2023年 · 第56卷第09期

阿尔茨海默病（AD）是老年期最常见的神经系统退行性疾病，目前临床对其发病机制认识仍较为局限、治疗药物研发滞后。β-淀粉样蛋白（Aβ）级联瀑布假说仍然是目前 AD 发病机制的主流学说，也是AD疾病修饰药物研发的重要理论基础。近年来，靶向Aβ的免疫治疗药物相继通过美国食品药品监督管理局批准上市或突破性疗法认定，为AD的疾病修饰治疗带来了曙光。文中评述了近年来靶向Aβ疾病修饰治疗临床试验的研究进展，分析总结了以往靶向Aβ疾病修饰治疗临床试验失败的原因。虽然目前靶向Aβ疾病修饰疗法不是十分成熟，但其俨然已成为极具前景的AD药物研发策略。

新型冠状病毒属于单股正链RNA病毒，为β属冠状病毒。患者感染新型冠状病毒后可出现多种临床表现，其中17.3%~36.4%会出现神经系统症状。新型冠状病毒感染合并癫痫样发作的发病率可高达8%，与预后不良密切相关。此外，既往存在癫痫的患者感染新型冠状病毒或注射新型冠状病毒疫苗后可能出现癫痫发作反复。因此，临床亟需重视新型冠状病毒感染合并癫痫的管理。为此，中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组专家共同制订了《新型冠状病毒感染合并癫痫防治与管理的中国专家共识》，包括癫痫患者的新型冠状病毒疫苗接种、新型冠状病毒感染合并癫痫发作的诊治、癫痫患者长新型冠状病毒综合征的管理等内容，并对目前尚待解决的问题进行探讨，旨在为新型冠状病毒感染与癫痫诊疗提供循证医学支持的方法，以助力临床决策，促进患者预后改善。

目的 探讨新诊断未用药帕金森病患者的眼球运动特点及其与患者运动及非运动症状之间的相关性。 方法 纳入2017年11月至2021年12月于上海交通大学医学院附属第九人民医院新诊断的未用药帕金森病患者75例与同期当地社区招募的健康对照者46名。所有受试者均接受视频眼震电图记录下的眼球运动评估，包括水平方向上视觉介导的反射性扫视（水平扫视）和平滑追踪运动（SPEM），对帕金森病患者进行运动症状（Hoehn-Yahr分期、国际运动障碍协会统一帕金森病评定量表第三部分、冻结步态问卷）和非运动症状（非运动症状问卷、16项气味识别测试、汉密尔顿抑郁量表17项、简易精神状态检查量表、蒙特利尔认知评估量表汉化基础版、快速眼球运动睡眠期行为紊乱筛查量表）的评估。分析帕金森病患者和健康对照者各眼球运动参数的差异，包括水平扫视的潜伏期和精准度以及视标光点分别以0.1、0.2、0.4 Hz频率水平移动时的SPEM增益值，采用线性回归分析模型分析与健康对照存在差异的眼球运动参数与帕金森病患者运动及非运动症状之间的相关性。分别对扫视潜伏期、扫视精准度、不同频率SPEM增益值等眼球运动参数采用受试者工作特征（ROC）曲线进行敏感度及特异度分析，再将扫视潜伏期、扫视精准度和0.4 Hz改变最明显的SPEM增益值拟合进行ROC曲线分析。 结果 与健康对照组相比，新发帕金森病组患者扫视潜伏期明显延长［（210.4±41.3）ms比（191.3±18.9）ms，t=-3.455，P=0.001］、扫视精准度降低（88.4%±6.8%比92.2%±6.1%，t=3.064，P=0.003）、SPEM增益值在0.1、0.2和0.4 Hz上与健康对照相比均显著降低（0.68±0.15比0.74±0.14，t=2.261，P=0.026；0.72±0.16比0.79±0.16，t=2.704，P=0.008；0.67±0.19比0.78±0.19，t=2.937，P=0.004）。扫视潜伏期，扫视精准度，0.1、0.2、0.4 Hz频率SPEM增益值的ROC曲线下面积（AUC）均小于0.7，分别为0.641（P=0.010）、0.681（P=0.001）、0.616（P=0.032）、0.652（P=0.005）、0.660（P=0.003）。但拟合扫视潜伏期、扫视精准度和0.4 Hz改变最明显的SPEM增益值进行ROC分析时，区分帕金森病和健康对照的敏感度为80.4%，特异度为73.3%，差异有统计学意义（AUC=0.780，P<0.001）。帕金森病患者的扫视潜伏期延长与长病程相关（β=0.334，95%CI 0.014~0.654，P=0.041），SPEM增益值降低与患者运动症状的严重程度相关（0.1 Hz：β=-0.004，95%CI -0.008~-0.001，P=0.036；0.4 Hz：β=-0.006，95%CI -0.011~-0.001，P=0.012）。 结论 新诊断未用药的帕金森病患者存在眼球运动异常，但单纯依靠眼球运动参数尚无法充分区分帕金森病与健康对照。眼球运动异常可能与疾病的进展有关。

目的 报道NPC1基因新发复合杂合突变致尼曼-匹克病C型一家系的临床及遗传学特点，提高临床医师对该病的认识水平。 方法 对云南省昆明医科大学第一附属医院神经内科2020年收治的1个非近亲结婚家系中的2例患者进行详细的神经科体格检查，提取外周血DNA，应用二代测序技术对患者进行全外显子测序，结合Sanger测序对患者家系进行一代验证，应用软件对突变位点进行分析。 结果 该家系呈常染色体隐性遗传，2例患者的发病年龄不同，先证者9岁起病，主要表现为：构音不良、吞咽困难、认知障碍、共济失调、双侧锥体束损害、垂直核上凝视麻痹和脾脏肿大。先证者弟弟临床表型与患者相似，但比患者更为严重，发病年龄更早，婴幼儿期发病，伴有严重的精神运动发育迟缓。全外显子组测序结果显示，两兄弟均携带NPC1基因的两种罕见变异：c.352_353del，p.Gln119ValfsTer8和c.593A>G，p.Asn198Ser。Sanger测序验证结果提示复合杂合突变分别来源于先证者的父母。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，上述变异评级分别为致病和疑似致病变异。该家系患者携带的c.593A>G，p.Asn198Ser变异为未报道的新变异。先证者从症状出现开始延迟诊断7年，服用麦格司他1年后吞咽困难、共济失调及眼球垂直运动障碍等症状有明显的好转。 结论 该家系患者的临床表型符合尼曼-匹克病C型的临床表型，NPC1基因复合杂合突变（c.352_353del和c.593A>G）为该家系的遗传学病因。

目的 报道1例父代中间突变导致子代新发亨廷顿病患者的临床表现和基因特点。 方法 回顾性分析1例2022年9月20日就诊于首都医科大学宣武医院的以行走不稳为主诉的无家族史中青年女性患者的临床特征、影像学特点，并按照知情、自愿原则对患者及其父母进行外周血HTT基因检测，并进行相关文献复习。 结果 患者为38岁女性，症状逐渐进展，主要表现为共济失调、四肢末端的舞蹈样动作、肌张力障碍及认知减退。影像学检查提示双侧尾状核萎缩，双侧尾状核、壳核、局部皮质葡萄糖代谢减低。基因检测结果为HTT基因中存在胞嘧啶-腺瞟呤-鸟嘌呤三核苷酸（CAG）重复序列异常扩增，最终确诊为亨廷顿病。患者及其父亲（67岁）、母亲（62岁）的HTT基因CAG重复次数分别为17/47（致病）、17/35（中间突变）、17/17（正常）。 结论 父系中间突变异常扩增可导致家族内首发亨廷顿病，因此对临床怀疑亨廷顿病，即使无家族史，均应对患者及其父母进行HTT基因检测，防止临床漏诊及误诊。

目的 总结自发性低颅压患者的临床特点、影像学特点、治疗以及转归。 方法 收集2018年11月至2022年10月首都医科大学宣武医院诊治的自发性低颅压患者的一般资料、临床表现、辅助检查、治疗及转归进行分析。 结果 共收集118例自发性低颅压患者，男女比例约为4∶5，年龄为17.00~71.00［39.00（34.00，46.75）］岁，以30~49岁年龄段患者最为多见。其临床表现多为体位性头痛（117/118，99.2%），常伴随恶心（90/118，76.3%）、呕吐（70/118，59.3%）、颈部僵硬（88/118，74.6%）、耳鸣（57/118，48.3%）、耳闷/耳堵塞感（57/118，48.3%）。头颅增强磁共振成像可见硬脑膜均一弥漫性强化（97/113，85.8%），静脉窦增宽（88/113，77.9%），硬膜下积液/血肿（46/113，40.7%），鞍上池变窄（86/113，76.1%），桥前池变窄（86/113，76.1%），乳头体脑桥距离变窄（80/113，70.8%）；磁共振脊髓水成像发现107/118例（90.7%）存在脑脊液漏，而CT脊髓造影和脊髓钆造影分别发现25/46例（54.3%）和20/38例（52.6%）存在脑脊液漏。腰椎穿刺结果显示脑脊液压力低于60 mmH2O（19/103，18.4%；1 mmH2O=0.009 8 kPa）、红细胞计数增多（44/87，50.6%）、白细胞计数增多（39/87，44.8%）、蛋白水平升高（50/87，57.5%）。31/118例（24.6%）患者经保守治疗头痛完全缓解，78/87例（89.7%）患者经单次靶向硬膜外血贴头痛完全缓解；58/87例（66.0%）患者硬膜外血贴术后发生反跳性头痛。 结论 自发性低颅压主要表现为体位性头痛，对体位性头痛患者推荐行头颅增强磁共振成像和脊髓水成像检查协助诊断，不推荐常规行腰椎穿刺查脑脊液压力；靶向硬膜外血贴治疗自发性低颅压的有效性和安全性较好。

目的 全面评估常见静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）指标检测儿童失神性癫痫（CAE）异常脑活动的能力。 方法 回顾性收集自2010年2月至2021年9月于南京大学医学院附属金陵医院就诊的20例CAE患儿的同步采集脑电图-功能磁共振成像（fMRI）数据，排除2例头动较大的CAE患儿后，共18例患儿的44段发放状态fMRI数据用于后续研究，使用广义线性模型计算获得了癫痫放电相关的激活图。同时纳入94名年龄和性别相匹配的健康对照，采集其rs-fMRI数据。基于fMRI数据集，计算12种常见rs-fMRI指标［低频振幅（ALFF）、分数低频振幅（fALFF）、局部一致性（ReHo）、功能连接密度（FCD）、长程FCD、短程FCD、流入格兰杰因果关系密度（GCD-in）、流出GCD（GCD-out）、净流入GCD（GCD-int）、rs-fMRI滞后分析（RSLA）、Hurst指数及大脑熵值］，并采用两样本t检验，比较并获取了患儿组与健康对照组之间的差异脑图，采用戴斯系数评价各指标与激活图的重合度。 结果 CAE患儿癫痫放电相关的血氧水平依赖正激活主要在双侧丘脑，负激活主要在默认模式网络（DMN）相关脑区。各种静息态指标检测到的异常脑区之间存在明显的重叠：与健康对照组相比，CAE患儿静息态指标ALFF、fALFF、ReHo、Hurst指数、GCD-in、GCD-out及短程FCD在双侧丘脑升高，而FCD、长程FCD、GCD-int及RSLA降低；与健康对照组相比，CAE患儿ALFF、fALFF、ReHo、短程FCD、GCD-out、RSLA及大脑熵值在DMN降低，而FCD、长程FCD、GCD-in及GCD-int升高。FCD系列指标与全面棘慢波放电相关的血氧水平依赖激活脑图的戴斯系数最高（长程FCD的戴斯系数为0.365，FCD则为0.362），而Hurst指数表现最低（戴斯系数为0.142）。 结论 多个rs-fMRI指标不同程度地反映了CAE患儿异常脑活动变化，其中FCD分析对CAE患儿的癫痫活动有较好的检测能力。rs-fMRI技术有助于理解CAE的病理生理机制，寻找可靠的影像学标志物。

目的 分析典型16p11.2缺失综合征患儿的临床表型、拷贝数变异、治疗及随访特征。 方法 回顾性收集2011年8月至2021年12月于复旦大学附属儿科医院神经科诊治的10例典型16p11.2缺失综合征患儿的临床资料，总结其临床表型、拷贝数变异、治疗及随访情况。 结果 10例患儿中女性4例，男性6例，均伴有癫痫。9例癫痫发病于婴儿期，发病年龄为6.0（4.0，8.5）月龄。4例为局灶性发作（1例首发伴发热），4例为全面性强直阵挛发作，2例为局灶性发作合并全面性强直阵挛发作；8例为丛集性发作（24 h内发作2至10余次），1例曾发生1次癫痫持续状态。9例患儿在癫痫发病时未提示明显发育迟缓，1例在14月龄癫痫发病时伴有发育迟缓。1例患儿合并左足并趾，1例合并大头畸形且四肢肌张力低。基因检测发现，10例患儿携带典型16p11.2杂合缺失，缺失片段的起始位置为Chr16：29478119-29675016，结束位置为Chr16：30125670-30206112，缺失长度525~ 712 kb，均考虑为致病性变异。在抗癫痫药物治疗中，4例患儿应用奥卡西平，2例应用丙戊酸钠，2例左乙拉西坦无效后换用奥卡西平，1例应用左乙拉西坦联合丙戊酸钠，1例应用左乙拉西坦先后联合丙戊酸钠、生酮饮食，现10例患儿均无癫痫发作。1例在学龄期出现发作性运动诱发性运动障碍，应用奥卡西平治疗后发作减少。对10例患儿进行随访发现，有9例患儿存在不同程度的发育迟缓（语言受累显著），其中3例合并孤独症样表现，1例入常规小学后家长发现患儿理解能力差，学习困难，多次留级。 结论 典型16p11.2缺失综合征存在16p11.2近端区域上的基因片段缺失，表现为婴儿期起病的药物反应性丛集性癫痫发作，可伴有语言发育迟缓、孤独症谱系障碍及非特异性畸形。

目的 探讨TUFM基因变异相关的联合氧化磷酸化缺陷症4型（COXPD 4）患者的临床特征，提高临床医生对本病的认识。 方法 以2021年6月郑州大学附属儿童医院收治的临床诊断为COXPD4且伴囊性脑白质营养不良的1例患儿为研究对象，对其临床特征和基因检测结果进行回顾性分析。以“联合氧化磷酸化缺陷症4型”“TUFM基因”“囊性脑白质营养不良”“combined oxidative phosphorylation deficiency 4”“COXPD4”“TUFM”及“cystic leukodystrophy”作为中英文关键词，检索万方数据知识服务平台、中国知网、PubMed数据库、美国国家生物技术信息中心建库至2021年8月收录的关于TUFM基因变异相关的COXPD4的文献进行复习，对既往报道的COXPD4患者的临床特征及基因变异类型进行总结分析。 结果 本例患儿为2岁6个月女童，临床表现为认知运动发育落后、进行性加重，血清及脑脊液乳酸水平升高，头颅磁共振成像（MRI）表现为弥漫性脑白质异常信号伴多发囊性病变，全外显子组测序显示TUFM基因复合杂合变异c.684_684+4delGGTGA、c.1105C>T。文献复习共检索到4篇英文文献报道的5例COXPD4患者，连同本研究中的患儿，至今有详细临床病史资料的COXPD4患者共计4例，其中男性1例，女性3例，临床表现均有严重的早发性乳酸酸中毒、发育落后，3例伴有进行性的婴儿脑病；其中3例行头颅MRI检查，均显示弥漫性脑白质异常信号伴多发囊性病变，2例伴基底节受累、多小脑回畸形；遗传学检测结果提示为TUFM基因不同类型的变异。 结论 COXPD4是一种罕见的遗传性线粒体疾病，对具有COXPD4临床和影像学特点的病例，可首先进行TUFM基因变异的筛查。

目的 总结SLC35A2基因变异致先天性糖基化障碍Ⅱm型3例患儿的临床特征、基因变异特点、诊断、治疗及预后。 方法 总结2018—2020年在中南大学湘雅医院儿科就诊的3例确诊为先天性糖基化障碍Ⅱm型（CDG Ⅱm）患儿的临床资料。以“congenital disorders of glycosylation Ⅱm”“SLC35A2”“先天性糖基化障碍Ⅱm型”“CDG Ⅱm”为关键词，查阅在线人类孟德尔遗传数据库和PubMed数据库、中国知识基础设施工程（CNKI）数据库、万方数据库建库至2022年1月的相关文献，总结SLC35A2基因变异患者的临床表现、遗传学、治疗及预后特点。 结果 3例患儿均为婴儿期起病，表现为痉挛发作和全面发育落后，经多种抗癫痫发作药物治疗有暂时和部分好转，但不能完全控制；先证者2和先证者3出现丙氨酸氨基转移酶、血小板升高，眼底检查示双眼视网膜色素上皮发育不良，接受了D-半乳糖治疗后，临床或生化指标稍有改善。文献检索SLC35A2变异报道共22篇99例，共报道75个不同变异位点，均为杂合变异；临床表型主要包括发育迟缓或智力障碍（89/99）、癫痫发作（75/99）、肌张力低下（57/99）、面部外观异常（57/99）、骨骼异常（50/99）、视觉障碍（42/99）、丙氨酸氨基转移酶升高（31/99）、胃肠道症状（28/99）、皮肤异常（26/99）、小头畸形（23/99）、先天性心脏病（12/99），头颅磁共振成像早期可表现为正常，随着年龄增长可出现脑白质异常信号、脑萎缩、胼胝体发育不良、髓鞘形成延迟、侧脑室扩大、脑干萎缩等；有研究显示D-半乳糖治疗能有效改善临床症状。 结论 SLC35A2基因变异导致先天性糖基化障碍Ⅱm型，临床上主要表现为癫痫脑病、全面发育落后，对多种抗发作药物耐药，口服D-半乳糖能改善患者的癫痫发作。

目的 探讨Legius综合征的临床表型和基因型特点。 方法 回顾性分析郑州大学附属儿童医院神经内科2021年7月收治的1例表现为性早熟和皮肤散在咖啡牛奶斑患儿的临床资料，利用家系全外显子组测序对该家系进行遗传学分析，明确分子诊断，并复习相关文献总结该病临床特征。 结果 先证者女性，10岁9个月，临床表现为颜面、躯干>5处直径大于5 mm的咖啡牛奶斑、腋窝雀斑，无虹膜Lisch结节及神经纤维瘤体征，8岁确诊中枢性性早熟；家系3人全外显子组测序提示先证者SPRED1基因新发杂合无义突变c.751（exon7）C>T，p.Arg251Ter（p.Ter251*）。检索文献发现：共报道88个SPRED1基因致病性突变，包括移码突变（41/88）、无义突变（31/88）、剪切突变（7/88）、错义突变（6/88）、其他（3/88），未发现突变热点；临床表型：>5处咖啡牛奶斑占92.8%（168/181），腋窝、腹股沟雀斑占43.5%（73/168），巨头畸形占21.4%（31/145），学习障碍占18.0%（30/166），精神运动发育迟缓占13.8%（22/159），脂肪瘤（成人）占13.7%（21/153），努南样面貌征占12.1%（21/173），神经纤维瘤病1型肿瘤表型未见报道。 结论 Legius综合征合并中枢性性早熟表型国内尚未见相关报道；Legius综合征临床表型轻，具遗传异质性，无神经纤维瘤病1型肿瘤表型；基因检测有助于Legius综合征早期诊断。

伴强直及肌阵挛的进行性脑脊髓炎（PERM）是僵人综合征的特殊亚型，临床罕见且诊断困难。本文报道1例PERM病例，患者为66岁女性，病程波动进展，以面部肌张力增高、头颈部瘙痒、延髓受累症候群及双下肢僵直为主要临床表现，血清及脑脊液抗谷氨酸脱羧酶抗体阳性，肌电图见安静状态躯干及四肢近端肌大量运动单位电位持续发放，痉挛发作时明显增强，符合僵人综合征的肌电表现。本例患者最终诊断为PERM，经丙种球蛋白及激素冲击等免疫治疗效果良好。PERM是临床罕见的神经系统自身免疫病，早期症状不典型，易漏诊误诊，需提高认识以免延误诊断。

自新型冠状病毒全球大流行以来，导致COVID-19的SARS-CoV-2感染与一系列疾病有关，针对这些疾病非典型表现的报道日渐居多，其中轻度脑炎或脑病伴可逆性胼胝体压部病变（MERS）是一种罕见的临床和影像学综合征。目前对COVID-19引起MERS的发病机制尚不明确，其发病机制可能包括缺氧性损害、炎性反应、免疫紊乱、渗透压的改变、兴奋性氨基酸毒性作用、氧化应激反应及肾素-血管紧张素系统功能异常等。文中报道1例重症COVID-19合并MERS患者的临床资料，并从病理生理学角度对发其病机制进行探讨。

多发性硬化是一种主要累及中枢神经系统的严重自身免疫性炎性疾病。近年来，多发性硬化神经损伤机制的探索不断深入。作用于不同靶点的疾病修正治疗药物亦不断涌现。对多发性硬化神经损伤机制认识的加深有助于临床医生更全面理解疾病修正治疗目标的演进。文中就多发性硬化的神经损伤机制及其与疾病修正治疗目标的关系作一综述。

抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（HMGCR）肌病是免疫介导坏死性肌病的常见亚型。抗HMGCR抗体通过补体依赖的免疫途径导致肌纤维坏死和萎缩，伴随自噬以及线粒体异常。发病年龄从儿童到成年期，少数成年患者存在他汀类药物暴露史。多数患者亚急性发病，而慢性发病者酷似肌营养不良，主要临床特点为对称性肢体近端无力，也可伴骨骼肌外症状。MRI可见骨骼肌水肿明显，部分患者存在明显的肌肉脂肪化。该病的诊断主要依靠抗体和肌肉病理检查，糖皮质激素联合免疫抑制剂为基础治疗，儿童或慢性发病患者比较难治，还需探索不同免疫抑制剂组合的有效性。

原发性中枢神经系统血管炎（PACNS）是一种罕见且病因未明的累及脑和脊髓血管的中枢神经系统炎性疾病，其发病率低，临床表现多样，脑脊液检查缺乏特异性，确诊主要依赖“金标准”——病理活组织检查。但由于取材部位、组织染色及镜下阅片的主观性，会造成部分患者误诊及漏诊。此外，PACNS潜在的侵袭性病程可能会对适当的免疫抑制治疗有效，进而减少致残、致死率，因此PACNS的早期诊断有助于患者的预后。而影像学检查方便、无创，可从多方面对PACNS的诊断及鉴别诊断提供重要信息。因此，探索该病的影像学特征非常重要。文中回顾了影像学检查在PACNS中的研究现状并对PACNS不同类型的影像学表现进行综述。

抑郁症是常见的精神类疾病，临床表现为情绪低落、精神运动迟缓、动力减弱、快感缺失、绝望甚至自杀。抑郁症患者临床表现的异质化表明其发病机制具有多样性。蛋白水平及基因异常是抑郁症发病的一个重要因素。文中聚焦抑郁症相关蛋白的水平及其调控基因，进一步阐述抑郁症的发病机制，并提出目前抑郁症研究领域存在的问题和挑战，为开发新型抗抑郁药物提供理论基础。

脑卒中是一种由于脑部血管阻塞或者破裂而导致的脑组织损伤的脑血管疾病，是导致全球人口死亡和残疾的主要因素之一。脑卒中的诊断、监测和治疗的评估都依赖于神经成像学技术来检测大脑的变化，近红外光谱（NIRS）是一种新兴的、非侵入性的神经成像技术，可以通过测量氧合血红蛋白和去氧血红蛋白的浓度变化进行成像。本综述总结了NIRS的基本原理及其在脑卒中疾病中的临床应用现状，同时总结了NIRS在更广泛的领域开展临床应用的局限性。