2019年 · 第54卷第05期

子宫颈癌是严重威胁女性健康的疾病。近年来，我国子宫颈癌新发病例和死亡病例有增高趋势。对适宜年龄女性进行子宫颈癌筛查，可以有效降低子宫颈癌的发生。但如何选择适合我国的子宫颈癌筛查方法值得探讨。细胞学检查作为子宫颈癌筛查的基本方法，已有50多年的历史。发达国家的经验表明，应用细胞学检查开展大规模人群筛查，减少了80%的子宫颈癌的发生，其不足之处是敏感度低和重复性差。随着HPV感染与子宫颈癌发生的关系明确，HPV检测作为筛查方法引起了关注。近20年来，高危型HPV检测从作为分流细胞学检查结果的辅助手段，进展到与细胞学检查的联合筛查，再到以高危型HPV检测作为初筛，大量的临床研究数据表明，HPV检测作为初筛，具有稳定、自动化的特点，较其他筛查方法更能有效降低子宫颈癌的发生。由于中国缺乏高水平的细胞学病理医师，而HPV检测的方法多而杂，且价格贵，因此，目前实施的是多元化的筛查策略。中国正在进入子宫颈癌HPV疫苗时代，在此基础上需要加强管理和培训。HPV疫苗接种与子宫颈癌筛查双管齐下，做好子宫颈癌的防治工作。

目的 探讨不同病理类型的子宫颈癌中高危型HPV亚型的感染状况，并对不同病理类型子宫颈癌的致癌HPV亚型进行归因分析。 方法 2009年2月—2016年10月在中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院接受治疗的子宫颈癌患者共1 541例，其中位年龄为49岁（20~82岁）；来自华北、东北、华东、华中和其他地区（包括西北、西南和华南）的患者分别为961、244、175、87和74例；病理类型：鳞癌1 337例、腺癌87例、腺鳞癌23例、黏液性癌20例、透明细胞癌19例、内膜样癌12例、神经内分泌癌25例、浆液性癌9例、绒毛状腺癌5例、微偏腺癌4例。（1）分析不同地区、诊断年龄、病理类型的子宫颈癌患者的高危型HPV感染率；（2）采用比例归因方法计算13种高危型HPV亚型在不同病理类型子宫颈癌中的归因比例，以及九价HPV疫苗预防的高危型HPV亚型在子宫颈鳞癌和腺癌中的归因比例。 结果 （1）1 541例子宫颈癌患者高危型HPV的总感染率为86.6%（1 335/1 541）。1 337例子宫颈鳞癌患者中，≥60岁患者的高危型HPV的单一感染率（68.3%，110/161）明显低于45~49岁和≤44岁者[分别为77.4%（578/747）、80.4%（345/429），P=0.008]，但其高危型HPV的混合感染率（23.0%，37/161）明显高于45~59岁和≤44岁者[分别为11.4%（85/747）、11.7%（50/429），P<0.01]；华北、东北、华东、华中和其他地区子宫颈癌患者的高危型HPV感染率分别为86.8%（834/961）、87.7%（214/244）、83.4%（146/175）、83.9%（73/87）和91.9%（68/74）；子宫颈鳞癌（86.8%，1 337/1 541）和腺癌（5.6%，87/1 541）是子宫颈癌常见的病理类型，子宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌、黏液性癌、神经内分泌癌、绒毛状腺癌的高危型HPV感染率较高，分别为90.1%（1 205/1 337）、74.7%（65/87）、87.0%（20/23）、65.0%（13/20）、72.0%（18/25）和5/5，但子宫颈浆液性癌、内膜样癌、透明细胞癌和微偏腺癌的高危型HPV感染率较低，分别为4/9、3/12、2/19、0/4。（2）采用比例归因方法计算结果显示，HPV 16型（69.5%）、18型（5.6%）、58型（2.2%）、31型（1.9%）、52型（1.4%）和33型（1.3%）是子宫颈鳞癌常见的6种致癌高危型HPV亚型；HPV 18型（44.1%）、16型（20.5%）、52型（2.3%）、58型（1.2%）和51型（1.2%）是子宫颈腺癌的主要致癌高危型HPV亚型；子宫颈腺鳞癌、神经内分泌癌和黏液性癌的主要致癌高危型HPV亚型为HPV 18和16型。九价HPV疫苗预防的高危型HPV 16、18、31、33、45、52和58型在子宫颈鳞癌和腺癌中的归因比例分别为82.6%和68.1%，其中HPV 45型在鳞癌和腺癌中的归因比例仅为0.8%和0。 结论 子宫颈癌的主要病理类型为鳞癌和腺癌，子宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌、黏液性癌、神经内分泌癌、绒毛状腺癌的发病与高危型HPV感染密切相关，其中鳞癌主要与HPV 16型感染相关、腺癌主要与HPV 18型感染相关。

目的 探讨Aptima HPV检测（是基于HPV E6、E7 mRNA检测的方法）联合Aptima HPV 16型和HPV 18型和（或）45型（18/45型）分型（Aptima HPV-GT）检测作为子宫颈癌机会性筛查方法的可行性。 方法 收集2016年10月—2017年10月在浙江省湖州市妇幼保健院体检或因妇科疾病就诊并自愿接受Aptima HPV检测（对其中HPV阳性妇女进一步行Aptima HPV-GT检测）和液基薄层细胞学检查（TCT）的妇女共23 258例，其年龄为（40±9）岁。对Aptima HPV检测阳性或TCT检查结果为低级别鳞状上皮内病变（LSIL）及以上病变或临床症状明显（如性交后出血、血性分泌物）的妇女行阴道镜检查，必要时在阴道镜定位下行子宫颈活检±子宫颈管搔刮（ECC）术。（1）分别比较不同细胞学诊断和组织学诊断妇女的Aptima HPV及Aptima HPV-GT检测结果。（2）以组织学诊断为"金标准"，比较Aptima HPV检测与TCT检查对组织学诊断≥高级别鳞状上皮内病变（HSIL；包括HSIL、原位腺癌、腺癌、鳞癌和腺鳞癌）的筛查价值。 结果 （1）23 258例妇女中，Aptima HPV、HPV 16型和HPV 18/45型阳性率分别为14.00%（3 257/23 258）、1.85%（430/23 258）和0.86%（199/23 258）。在细胞学诊断为未见上皮内病变或恶性病变（NILM）、未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS）、LSIL、不能除外高度病变的不典型鳞状上皮细胞（ASC-H）、HSIL和鳞癌的妇女中，Aptima HPV、HPV 16型和HPV 18/45型阳性率均随着细胞学诊断的病变级别的增高而明显增高（P均=0.000）；在组织学诊断为正常子宫颈、LSIL、HSIL、鳞癌的妇女中，Aptima HPV、HPV 16型和HPV 18/45型阳性率也均随着组织学诊断的病变级别的增高而明显增高（P均=0.000）。在组织学诊断≥HSIL病变中，Aptima HPV检测阳性率为98.11%（311/317），明显高于组织学诊断≤LSIL者[包括正常子宫颈及LSIL，为12.84%（2 946/22 941）；P=0.000]；Aptima HPV-GT检测阳性率为58.36%（185/317），明显高于组织学诊断≤LSIL者[1.91%（439/22 941）；P=0.000]。（2）以组织学诊断为"金标准"，在筛查组织学诊断≥HSIL的病变时，Aptima HPV检测的敏感度（分别为98.11%、59.62%）和阴性预测值（分别为99.97%、99.42%）均显著高于细胞学TCT检查（P均=0.000），但其特异度（分别为87.16%、95.37%）和阳性预测值（分别为9.55%、15.10%）则显著低于细胞学TCT检查（P均=0.000）。 结论 Aptima HPV检测阳性特别是Aptima HPV-GT检测阳性的妇女发生组织学诊断≥HSIL病变的可能性大。在有条件的医院，Aptima HPV联合Aptima HPV-GT检测作为子宫颈癌机会性筛查方法是可行的。

目的 探讨核酸分型定量法（BMRT）HPV检测用于自取样子宫颈癌筛查的价值。 方法 选取2013年7月—2014年9月深圳市子宫颈癌筛查项目Ⅳ（SHENCCAST-Ⅳ）研究中保存的839例妇女的DNA标本[每例妇女均同时有自取样标本（是指参加筛查的妇女自己获取阴道子宫颈脱落细胞）和医生取样标本]，采用BMRT HPV检测两种标本中14种高危型HPV亚型（HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66型）的感染情况和病毒载量，并评价BMRT HPV检测方法的筛查效能。 结果 839例筛查妇女中，有完整BMRT HPV检测数据者804例，将其纳入本研究，其年龄为（46±7）岁。（1）804例妇女中，自取样、医生取样标本的14种高危型HPV亚型的阳性率分别为12.2%（98/804）、12.8%（103/804），两者比较，差异无统计学意义（χ2=0.14，P=0.71）。85例HPV感染亚型完全一致的妇女中，自取样标本的取样细胞数（中位数为19 901.0个）明显多于医生取样标本（中位数为1 778.4个），两者比较，差异有统计学意义（Z=-7.61，P<0.01）；自取样标本的HPV单一亚型感染、总HPV感染的中位病毒载量分别为2 642.8、3 246.0拷贝数/标本，医生取样标本分别为2 015.4、2 015.4拷贝数/标本，两者分别比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。（2）HPV 16、18型和其他12种高危型HPV亚型在自取样与医生取样标本中的总符合率分别为99.8%、100.0%和96.1%，Kappa值分别为0.95、1.00和0.81，自取样、医生取样标本检出的高危型HPV感染型别具有高度一致性。804例妇女中，组织学诊断为子宫颈上皮内瘤变（CIN）Ⅱ及以上病变者6例，BMRT HPV检测此6例患者的自取样和医生取样标本中HPV均为阳性，无一例漏诊。 结论 BMRT HPV检测用于自取样标本HPV检测的子宫颈癌筛查是可行的。

目的 调查自取样HPV检测技术在子宫颈癌筛查人群中的接受状况，探讨其在子宫颈癌筛查中的可行性。 方法 选取2018年3月5—15日，在北京市顺义区子宫颈癌筛查点（即北京市顺义区妇幼保健院），由医护人员对采用自取样HPV检测技术进行子宫颈癌筛查的1 375例妇女，进行接受状况的问卷调查，具体询问内容有两个方面：（1）自取样的使用体验：包括可操作性、舒适性、取样耗时、采样后出血情况；（2）自取样后的心态变化：包括未来是否愿意再次接受自取样、自取样过程中比较担心的问题。分析对自取样接受状况的调查结果；并根据是否进行操作视频的指导分为指导组和非指导组，对两组筛查妇女的自取样使用体验和自取样后的心态变化进行比较。 结果 （1）自取样的使用体验：参与问卷调查的1 375例自取样妇女中，86.55%（1 190/1 375）的筛查妇女认为操作"方便"，78.40%（1 078/1 375）的筛查妇女认为"不难受"，88.58%（1 218/1 375）的筛查妇女认为取材"快（即<5 min）"，94.04%（1 293/1 375）的筛查妇女自采样后"无出血"。自取样后的心态变化：在未来是否愿意再次接受自采样方面，83.27%（1 145/1 375）的筛查妇女"愿意"；在比较担心的问题方面，85.82%（1 180/1 375）的筛查妇女认为"采样不够准确"。（2）在参与问卷调查的1 375例自取样妇女中，指导组1 202例、非指导组173例。指导组筛查妇女的自取样使用体验包括可操作性、舒适性、取样耗时、采样后出血情况均优于非指导组，未来愿意再次接受自采样的比例高于非指导组（分别为86.69%、59.54%），担心自己不会操作的比例低于非指导组（分别为11.23%、32.37%），以上指标两组分别比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。 结论 自取样HPV检测技术具有操作方便、无不适感等特点，在子宫颈癌筛查中具有可行性。筛查过程中进行操作视频的指导后可有效提高筛查者的使用体验和未来再次接受自采样的意愿。

目的 探讨双胎孕妇妊娠中期和晚期的子宫颈长度（CL）对妊娠<32周、<34周早产的预测价值。 方法 收集2014年1月至2017年12月于北京大学第三医院和北京市通州区妇幼保健院分娩的妊娠中期（20~24周）和妊娠晚期（28~32周）行经阴道超声测量CL的双胎孕妇共490例，其中161例于妊娠中期及晚期均行CL测量。按照测量的孕周分为妊娠中期组427例，妊娠晚期组224例，评估CL对早产的预测价值，并以敏感度和特异度计算最佳界值。采用logistic回归分析，校正混杂因素后（孕妇年龄、绒毛膜性、经产妇、辅助生殖治疗、孕前体质指数），评估孕妇CL与早产之间的相关性。 结果 （1）妊娠中期组、妊娠晚期组孕妇的中位CL分别为36 mm（33~40 mm）、28 mm（18~33 mm）。妊娠中期组孕妇中，早产者151例（35.4%，151/427），足月分娩者276例（64.6%，276/427）；早产和足月分娩孕妇的中位CL分别为34 mm（30~37 mm）和37 mm（34~40 mm），两者比较，差异有统计学意义（P<0.01）。妊娠晚期组孕妇中，早产者100例（44.6%，100/224），足月分娩者124例（55.4%，124/224）；早产和足月分娩孕妇的中位CL分别为22 mm（15~30 mm）和31 mm（23~34 mm），两者比较，差异有统计学意义（P<0.01）。（2）采用妊娠中期CL预测妊娠<32周、<34周早产的受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为0.78（95%CI为0.70~0.86）、0.71（95%CI为0.64~0.79），其最佳界值分别为36.5、33.5 mm。校正混杂因素后，妊娠中期CL与妊娠<32周、<34周早产均呈负相关。（3）采用妊娠晚期CL预测妊娠<32周、<34周早产的AUC分别为0.86（95%CI为0.75~0.96）、0.75（95%CI为0.67~0.84），其最佳界值分别为17.5、18.5 mm。校正混杂因素后，妊娠晚期CL与妊娠<32周、<34周早产均呈负相关。 结论 妊娠中期和晚期经阴道超声测量CL是无症状双胎孕妇早产的良好预测指标。妊娠20~24周CL≤36.5 mm和≤33.5 mm，可分别预测双胎妊娠<32周和<34周的早产；妊娠28~32周CL≤17.5 mm和≤18.5 mm，也可分别预测妊娠<32周和<34周的早产。

目的 检测白血病抑制因子（LIF）、白细胞介素6（IL-6）、血管内皮生长因子（VEGF）在子宫内膜异位症（内异症）患者血液、腹腔液、异位子宫内膜间质细胞及异位内膜组织中的表达，观察LIF、IL-6在异位子宫内膜间质细胞中对VEGF的调控作用。 方法 选择2014年11月至2015年2月在北京大学第一医院行腹腔镜手术的患者，以27例内异症患者为内异症组，以同期10例因卵巢畸胎瘤、卵巢浆液性囊腺瘤或子宫肌瘤而行腹腔镜手术的非内异症患者为对照组。使用ELISA方法测定内异症组及对照组患者血清、腹腔液中VEGF、LIF、IL-6的水平；通过实时PCR技术测定配对的异位内膜和在位内膜组织中、异位子宫内膜间质细胞和在位子宫内膜间质细胞中VEGF、LIF、IL-6 mRNA的表达；在原代培养的异位子宫内膜间质细胞中，予LIF、IL-6单独及联合处理后检测VEGF mRNA和蛋白的变化。 结果 内异症组患者血清中VEGF及IL-6的水平[分别为（94±19）、（45±14）ng/L]较对照组[分别为（78±17）、（35±9）ng/L]分别升高1.2倍和1.3倍（P均<0.05），内异症组患者腹腔液中VEGF及IL-6的水平[分别为（110±25）、（69±20）ng/L]较对照组[分别为（91±21）、（49±15）ng/L]分别升高1.2倍和1.4倍（P均<0.05），内异症组患者腹腔液中VEGF及IL-6的水平较血清中分别高1.2倍和1.5倍（P均<0.01）。异位子宫内膜间质细胞中VEGF、LIF及IL-6 mRNA的表达水平较自身对照的在位子宫内膜间质细胞分别高2.2、8.6、44.7倍（P均<0.01）；在异位内膜组织中LIF及IL-6 mRNA的表达水平较自身配对的在位内膜组织分别高2.0和64.8倍（P均<0.05）。异位子宫内膜间质细胞予LIF、IL-6及LIF+IL-6处理后，VEGF的水平[分别为（106±18）、（124±30）、（140±27）ng/L]较空白对照细胞[（82±15）ng/L]分别升高1.3、1.5及1.7倍（P均<0.05）。 结论 LIF及IL-6可能协同作用于异位子宫内膜间质细胞，促进VEGF的分泌，可能在内异症的发病及疾病进展中起重要作用。

目的 通过建立外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）大鼠模型，研究VVC感染的疾病过程及不同治疗后阴道上皮的免疫修复情况以及阴道上皮细胞超微结构的变化。 方法 使用雌性SD大鼠建立VVC模型，并分别予不处理（模型对照组）、制霉菌素（制霉菌素组）治疗、中成药康妇消炎栓治疗（康妇消炎栓组），每组6只。对阴道上皮行透射电镜观察和免疫组化染色，观察上皮细胞超微结构的变化以及细胞因子γ-干扰素（IFN-γ）、白细胞介素（IL）4、IL-17、IgG在上皮细胞中的表达情况。 结果 模型对照组大鼠的病原体转阴率为0，制霉菌素组转阴率为6/6，康妇消炎栓组为5/6，3组比较，差异有统计学意义（P=0.015）。透射电镜下可观察到VVC感染后的阴道上皮细胞出现明显的结构破坏，而制霉菌素、康妇消炎栓治疗后的上皮细胞结构基本恢复至正常状态。免疫组化染色结果显示，康妇消炎栓组4种细胞因子中发挥免疫保护作用的IFN-γ、IgG表达升高，分别与正常对照组、模型对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05），与制霉菌素组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；制霉菌素组IL-17的表达增高，而康妇消炎栓组IL-17的表达下降，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 VVC感染后阴道上皮细胞的超微结构会发生明显的损伤变化，阴道局部免疫状态失调，抗真菌药物制霉菌素对于VVC有良好的治疗作用，可显著修复VVC感染后受损的阴道上皮结构，并可加强阴道上皮局部的免疫保护作用；中成药康妇消炎栓表现出与制霉菌素相似的治疗作用。

目的 采用染色体微阵列分析（CMA）技术对先天性肺囊性病变胎儿进行检测，探讨其可能的致病基因拷贝数变异（CNV）与先天性肺囊性病变的关系。 方法 收集2009年7月至2017年3月在广州市妇女儿童医疗中心行侵入性产前诊断的先天性肺囊性病变胎儿共57例，根据是否合并其他结构异常，分成孤立性先天性肺囊性病变组（孤立性组）44例及非孤立性先天性肺囊性病变组（非孤立性组）13例，所有胎儿均行荧光定量PCR（QF-PCR）技术检测以排除常见的染色体非整倍体者，并行染色体核型分析，对其中结果均正常且DNA检测合格的45例胎儿样本进一步行CMA检测。通过检索染色体数据库确定先天性肺囊性病变表型与CNV之间的关系，并分析可能包含的候选致病基因。 结果 所有胎儿行QF-PCR技术检测均未见常见的染色体非整倍体异常，染色体核型分析均未见异常。57例染色体核型分析结果正常的胎儿中45例DNA检测合格，行CMA检测存在1~11个CNV，共检出258个CNV片段，大小为100.00 bp~6.70 Mb。3例胎儿检出致病性CNV，检出率为7%（3/45）。其中，孤立性组和非孤立性组胎儿的致病性CNV的检出率分别为6%（2/32）及1/13，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。检出的染色体微缺失和（或）微重复综合征包括肾囊肿糖尿病综合征、遗传性压力易感神经病综合征、肌萎缩-牙齿1A综合征。此外，有23个CNV片段共同出现在2个及以上的胎儿中，其中3个共同的片段包含致病基因（DUSP22、PRSS1、SHOX基因）。 结论 对于传统的细胞遗传学方法未能检测出的先天性肺囊性病变胎儿的染色体异常，CMA能额外发现部分致病性CNV。推测共同片段中的DUSP22、PRSS1、SHOX基因可能是先天性肺囊性病变的候选基因。

目的 探讨染色体17q12微缺失综合征胎儿的超声特点。 方法 收集2015年3月至2018年6月于郑州大学第三附属医院行羊膜腔穿刺术及染色体微阵列分析（CMA）检测的3 901例孕妇，其中有25例（0.64%，25/3 901）染色体17q12微缺失综合征胎儿，分析这25例胎儿的超声特点及CMA检测结果。 结果 （1）3 901例孕妇的胎儿中共检出25例染色体17q12微缺失综合征者，均表现为肾脏异常，占所有超声发现肾脏异常胎儿的7.4%（25/340），占所有超声发现肾脏异常且CMA检测结果为致病性胎儿的52.1%（25/48）。（2）25例染色体17q12微缺失综合征的胎儿均有肾脏异常，其中最常见的为肾皮质回声增强（88.0%，22/25）；28.0%（7/25）仅有肾脏异常，16.0%（4/25）肾脏异常合并羊水增多，24.0%（6/25）者肾脏异常合并其他异常，32.0%（8/25）者肾脏异常合并羊水增多及其他异常。 结论 染色体17q12微缺失综合征胎儿多表现为肾皮质回声增强，建议产前超声检查提示有此表现的胎儿优先选择CMA检测以及早明确诊断。

本文报道1例子宫肌瘤患者术前使用醋酸戈舍瑞林缓释植入剂致皮肤过敏反应。此例患者无药物、食物过敏史，因子宫肌瘤拟行子宫切除术，术前予醋酸戈舍瑞林缓释植入剂以缩小肌瘤和子宫体积，注射后第2天皮肤出现少量红色皮疹，伴轻度瘙痒，7 d后皮疹消失；28 d后再次注射此药，注射后第2天头颈部、躯干、四肢出现与前次相同的红色皮疹伴瘙痒，停药并给予抗过敏治疗，症状缓解，2个月后症状完全缓解、皮疹全部消失。

子宫颈癌是截止目前人类唯一病因明确的恶性肿瘤，同时也是可早期发现并能有效预防的恶性肿瘤，但我国目前并未使子宫颈癌的发病率及死亡率得到有效控制，反而有持续走高趋势。本文对以往的子宫颈癌筛查模式重新审视，以期建立适合中国国情的筛查策略，提高筛查的精确性和有效性，缩小与欧美国家的差距。随着分子生物学技术及对HPV研究的不断进展，发现HPV分型及定量检测具有一定的临床价值及意义，以此为核心，探讨子宫颈癌筛查的相关问题，HPV检测是否优于细胞学检查、后HPV疫苗时代HPV分型及定量检测的临床价值及意义等。

子痫前期是妊娠期常见的并发症，严重危及母儿健康。子痫前期的发病机制仍未完全明确，有研究证实子痫前期的发生与胎儿携带的父源性抗原引发的同种半异体免疫排斥反应相关。人类白细胞抗原（HLA）是诱发同种异体排斥反应的主要抗原，也是参与抗原递呈的关键因子，其与子痫前期发病密切相关。通过分析HLA-Ⅰa、HLA-Ⅰb及HLA-Ⅱ类抗原与子痫前期的关系，可有助于了解子痫前期的发病机制。

高危型HPV持续感染可导致子宫颈、阴道、外阴以及肛门的高级别上皮内病变甚至是相应部位肿瘤的发生。HPV感染相关的子宫颈、阴道及外阴病变通过有效的筛查可及时发现，但对于其他HPV相关肿瘤如肛门病变等缺乏常规筛查方法的推荐，故HPV疫苗的一级预防至关重要。应重视HPV感染相关的疾病，在检查子宫颈的同时，也需仔细询问病史，注意下生殖道其他部位病变的发生情况。