞再生。目前已在糖耐量异常的小鼠中频繁观察到β细胞的再生。因此，Yoneda等糖尿病前期和糖尿病期的β细胞团及β细胞再生、复制和凋亡的发生率进行了研究。