2014年 · 第43卷第04期

本期我们发表了乳腺癌HER2检测指南(2014版)(以下简称新版指南),这是继2006年和2009年本刊两次发表我国乳腺癌HER2检测指南后的再次更新和发表[1-2].八年来,我国乳腺癌HER2检测的数量和质量都有了很大的提高,患者和临床医师对HER2检测的满意度也有了明显改善.这是大规模培训、内部和外部质量控制等系统性工作的成果,而指南的发表则是这一系列工作的基础。

随着基因组学技术的迅速发展,生物医学已进入分子诊断与治疗的新时代,恶性肿瘤的治疗已从基于表型的循证医学模式向基于基因的个体化医学模式转变.为乳腺癌患者量身制定最合适的个体化治疗,需要参考多种预后和预测因素.组织病理学诊断与分子病理学诊断对乳腺癌患者的个体化治疗有着举足轻重的决策作用.病理医师在评估乳腺肿瘤的大小、区域淋巴结状态、远处转移情况、组织学类型及分子标志物表达水平时,应当特别考虑自己的评估能否为疾病的TNM分期、分子分型、预后与疗效判断提供准确可靠的依据,从而为患者个体化治疗提供最有价值的指导。

乳腺医源性病变/改变是指乳腺疾病诊治过程中引起的损伤性和反应性改变,包括治疗行为,如放疗、化疗、手术切除等;活检手术,如针吸细胞学、粗针穿刺、切取/切除活检、麦默通手术、电刀、纤维乳管镜、示踪等;隆乳充填物破裂引起的假瘤样反应;触诊、钼靶、B超检查的组织反应以及标本的固定、冷冻和制片所引起的组织学改变.近年来,由于乳腺临床诊治技术有了很大的发展,上述原因引起的医源性病变/改变也逐渐增多,因其可能干扰或完全掩盖对原发病变的诊断,而临床及病理医师对此缺乏必要的认识,所以有必要对乳腺医源性病变/改变进行强调,以引起临床及病理医师的更多关注。

目的 比较双色银染原位杂交(DISH)与荧光原位杂交(FISH)检测乳腺癌HER2基因状态的符合率,评价DISH法临床应用的可行性.方法 对110例免疫组织化学HER2检测结果为2+、并经FISH检测明确HER2基因状态的乳腺浸润性导管癌行DISH检测,分别用2007版和2013版美国临床肿瘤学会/美国病理医师学院(ASCO/CAP) HER2判断标准比较DISH和FISH检测结果的一致性.结果 (1)采用2007版判断标准,DISH与FISH的总符合率为97.3％ (107/110),其中51例FISH阳性病例DISH检测结果为50例阳性和1例不确定;10例FISH不确定病例中DISH 8例为不确定,2例为阴性;49例FISH阴性者DISH均为阴性;符合率分别为98.0％、8/10和100.0％.(2)采用2013版判断标准,DISH与FISH的总符合率为90.0％ (99/110),其中55例FISH阳性病例中DISH 53例阳性、1例不确定、1例阴性;12例FISH不确定病例中DISH 2例阳性、3例不确定、7例阴性;43例FISH阴性者DISH均为阴性;符合率分别为96.4％、3/12和100.0％.Pearson相关性分析显示FISH与DISH两种方法的检测结果显著相关(R =0.584,P＜0.01).结论 DISH检测HER2基因状态与FISH检测结果具有较高的符合率,可作为评估乳腺癌HER2基因状态的新选择.对于FISH检测不确定病例易产生不一致的临床意义尚待深入研究。

目的 探讨转移至乳腺的恶性肿瘤的临床病理特点、诊断及鉴别诊断.方法 收集2004至2012年间28例转移至乳腺的恶性肿瘤病例,完善临床及预后资料,观察临床病理学特点,EnVision法进行免疫组织化学检测.结果 (1)28例中女性27例,男性1例;发病年龄16 ～ 77岁(平均45.8岁).26例(92.9％)以原发肿瘤初诊,2例(7.1％)以乳腺病变初诊.原发肿瘤至出现乳腺转移的间隔时间为0 ～ 228个月,平均32个月.15例(53.6％)在确诊乳腺转移之前或同时发现其他部位转移.(2)肿瘤大体上表现为境界较清楚的质硬、实性肿块,直径0.6～12.0 cm,平均4.0 cm.28例原发肿瘤组织学类型分别为:肺腺癌8例(28.6％),卵巢高级别浆液性腺癌5例(17.8％),胃腺癌3例(10.7％),直肠腺癌2例(7.1％),胰腺神经内分泌肿瘤和前列腺癌各1例(3.6％),恶性黑色素瘤和间叶源性恶性肿瘤各4例(14.3％),间叶源性恶性肿瘤中胚胎性横纹肌肉瘤3例,上皮样恶性周围神经鞘膜瘤1例.(3)镜下肿瘤多表现原发肿瘤的形态学特征,19例见脉管侵犯.免疫表型与原发肿瘤一致,而乳腺来源标志物囊泡病液体蛋白15和乳腺珠蛋白均阴性.8例转移性肺腺癌甲状腺转录因子-1均阳性,卵巢高级别浆液性腺癌PAX8(5/5)和WT1(4/5)阳性,胃癌CDX2(3/3)和绒毛蛋白(1/3)阳性,2例直肠癌CDX2均阳性,1例胰腺神经内分泌肿瘤突触素和嗜铬粒素A阳性,1例前列腺癌雄激素受体、前列腺特异抗原、P504S均阳性,恶性黑色素瘤HMB45(2/3)和S-100蛋白(3/3)阳性,3例横纹肌肉瘤波形蛋白、结蛋白、myoD1均阳性,1例上皮样恶性周围神经鞘膜瘤S-100蛋白阳性.(4)本组17例有随访资料,中位随访时间54个月;中位生存期24个月.7例死亡.结论 转移至乳腺的恶性肿瘤罕见,多表现原发肿瘤的形态学特征,有时易误诊为原发乳腺癌,需结合临床病史、组织形态学特点及免疫表型等进行诊断和鉴别诊断。

目的 探讨化疗后残存乳腺癌组织乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2)、P-糖蛋白表达及其与上皮间质转化(EMT)的相关性.方法 收集乳腺癌标本76例,免疫组织化学EnVision法检测化疗后残存乳腺癌组织ABCG2、P-糖蛋白的表达及EMT相关标志物E-cadherin及波形蛋白的表达.将乳腺癌MCF7细胞分为空白对照组、阳性对照(TGF-β1诱导)组和联合用药组,联合应用多西紫杉醇和表柔比星处理MCF7细胞获得药物筛选残存细胞(DSC);免疫荧光检测DSC细胞中E-cadherin和波形蛋白的表达;逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)和Western blot分别检测DSC细胞中ABCG2、P-糖蛋白、E-cadherin、波形蛋白的mRNA及其蛋白表达.结果 与化疗前乳腺癌组织比较,化疗后残存乳腺癌组织中高表达ABCG2和P-糖蛋白,并与波形蛋白表达呈显著正相关(r1=0.97,P1=0.000;r2=0.83,P2 =0.001);而与E-cadherin蛋白表达呈显著负相关(r3=-0.55,P3 =0.010;r4=-0.43,P4 =0.020).免疫荧光结果亦显示DSC中高表达波形蛋白,而低表达E-cadherin蛋白.RT-PCR显示DSC中高表达ABCG2及P-糖蛋白mRNA,且与波形蛋白的mRNA表达呈显著正相关(r1=0.99,r2=0.96,P＜0.05);与E-cadherin mRNA表达呈显著负相关(r3=-0.99,r4=-0.98,P＜0.05);Western blot结果显示DSC中高表达ABCG2及P-糖蛋白,且与波形蛋白表达呈显著正相关(r1=0.98,r2=0.89,P＜0.05);与E-cadherin蛋白表达呈负相关(r3=-0.47,r4=-0.33,P＜0.05).结论 化疗后残存乳腺癌组织ABCG2及P-糖蛋白与EMT相关标志物表达之间存在显著相关性,经历EMT可能是导致乳腺癌多药耐药的重要原因之一。

目的 检测肺腺癌患者间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排并探讨其与临床病理特征和预后的相关性.方法 抽取2008年在北京协和医院进行根治性切除的53例肺腺癌患者的肿瘤石蜡标本,用荧光原位杂交(FISH)方法检测石蜡肿瘤组织中癌细胞的ALK基因重排状态.用蝎形探针扩增阻滞突变系统检测表皮生长因子受体(EGFR)基因外显子18、19、20和21突变.结果 ALK基因重排在肺腺癌中的发生率为11.3％ (6/53),男性4例,女性2例(P =0.669);阳性组平均年龄是58.0岁,阴性组为60.8岁(P=0.445).其中5例标本组织学类型是腺泡为主型腺癌,1例侵袭性黏液腺癌(P=1.000).EGFR基因突变发生率为49.1％(26/53);6例ALK基因重排阳性肿瘤均为EGFR基因野生型,ALK基因重排与EGFR野生型密切相关,与EGFR基因活化突变互相排斥(P=0.023).ALK基因重排阳性组与ALK基因重排阴性中位无瘤生存期分别为14个月(95％ CI 8.0～20.0个月),31个月(95％ CI 24.9 ～ 37.1个月);Log-rank检验有统计学差异(P=0.019),ALK基因重排与早期复发显著相关.ALK基因重排与性别、吸烟史、肿瘤大小、病理分期、组织分化及淋巴结转移之间没有显著相关性.结论 ALK基因重排与EGFR野生型相关,与EGFR突变互斥;ALK重排患者可能与早期复发相关。

目的 探讨精氨酸酶1 (Arg-1)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)、Hepatocyte paraffin antigen 1(HepPar-1)及甲胎蛋白在原发性肝细胞癌、肝脏良性病变及肝脏转移癌中的表达情况及在诊断与鉴别诊断中的应用价值.方法 应用免疫组织化学EnVision二步法对3组病例,即85例肝细胞癌、35例肝脏良性病变及19例肝脏转移癌分别进行Arg-1、GPC3、HepPar-1和甲胎蛋白免疫组织化学标记,分析抗体的表达在肝脏肿瘤诊断、鉴别诊断中的应用价值.结果 Arg-1、GPC3、HepPar-1和甲胎蛋白在肝细胞癌、肝脏良性病变及肝脏转移癌中的阳性表达率分别为90.6％(77/85)、100％(35/35)和1/19; 82.4％(70/85)、0(0/35)和1/19;72.9％(62/85)、100％(35/35)和2/19; 47.1％(40/85)、0(0/35)和0(0/19).Arg-1敏感性高于甲胎蛋白及HepPar-1(P值分别为0.000,0.002),GPC3在肝细胞癌的诊断中具有较高的特异性(98.1％).结论 Arg-1是一个敏感的肝细胞标志物,对鉴别肝脏转移癌及转移到其他器官的肝细胞癌有重要作用;GPC3在肝细胞癌的诊断中具有较高的特异性,对肝细胞性肿瘤的良恶性判断有意义,此4种抗体对肝脏肿瘤的诊断和鉴别诊断及预后推测具有应用价值。

目的 探讨窖蛋白-1在肺腺癌中表达的临床病理意义和预后价值.方法 采用免疫组织化学EnVision法检测185例肺腺癌中窖蛋白-1、甲状腺转录因子1(TTF-1)的表达,分析窖蛋白-1表达水平与临床病理参数和预后的关系.结果 窖蛋白-1在肺腺癌中阳性率为26.5％ (49/185),显著低于正常肺组织(阳性率100％,P＜0.01).窖蛋白-1表达水平在男性(P=0.004)、吸烟(P=0.006)、肿瘤最大径＞3.5 cm(P =0.048)、实体为主型腺癌(P =0.025)、高危险度(P =0.044)、脉管侵犯(P=0.019)、淋巴结转移(P =0.030)、复发(P=0.021)及高临床分期(P=0.027)的患者中明显高于对照组.窖蛋白-1表达在TTF-1阴性组的阳性率高于TTF-1阳性组(P =0.022),且两者表达呈负相关趋势(r=-0.154,P =0.037).窖蛋白-1阳性表达患者的5年累积生存率(32.7％)显著低于阴性患者(84.8％,P＜0.01),TTF-1阴性表达患者的5年累积生存率(21.6％)显著低于阳性患者(86.1％,P＜0.01).单因素生存分析显示,窖蛋白-1与TTF-1表达水平(P＜0.01)、组织学亚型(P =0.002)、危险度分级(P =0.002)、肿瘤最大径(P =0.009)、脉管侵犯(P =0.019)、淋巴结转移(P=0.018)、复发(P=0.032)及临床分期(P=0.024)是患者术后生存期的影响因素,而COX多因素分析显示窖蛋白-1阳性(P =0.043)、TTF-1阴性(P =0.003)及高危险度分级(P =0.028)的肺腺癌患者术后生存时间较短.结论 窖蛋白-1表达与肺腺癌组织学亚型及侵袭转移密切相关,对判断组织学起源和评估预后具有重要价值,窖蛋白-1阳性提示预后不良。

目的 探讨结节性组织细胞/间皮增生的临床病理特征及免疫组织化学特点,以提高对该病的认识.方法 收集结节性组织细胞/间皮增生7例,对其临床、病理及免疫组织化学资料进行分析并进行文献复习.结果 7例均为男性,年龄1.5～5.0岁,平均2.8岁.临床以腹股沟肿块为主要症状就诊.病理学大体改变主要为附壁结节或腔内游离的结节,直径0.1～0.5 cm;镜下观察瘤细胞形态较单一,呈椭圆形、多边形,实性片状或巢状分布,胞质淡红染,核圆形、卵圆形,染色质较细腻,无明显异型性,其间散在少量淋巴细胞浸润;囊壁由薄层纤维及血管构成,内衬间皮细胞.免疫组织化学标记:结节区CD68弥漫强阳性,CD45、波形蛋白和α1-抗胰糜蛋白酶阳性,calretinin、间皮细胞抗体、WT1、CK5/6、广谱细胞角蛋白、上皮细胞膜抗原为囊壁内衬的间皮细胞阳性.结论 结节性组织细胞/间皮增生是一种甚为少见的良性肿瘤样病变,容易误诊,形态学需与神经内分泌肿瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、精原细胞瘤和间皮瘤等相鉴别,综合临床特点和HE形态以及免疫组织化学能做出正确诊断。

软组织肿瘤病理诊断是外科病理诊断中最为疑难的领域之一，为便于读者熟悉、掌握该类肿瘤及瘤样病变的病理诊断与鉴别诊断，韩安家和赖日权教授编写了这部全面系统介绍软组织肿瘤及其瘤样病变的图谱。该图谱参考2013年WHO软组织肿瘤新分类，简明扼要地描述各种类型软组织肿瘤的病理改变，包括软组织的瘤样病变、良性肿瘤、恶性肿瘤及生物学行为介于良恶性之间的中间类型的肿瘤和一些近年来的新病种、新类型。本图谱共15章，重点突出病理形态变化及其诊断要点，并提供大体、组织学、特殊染色、免疫组织化学、电镜、分子病理和影像学照片近1200幅，力求诊断要点明确、病种齐全、图文并茂、实用性强，可作为病理医师和病理学教学者的工具书和参考书。

淀粉样变性病是一种全身性疾病,其临床表现和病理改变是淀粉样物质沉积于身体的不同脏器所致.肾脏是淀粉样变性病最常受累的器官之一,大量蛋白尿和肾病综合征是肾脏淀粉样变性病的主要临床表现,后期肾功能可迅速恶化导致肾衰竭,预后甚差[1].近年来,随着肾脏病理检查的推广和实验室检查水平的提高,临床上诊断系统性淀粉样变性病的病例逐渐增加.我们对经病理确诊为肾淀粉样变性病7例患者的临床资料进行回顾性研究。

2014年2月，四川大学华西医院病理科正式通过了美国病理医师学院（CAP）的实验室认可，包括实验室总体、解剖病理、细胞病理和分子病理等4个部分，共8个实验室，有效期从2013年11月21日至2015年11月21日。

正确检测和评定乳腺癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态对乳腺癌的临床治疗和预后判断至关重要[1].HER2检测结果不仅涉及患者是否适合针对HER2的靶向治疗,并且对内分泌治疗、化疗方案的选择及预后评估起指导作用[2].2006年我国《乳腺癌HER2检测指南》的发布[3]对提高乳腺癌HER2检测水平起到了积极作用.2009年我国病理学家再次发布了《乳腺癌HER2检测指南(2009版)》[4],强调了HER2检测结果的判读标准、检测的技术路线、内部及外部质量控制等,进一步推进了我国乳腺癌HER2检测的标准化。

炎症性肠病(inflammatory bowel disease)是病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病,主要包含溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)和克罗恩病(Crohn's disease).我国近十多年来发病患者数逐步增加,已成为消化系统的常见疾病[1-2].炎症性肠病的正确诊断和鉴别诊断是治疗的基础.随着胃肠内镜的广泛使用,炎症性肠病的病理学诊断日益成为病理医师的日常工作.在我国,绝大部分的胃肠内镜活检病理诊断工作是由非胃肠病理专业的病理医师进行的.因此在取材和制片技术的改进、对于炎症性肠病的认识、诊断标准的把握、鉴别诊断的考虑和与临床医师的沟通等方面都存在需要进一步普及和提高的地方。

患者女,48岁.因口齿不清,反应迟钝,胸前区隐痛及心悸气促在外地医院入院治疗.心脏彩超检查发现心脏左心房增大,左心房内低回声团,三尖瓣轻度关闭不全,因病情危重于2013年7月10日转入第二军医大学附属长海医院,心脏超声显示:左心房内见大小4.0cm×3.9 cm较强回声团块,内部回声不均匀,边缘欠光滑,周围有钙化,基底位于左心房顶,无活动度,提示:左心房内占位性病变,性质待查,考虑黏液瘤可能性大.胸部X线、心电图及腹部B超均未见明显异常.随后行肿瘤切除术,术中见左心房内肿瘤大小约6 cm×5 cm,基底较宽,质硬,表面有钙化,活动度差,在心房内浸润性生长,与左心房后壁、房间隔、二尖瓣前瓣环及瓣叶广泛粘连,并侵袭性生长至心包斜窦处.由于肿瘤组织广泛侵袭左心房后壁及房间隔,行姑息性切除术,切除大部分房间隔及部分左心房后壁及肿瘤。

患者女,31岁.因“转移性右下腹疼痛27 h”急诊就医,门诊体检发现麦氏点按压疼痛且疼痛固定,拟诊“急性阑尾炎”于2013年5月27日收入院,并行急诊手术.术中探查见阑尾位于盲肠前,5.0cm×1.5 cm大小,表面充血水肿明显,头端化脓,腹腔内可及黄色渗液约100 mL。

患者女,41岁.因腰腹痛、背痛2个月于2012年10月21日入院.CT检查发现左肾肿物、胰腺肿物、肝脏结节,示胰尾部见一类圆形低密度灶,边缘较模糊,直径约1.0 cm,增强后可见轻度强化,远端胰管显示扩张.CT诊断:考虑胰腺肿物伴肾脏、肝脏转移.于2012年10月30日行左肾切除及肝脏结节活检术,术中可见左肾体积增大,胰体部可见2 cm×1 cm大小的质硬肿物,与周围脏器界限尚清,肝脏表面可见数个大小不等的质硬结节。

患者男,15岁.因左小腿皮肤孤立性结节数年于2013年6月来院就诊,不伴有结节性硬化综合征,皮肤表面淡红色,质地稍硬,边界欠清.行肿块切除术作病理检查.病理检查:带皮肤的肿块切面灰白色,境界不清,质地稍硬,直径2 cm.镜下观察:肿瘤细胞位于皮肤真皮层,由单一的上皮样细胞巢组成,含丰富毛细血管网,肿瘤与周围组织分界不清,皮肤表皮层未见侵犯(图1);肿瘤细胞胞质丰富透亮,核居中,圆形或卵圆形,核仁明显,未见异型及核分裂象,未见肿瘤坏死(图2).免疫组织化学:肿瘤细胞表达HMB45(图3)、Melan A,局灶表达结蛋白(图4),Ki-67阳性指数约1％,CD31染色显示大量的毛细血管,S-100蛋白、肌动蛋白、平滑肌肌动蛋白(SMA)、Calponin、AE1/AE3、上皮细胞膜抗原(EMA)、CD68均为阴性。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,已成为威胁妇女健康的主要病因之一.随着越来越多的学者对乳腺癌发生、发展及临床治疗研究的不断深入,临床上乳腺癌的治疗效果也取得大幅度提升,但还是有相当一部分患者出现复发和转移.乳腺癌干细胞能够促进肿瘤的发生,具有与正常干细胞相似的属性,其在癌症的复发及转移过程中起着非常重要的作用.近年来,大量研究者致力于寻找更好的乳腺癌干细胞标志物,以便对乳腺癌干细胞的分离、鉴定及对乳腺癌的靶向治疗提供方向.研究显示,乳腺癌干细胞信号转导通路对乳腺癌干细胞自我更新和分化有重要作用,而且与乳腺癌的发生、发展有着密切的联系.我们对调控乳腺癌干细胞的主要信号通路及乳腺癌干细胞在临床中的重要性予以简要综述。

质谱是生命科学领域重要的分析技术,近年来,基于质谱的质谱成像技术(MSI)逐渐成为分子成像技术中的一个新领域而备受关注,并在临床医学方面显示出巨大前景,尤其在识别组织病理特征、寻找生物标志物、疾病早期诊断、肿瘤转移潜能及疾病预后评估等临床应用中具有重要价值.MSI的应用包括定性分析组织中的蛋白质[1-2]、多肽[3-5]、脂质[6-8]、药物和代谢物[9-11]以及寡核苷酸类[1 2].MSI能够将生物分子直接定位到病理组织切片上,可直接研究机体内各种分子的空间分布情况,具有高敏感性和特异性,对于疾病发病机制、药物代谢甚至手术边缘的确定都具有革命性的影响。