2024年 · 第57卷第05期

近年来，遗传学领域对非编码区的关注逐渐升温，这一被视为基因组“暗物质”的领域正逐渐被揭开其神秘的面纱，并日渐成为基因诊断及治疗的“沃土”。文中聚焦非编码区相关的各种诊断分析及干预技术，及其在神经系统单基因病和多基因病中的发病机制、诊断及治疗中的应用，旨在为神经系统遗传病的研究提供更全面的视角。

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）是一种罕见的脑小血管病。为进一步提高临床医生对CADASIL的临床诊疗水平，促进临床实践的标准化，中华医学会神经病学分会脑血管病学组结合国内外相关领域研究进展，特制订《中国伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床诊疗专家共识（2022版）》。本共识基于当前可获得的国内外最佳证据，采用证据质量和推荐分级的评估、制订与评价系统，充分考虑患者的意愿和价值观，综合衡量安全性、有效性、可行性、可及性和成本-效益等因素后形成推荐意见，回答了11个CADASIL临床诊断、治疗、预后等方面的重要临床问题，以期指导临床医生规范诊断与治疗CADASIL。

自身免疫性郎飞结病是一类由免疫介导的周围神经病，血清中可检测到抗郎飞结抗体。随着研究的不断深入，近年来针对自身免疫性郎飞结病的认识已经比较清晰，目前普遍认为应该将其从慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病中独立出来。为提高我国神经科医生对该病的认识，规范临床诊治，中华医学会神经病学分会周围神经病协作组组织该领域国内专家进行讨论，结合国内外研究进展以及国内专家的经验，制订了自身免疫性郎飞结病诊断和治疗中国专家共识，其内容包括自身免疫性郎飞结病的临床、神经电生理、脑脊液、周围神经影像学、腓肠神经病理特点，抗体检测以及该疾病的诊断标准和治疗要点。

目的 分析蓬佩病患者酶替代治疗（ERT）的效果。 方法 回顾性收集、分析2020年10月至2023年5月就诊于中山大学附属第一医院的18例婴儿型及晚发型蓬佩病患者的临床、实验室检查、酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）活性检测、GAA基因、ERT资料及随访情况。 结果 18例蓬佩病患者中男性9例，女性9例；婴儿型4例，儿童晚发型5例，成人晚发型9例；发病年龄4个月至43岁；接受ERT最少1次、最多61次，出现输注不良反应仅1次。经过规范ERT，4例婴儿型患儿中，2例运动及呼吸功能稳定，1例脱机困难，1例死亡。儿童晚发型及成人晚发型患者接受ERT后多数四肢肌力难以逆转，肌酸激酶逐渐下降或保持稳定，但主观症状、运动耐力、呼吸功能方面有明显改善。ERT在早期效果最为明显，治疗后1~2年内患者病情可保持稳定。 结论 ERT安全有效，有助于延缓疾病进展，改善患者生活质量，早期规范治疗无论对婴儿型还是晚发型患者均有益。

目的 总结并探讨伴有震颤的先天性肌病的临床表现、肌肉病理和基因突变特点，以提高临床医师对该病的认识。 方法 报道2021年4月于山东大学齐鲁医院就诊的1例伴有震颤的先天性肌病患者的临床资料，对患者的肌肉组织进行酶组织化学染色及免疫组织化学染色，通过蛋白质印迹法及实时荧光定量聚合酶链反应对患者肌肉慢肌型肌球蛋白结合蛋白-C（sMyBP-C）的表达水平及线粒体拷贝数进行检测。同时对既往报道的伴有震颤的先天性肌病的相关文献进行复习，并对报道的病例进行总结。 结果 先证者为35岁男性，幼年起病，主要表现为震颤及运动不耐受，伴轻度四肢近端肌无力，肌肉活组织检查（活检）示轻度肌源性损害伴线粒体异常改变，基因检测发现MYBPC1基因c.788T>G杂合突变，进一步检测发现患者sMyBP-C表达水平明显降低，线粒体拷贝数增多。患者伴有震颤的先天性肌病诊断明确，长期随访症状无进展。对本家系以及既往报道的10个家系共26例患者的临床特点进行总结发现：震颤为该疾病的突出临床表现，合并轻到中度的肌无力，可有不同程度的肌张力降低、粗大运动发育迟缓和骨骼关节畸形，症状多无进展或慢性进展。肌肉活检多表现为肌源性损害，包括Ⅰ型纤维优势、Ⅰ型纤维萎缩和Ⅰ型纤维轴空样改变，可伴有轻度线粒体异常。MYBPC1基因c.788T>G突变为该病的热点突变。 结论 对于早发的不明原因的震颤合并肌无力、肌张力减低、粗大运动发育迟缓、骨骼关节畸形等，需考虑伴有震颤的先天性肌病可能，并完善肌电图、肌肉活检及基因检测以明确诊断。肌肉活检多表现为肌源性损害，MYBPC1基因c.788T>G突变为该病的热点突变。

目的 探讨MAST1基因变异导致的伴有胼胝体增厚的神经发育障碍患儿的临床特征及遗传特点。 方法 收集2022年9月就诊于河南省儿童医院的1例 MAST1基因变异导致神经发育障碍患儿的临床资料，利用全外显子测序技术对该先证者及其家系进行遗传学分析。 结果 先证者男性，年龄2岁8个月，临床表现为智力、运动以及语言发育障碍。头颅磁共振成像提示胼胝体增厚，左侧脑室体部边缘结节状灰质异位。基因检测结果显示患儿MAST1基因存在c.578T>G（p.Met193Arg）杂合错义变异，其父母为野生型，该变异位点为未报道过的新发变异。 结论 MAST1基因变异导致的疾病比较罕见，临床主要表现为不同程度的神经发育障碍和脑部结构异常，头颅影像学检查可见明显的胼胝体增厚表现。MAST1基因c.578T>G（p.Met193Arg）杂合错义突变是本例患儿的遗传学病因。

目的 报道1例由ATP13A2基因新的突变导致的Kufor-Rakeb综合征患者，同时收集近年来已发表的有关ATP13A2基因突变的病例，总结其临床表现，拓宽临床诊断思路。 方法 对2021年11月26日就诊于东南大学附属中大医院的1例ATP13A2基因新的突变导致的Kufor-Rakeb综合征患者的临床表现进行总结，并以“ATP13A2”“帕金森病”为检索词在PubMed数据库和中国知网检索2000年1月至2021年12月发表的ATP13A2基因突变相关病例，统计发病者的发病年龄、临床症状、家族史及基因检测、左旋多巴反应性结果。 结果 患者为52岁女性，其主要的临床症状为静止性震颤与运动迟缓。体格检查显示右上肢肌张力齿轮样增高，右手不自主抖动且动作缓慢，对左旋多巴反应良好，头颅平扫加磁敏感加权成像示双侧黑质燕尾征观察欠清。全外显子组测序结果显示：ATP13A2基因存在c.3010A>G（p.S1004G）及c.1195+5G>A（splice）突变，均未被报道过。其中，c.3010A>G（p.S1004G）突变来源于母亲，c.1195+5G>A（splice）突变来源于父亲。文献共报道10例ATP13A2基因突变相关病例，患者发病年龄18个月至24岁。其中4/10的患者父母为近亲结婚，临床表现以帕金森病运动症状为主，此外有5/10的患者出现认知功能障碍，3/10 的患者出现精神症状。且大部分患者发病初期磁共振成像正常，随着疾病进展，部分患者的影像结果出现特异性改变，如全脑萎缩、胼胝体改变。同时，8/10的患者对左旋多巴的反应良好。 结论 Kufor-Rakeb综合征是ATP13A2基因突变导致的一种特殊类型青少年左旋多巴反应性帕金森病，是一种常染色体隐性遗传疾病。其临床表现除了静止性震颤和运动迟缓等运动症状，还可能合并认知、精神等非运动症状。该病对左旋多巴治疗反应良好。

目的 总结1例GNB1基因变异所致常染色体显性遗传性智力低下42型（MRD42）患儿的临床表型及遗传学特征，以提高对本病的认识。 方法 回顾性分析2023年3月郑州大学附属儿童医院神经内科确诊的1例GNB1基因错义变异所致MRD42患儿的临床和遗传学资料，对患儿进行随访，对患儿资料进行总结，并复习既往相关文献。 结果 患儿为6月龄女童，主因“发育迟缓3个月，间断抽搐1个月”就诊。临床表现为全面性强直-阵挛发作、局灶性发作，智能低下，语言及运动发育迟缓；长程视频脑电图提示：背景活动慢，睡眠期双侧后头部棘波、棘慢波、多棘慢波、尖形慢波发放，3次局灶起始发作；头颅磁共振成像提示：双侧额颞部蛛网膜下腔略宽。染色体核型及拷贝数变异分析检查未见异常。全外显子测序结果显示GNB1基因［NM_002074：c.155（exon5）G>A；p.Arg52Gln］新生杂合错义变异，此前未见相关文献报道。给予功能康复训练及抗癫痫发作药物治疗，癫痫发作得到有效控制。 结论 MRD42是一种罕见的由GNB1基因变异导致的常染色体显性遗传性疾病，临床表现为婴儿期起病的癫痫发作、智力发育障碍、语言及运动发育迟缓等表型。GNB1基因c.155G>A（p.Arg52Gln）新生杂合错义变异为本例先证者遗传学病因。

目的 探究卒中事件后（康复早期）脑结构网络的变化与卒中后抑郁（PSD）发病的关联。 方法 前瞻性收集江苏大学附属宜兴医院2020年3月至2021年5月收治的急性脑梗死拟出院患者87例，同期收集与之匹配的健康对照者34名。对所有受试者进行系统磁共振成像扫描和量表评估，并实施2年的纵向随访。依据随访时是否发生抑郁将患者纳入PSD组和卒中后非抑郁（PSND）组。基于图论分析方法对脑结构网络的拓扑特征进行分析，采用方差分析探究脑结构网络属性的组间差异。以Logistic回归模型分析差异性脑网络属性对PSD的预测效能。以线性回归分析非rich-club区域的协同性与rich-club连接变化的关系。 结果 PSD组的rich-club连接和非rich-club区域协同性显著低于PSND组（rich-club连接，P<0.01；支线连接/外围连接协同性，P<0.001）。回归模型显示非rich-club区域协同性对PSD的发生具有良好的预测效能（OR=1.195，95%CI 1.073~1.471，P<0.001）。线性回归分析结果进一步显示非rich-club区域协同性与Δrich-club连接具有显著相关性（r=-0.691，P<0.001）。 结论 卒中康复早期良好的非rich-club区域的协同性可促进rich-club连接修复、抑制PSD发病。

目的 利用已建的癫痫患者数据库，验证网页版癫痫诊断与抗癫痫发作药物（ASM）选择工具EpiPick用于国内癫痫患者的效能。 方法 回顾性收集2017年1月至2020年12月在昆明医科大学第一附属医院综合癫痫中心就诊的10岁以上确诊癫痫、定期随访和信息完整患者的临床资料。根据EpiPick工具推荐与患者实际使用的首个ASM是否一致，将患者分为EpiPick组和临床组。分析比较两组服用首个ASM后的药物保留率、Engel评分与30个月内连续无发作的累积概率，绘制Kaplan-Meier生存曲线。再检验EpiPick工具提供的诊断结果与临床实际诊断的癫痫发作类型的一致性。 结果 共纳入364例癫痫患者，其中EpiPick组237例，临床组127例。EpiPick组和临床组的药物保留率分别为67.9%（161/237）、56.7%（72/127），差异有统计学意义（χ²=4.534，P=0.039）；EpiPick组的Engel评分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别占47.3%（112/237）、14.8%（35/237）、12.7%（30/237）、25.3%（60/237），显著优于临床组的32.3%（41/127）、11.8%（15/127）、11.0%（14/127）、44.9%（57/127），两组间比较差异有统计学意义（χ²=14.968，P=0.002）。在开始服首个ASM后的1个月、6个月、12个月、30个月及以上时，EpiPick组的累积无发作率分别为73.8%、61.2%、53.2%、50.6%，而临床组分别为52.0%、44.1%、40.2%、33.5%，logrank检验结果显示差异有统计学意义（HR=0.644，95%CI 0.476~0.871，P<0.001）。按癫痫发作类型——局灶性发作（196例）和全面性发作（168例）进行分组后，EpiPick组开始服用ASM后的1个月、6个月、12个月、30个月及以上累积无发作率仍显著高于临床组（局灶性发作患者两组间比较：HR=0.654，95%CI 0.443~0.964，P=0.004；全面性发作患者两组间比较：HR=0.586，95%CI 0.361~0.954，P=0.014）。全部364例患者中，293例临床诊断发作分类与EpiPick工具的分型结果一致，EpiPick组与临床组相比较，全面性发作分类一致性为83.9%（104/124），局灶性发作为78.8%（189/240；Kappa=0.591，P<0.001）。 结论 EpiPick网页工具更适用于推荐首个ASM，可为中国非癫痫专病医师在癫痫药物治疗决策时提供简便全面的参考工具。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）是一种罕见的进行性致死性常染色体显性遗传病，由异常折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）形成的淀粉样物质在周围神经及心脏、眼、肾脏等器官细胞外沉积引起。主要表现为多发周围神经病及自主神经功能障碍，常伴有心肌损害，不同基因突变型之间临床表现异质性大。活组织检查及基因检测是诊断该疾病的“金标准”。其主要的治疗手段包括TTR稳定剂、RNA靶向沉默药物及肝脏移植。

癫痫性猝死（SUDEP）是指癫痫患者突发、意料之外且原因不明的死亡，是癫痫患者死亡风险显著增高的重要原因。由SUDEP所致的癫痫突发死亡已成为重大的公共卫生问题。随着尸检病例的积累和病理学研究的发展，SUDEP的病理学亦有一些新的发现。通过检索相关文献，现就SUDEP的病理学研究进展做一综述。

针对“自身免疫性癫痫”概念在使用上出现的争议，国际抗癫痫联盟提出了“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作（ASSAE）”和“自身免疫性脑炎相关癫痫（AEAE）”，这两者在主要致病性抗体、病理学改变、治疗方案、预后上都有很大的差异。文中拟从定义、流行病学、病因、临床表现、诊断和治疗方面对这2个新概念进行全面解读，以期解决临床上对于ASSAE和AEAE的诊疗过程中存在的问题，加深神经科医师对于癫痫的自身免疫性病因的了解。