2010年 · 第02卷第06期

糖尿病是危害人类身心健康的主要慢性疾病之一，高血糖是导致糖尿病慢性并发症的主要原因^[1]。1型糖尿病患者高血糖的主要原因是胰岛β细胞自身免疫破坏所致的胰岛素绝对缺乏，因而1型糖尿病患者需要注射胰岛素来维持生命和控制高血糖。2型糖尿病的高血糖则与胰岛素抵抗和(或)进行性的胰岛β细胞功能减退有关，2型糖尿病患者存在胰岛素分泌水平的相对或绝对不足，许多2型糖尿病患者在疾病的晚期需要注射胰岛素来控制高血糖^[2]。然而，胰岛素治疗目前尚不能使所有患者血糖得到理想的控制，而且，除给患者带来生活不便和注射疼痛外，胰岛素治疗还有低血糖、体重增加等副作用，故胰岛素治疗还不是治疗糖尿病的理想手段^[3]。在正常人中，由于胰岛β细胞能够根据血糖水平变化自动调整胰岛素分泌水平，在没有低血糖发生风险的情况下可使血糖控制在正常水平，故重建糖尿病患者体内的功能性胰岛β细胞总量是治疗糖尿病的理想目标。

糖尿病下肢动脉病变(peripheral arterial disease，PAD)是糖尿病最严重的慢性并发症之一，其患病率与年龄、病程、血糖控制水平以及是否合并高血压、脂质代谢紊乱等密切相关^[1,2]。流行病学调查所得出的PAD患病率还受检测手段的直接影响。美国的1项研究显示，以踝肱指数(ankle-brachial index，ABI)为检测手段，ABI<0.9为诊断标准，>40岁糖尿病患者PAD患病率为20%, >50岁者为29%^[3]。PAD对机体的危害除了导致下肢缺血性溃疡和截肢外，更严重的是其可导致心血管事件发生风险和死亡率增加^{[4,5,6,7,8,9]}。PAD患者常表现为两种情况：管腔狭窄早期主要表现为以行走时出现疼痛为特征的间歇性跛行，随着狭窄的加重可出现静息痛甚至丧失行走能力和伴随组织坏死与溃疡发生为特点的危重肢体缺血(critical limb ischaemia, CLI)。CLI的预后极差，5年生存率仅为50%或更低；CLI的治疗不仅仅是缓解症状、改善受累肢体的功能和防止截肢，还要防止全身动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)的进展以预防心脑血管事件发生^[10]。目前主要的治疗手段为控制高血糖、高血压、血脂异常以及去除吸烟等危险因素^{[9,11,12,13,14,15,16]}、强制性的运动锻炼^[17,18]、应用抗血小板药物^[14,18,19]和扩血管药物^{[12,20,21,22,23]}以及行循环重建手术[外科手术(如旁路移植术或动脉内膜切除术)、血管内介入技术(如支架置入或球囊扩张术)]^[11,24,25]等。约40%的CLI患者经过上述治疗仍不能改善预后，对于这部分患者来说，截肢目前被认为是为挽救生命所做出的最后治疗选择，但截肢后的总死亡率大约为25%～50%。截肢术围手术期的死亡率为5%～20%，二次截肢率大约为30%^[10]。由于血管弥漫性、多节段的病变和(或)远端流出道闭塞，或由于并存其他疾病，糖尿病合并PAD患者的围手术期死亡风险较非糖尿病患者明显增加。尽管目前微创介入技术和外科干预技术已有快速发展，但CLI的治疗选择仍然有限——大约40%的患者不符合进行循环重建的指征或进行循环重建不能得到有益的反应^[26]。对于这些"没有其他治疗选择"的患者，药物治疗对延缓病情进展和预防截肢的作用十分有限。因此，探索缺血肢体血液循环重建的新的治疗策略对于减少患者截肢和提高患者生活质量具有非常重要的临床意义。

随着流行病学的发展，流行病学的定义也在不断地演化。目前较为公认的流行病学定义是，研究特定人群中健康相关状态与事件的分布情况和决定因素以及这种研究结果在健康问题控制中的应用^[1]。由此可见流行病学是研究疾病的分布(时间、空间和人群)和致病因素以及疾病防治的科学。随着人类疾病谱的改变，流行病学的研究重点也应随之发生变化。研究显示中国的主要死因已经从呼吸系统疾病和传染病转变为心血管疾病和恶性肿瘤等慢性疾病^[2]。糖尿病是心血管疾病和肾脏疾病的重要危险因素。随着中国经济的发展和国民生活方式的改变，中国成人糖尿病的患病率正处于快速增长的阶段。2007～2008年的全国糖尿病和代谢疾病研究结果显示，9.7%的中国成人(相当于大约9200万人)患有糖尿病；15.5%成人(相当于1.48亿人)处于糖尿病前期^[3]。中国的糖尿病控制正面临着巨大的挑战。如同研究其他慢性疾病一样，糖尿病的流行病学研究将贯穿病因学、人群发病与患病和控制情况调查、人群干预措施的实施以及临床治疗方法的应用与评价等研究过程。因此正确地应用流行病学研究方法设计和开展糖尿病的流行病学研究对于糖尿病的防治至关重要。本文将概括介绍常用的流行病学研究方法和常见问题。

根据国际糖尿病联合会(IDF)的报道，目前全球糖尿病的发病率为7%，也就是说，全球已有近2.5亿的糖尿病患者；而伴随人口老龄化、生活方式的改变以及肥胖发生率的增加，2025年全球糖尿病患者人数将升至3.8亿；其中亚洲与南美地区糖尿病发病率的增加尤为突出^[1]。

下肢动脉病变(peripheral arterial disease, PAD)是周围动脉病变的一个组成部分，是全身动脉粥样硬化的局部临床表现。动脉内膜粥样斑块形成后可逐渐向血管腔内发展，使管腔变窄甚至闭塞，也可因为斑块内出血或局部血栓形成导致血流中断^[1]。与非糖尿病患者比较，糖尿病患者PAD更易累及股深动脉及胫前动脉等中小动脉^[2]。PAD在普通人群中的患病率为3%～10%，且随着年龄的增长而增加。据报道，超过15%的60岁以上老年人罹患PAD^[3]。同时，由于导致PAD的相关危险因素(如人口老龄化、糖尿病、肥胖和高血压等)在持续增加，预计PAD患病率在将来会进一步增加。慢性PAD患者分为无症状性和有症状性PAD，两者比例为3∶1～4∶1^[4]。PAD是一种严重的糖尿病并发症，其患病率高达20%～40%^[4,5,6]。PAD导致的下肢动脉狭窄、闭塞对机体的局部影响为下肢缺血，最终导致下肢溃疡及截肢，其溃疡发生率约为1.4%，下肢血运重建率为4.1%～8.7%，截肢率为1.6%～4.1%^[7,8]。PAD对机体的危害除了导致下肢缺血性溃疡和截肢外，更重要的是PAD患者有较高的心血管事件风险和病死率^[7,8,9]。PAD患者的主要死亡原因是心血管事件。在确诊1年后，PAD患者的心血管事件发生率高达21.14%^[8]，与已发生心脑血管病变患者的再次发作风险相当，5年病死率高达38.36%^[7]。踝肱指数(ankle brachial index，ABI)越低，PAD患者的预后越差^[10]，且下肢多支血管受累者较单支血管受累者预后更差^[11]。

糖尿病已成为全球性公共健康问题，不论在成人还是儿童青少年中，糖尿病的患病率在逐年上升^[1]。中国20岁以上的成年人中糖尿病的患病率已经上升为9.7%^[2]。过去认为，2型糖尿病(T2DM)是成人疾病，在儿童青少年中发生的糖尿病主要是1型糖尿病(T1DM)。但近年来，随着生活方式的改变和肥胖症的增加，儿童青少年T2DM发病率迅猛增加，引起了世界范围的广泛关注。

糖尿病是严重危害人类健康的常见代谢性疾病，近年来其患病率呈现快速增长的趋势。随着病情进展，患者的胰岛β细胞功能进行性丧失，传统的口服降糖药和胰岛素治疗不能从根本上治愈该疾病，也不能完全阻止慢性并发症的发生和进展。胰岛移植可重建患者体内功能性胰岛β细胞总量，但胰岛来源不足和免疫排斥限制了其广泛开展。干细胞研究的兴起为解决上述难题提供了新思路。将干细胞体外扩增并诱导分化为胰岛样细胞将成为解决供体胰岛来源不足的希望所在，而采用患者特异性干细胞的治疗策略则有望克服免疫排斥的难题。

在中国，大约有9.7%的成年人患有2型糖尿病^[1]。由高血糖引发的各种并发症是导致糖尿病患者死亡或残疾的主要原因。由于2型糖尿病具有持续性进展的特点，患者通常需要由最初的改变饮食生活方式和单种口服药物治疗，逐渐升级为多种药物联合治疗，并最终需要注射胰岛素才能达到控制血糖的目的。由于患者病情的不同以及糖尿病药物作用机制和副作用的不同，使医师在治疗糖尿病时往往需要制定个性化的方案。最近，肠促胰素(incretin)类药物的出现，为2型糖尿病的治疗提供了新的选择。该类药物与传统治疗糖尿病的药物相比，在保护胰岛β细胞、控制体重等方面具有明显优势。本文将对肠促胰素类药物的基础和临床应用作一综述。

2型糖尿病的发生主要是由胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌胰岛素相对不足所致。其中胰岛β细胞的基础功能和代偿能力起着极其重要的作用。一旦胰岛β细胞无法分泌足够量的胰岛素来克服胰岛素抵抗，正常血糖水平则无法维持，糖尿病的发生将不可避免。研究发现，1型糖尿病患者β细胞量(cell mass)减少90%以上时才出现血糖升高^[1]，而2型糖尿病患者β细胞量减少50%即出现血糖异常^[2,3]。表明2型糖尿病患者存留的β细胞有相当一部分功能异常，即出现功能性β细胞量显著减少。而维持足够的功能性胰岛β细胞量，是代偿胰岛素抵抗最为重要的机制。治疗糖尿病的药物迄今鲜有长期保护功能性胰岛β细胞数量的作用，而研究显示肠促胰素(incretin)可明显减少胰岛β细胞凋亡、促进β细胞增殖、保护功能性β细胞数量。本文将对功能性胰岛β细胞数量、胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)对功能性胰岛β细胞量的保护作用及其机制进行介绍。

有效控制糖化血红蛋白(HbA1c)水平是糖尿病患者的主要治疗目标。著名的英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示^[1]：任何HbA1c水平的降低均有助于降低并发症的风险。而糖尿病患者的治疗费用与并发症数量高度相关^[2]。有并发症的2型糖尿病患者的年直接医疗费用是无并发症患者的3.71倍。同时伴有大、小血管并发症的2型糖尿病患者的年直接医疗费用则是无并发症的10.35倍^[1]。由此可知，糖尿病患者的血糖控制水平不仅影响到治疗效果，还影响到患者的经济负担。然而，国内一项针对2729例糖尿病患者(97%为2型糖尿病患者)的调查显示^[3]：仅有11.5%的患者血糖控制达标(HbA1c<6.5%)，绝大部分患者的血糖控制很不理想。如果能有效控制不达标患者的血糖水平，对于患者或国家而言，都将节约巨额的医疗费用。

1型糖尿病被认为是由T细胞介导的自身免疫性疾病，但B细胞在其中也扮演了重要角色。最近，一项临床试验证实，利妥昔单抗可有效治疗早期1型糖尿病。

目前，诊断糖尿病的金标准是口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。但在临床实践中，OGTT因种种弊端而受到限制。

25-羟维生素D(25-OHD)浓度与新诊断2型糖尿病的关系鲜见报道。研究人员通过对"护士健康研究" (NHS)进行巢式病例对照研究，发现血浆低浓度25-OHD是女性新诊断2型糖尿病的相关危险因素。

糖化血红蛋白(HbA1c)被美国糖尿病学会(ADA)推荐用于诊断糖尿病及糖尿病前期。糖化白蛋白(GA)近来也被用于评估短期血糖水平。本研究旨在观察甲状腺激素治疗对患有甲状腺功能低下的非糖尿病患者HbA1c和GA的影响。

目前有多种方法检测血糖，评估血葡萄糖波动，但这些方法很少进行相互比较。本研究旨在观察餐后血糖、血糖波动、高血糖状态、糖化血红蛋白(HbA1c)之间的联系，探讨哪项指标可用以判断每日平均血糖。

目前尚无充分证据表明牙周病与糖尿病神经病变相关。本研究旨在探讨2型糖尿病患者发生牙周病(PD)是否与糖尿病神经性足溃疡(DM-NFUR)相关。

FTY720是一种新型免疫抑制剂，可抑制T细胞出巢，在临床上应用于治疗自身免疫性疾病以及减少移植排斥反应。非肥胖糖尿病小鼠(NOD)是研究自发性1型糖尿病的经典模型，其特点为自身免疫系统破坏导致的胰岛β细胞分泌胰岛素障碍。

阿立哌唑是一种非典型抗精神药物，近来出现有关该药引发糖尿病酮症酸中毒(DKA)的报道。

视网膜内结缔组织生长因子(CTGF)表达增加在糖尿病视网膜病变的发生中起重要作用。SERPINA3K是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，发生糖尿病视网膜病变时其水平降低。

晚期糖基化终末产物受体(RAGE)可诱导产生黏附分子和炎性细胞因子，增加糖尿病心血管疾病(CVD)的发生。血浆可溶性晚期糖基化终末产物受体(sRAGE)水平与大血管及小血管病变相关。然而，sRAGE与1型糖尿病患者发生致死性或非致死性CVD及全因死亡的关系尚未见报道。本研究旨在揭示血浆sRAGE是否与1型糖尿病心血管疾病发生及全因死亡相关，并探索其可能机制。