2026年 · 第24卷第08期

2 型糖尿病 (T2DM) 从根本上与肠道微生物群生态失调有关，这种疾病会引发一系列病理生理变化，包括异常的宿主-微生物共代谢、受损的肠道屏障完整性和慢性低度炎症，这些共同驱动胰岛素抵抗。虽然传统疗法有局限性，但传统中医（TCM）提出了一种有前途的治疗策略。这篇综述全面阐明了肠道菌群失调与T2DM之间的病理生理学联系。然后系统总结了中医药发挥其治疗作用的多靶点机制，包括：重塑肠道微生物生态系统；重新编程短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）和支链氨基酸（BCAAs）的宿主-微生物共代谢；加强肠道屏障以减轻代谢性内毒素血症；以及调节参与炎症和免疫等的关键信号通路。还总结了关键的临床证据。此外，该综述严格评估了支持这些机制的临床前和临床证据，强调了治疗潜力和当前挑战，如标准化的必要性。最后，考虑了当前的局限性和未来的前景，提出了将微生物群靶向中医疗法整合到T2DM的现代循证管理中的前进道路。

Costunolide是一种天然的germacranolide倍半萜类化合物，仅表现出中度的抗HCC活性。为了增强其功效和肿瘤选择性，通过整合二聚化和分子杂交策略，设计并合成了一系列37个二聚体costunolide-1,2,3-三唑缀合物。对它们对HepG2、Huh-7和SK-Hep-1细胞的抗增殖作用的评估表明，25种化合物比costunolide或索拉非尼更有效。最活跃的二聚体19对IC表现出显著的活性₅₀值为1.6、1.3和0.7 μmol·L⁻¹分别是costunolide的13.1、14.2和34.9倍。化合物19对人正常肝细胞（THLE-2）表现出良好的选择性，并显著抑制集落形成。通过生物信息学、对接和分子动力学（MD）模拟的结合，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）被鉴定为化合物的靶标19随后通过DARTS和SPR分析进行了验证。功能研究表明该化合物19在G处阻滞肝癌细胞周期₂/M期，通过抑制上皮-间充质转化抑制迁移和侵袭，并触发细胞凋亡和铁凋亡。这些发现建立了三唑连接的costunolide二聚体19作为开发新型抗HCC疗法的有希望的主要候选者。

海洋真菌代谢谱的系统筛选曲霉属sp。 EGF 15-0-3使用OSMAC-GNPS分子网络级联，随后对环境诱导的产物进行靶标分离，鉴定了八种前所未有的基于吲哚二酮哌嗪的杂交体（1−8)具有三种不同的化学骨架。通过结合广泛的光谱分析、X射线晶体学和ECD计算确定了所得化合物的结构。所有这些环境诱导的代谢物都被证明是不寻常的酪氨酸-DNA磷酸二酯酶2抑制剂。化合物3作为最突出的例子，当与化疗药物联合使用时，表现出选择性协同抗肿瘤作用。

绝经后妇女、老年人和依赖输血的患者容易发生骨髓铁超载，这与铁超载相关性骨质疏松症（IOOP）密切相关。目前，IOOP的治疗主要集中在促进铁外流和减轻铁致损害上，但天然活性成分的干预价值仍不清楚。柚皮素（NAR）作为一种天然黄酮类化合物，可以调节骨代谢，但其在IOOP中的作用和机制尚未阐明。在本研究中，体外用柠檬酸铁铵(FAC)诱导MC3T3-E1细胞建立模型体内以葡聚糖铁诱导小鼠建立IOOP模型，探讨NAR的作用和机制。结果表明，NAR提高了FAC诱导的铁超载细胞的碱性磷酸酶（ALP）活性和矿化能力，上调了胶原蛋白I（Col1a1）和runt相关转录因子2（Runx2）的表达，减少了活性氧（ROS）和脂质过氧化物（LPO）的积累，减弱了线粒体膜电位（MMP）的损伤，抑制了细胞凋亡。在体内实验中，NAR恢复了铁超载小鼠骨小梁的密度和数量。从机制上来说，RNA测序表明NAR的作用与转录因子EB（Tfeb）依赖性转录有关：NAR促进Tfeb核易位并在铁过载条件下上调p62转录。共免疫沉淀（Co-IP）表明，NAR增强了p62与kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）的结合，同时增加了Nrf2磷酸化并上调了其关键效应蛋白HO-1和NQO1。功能验证显示，Nrf2拮抗剂ML385或siRNA可以阻断NAR的作用而不影响Tfeb的表达，而Tfeb抑制剂艾曲波帕同时抑制Nrf2的表达和NAR诱导的作用。总之，NAR减轻铁过载诱导的氧化损伤和成骨障碍通过Tfeb/p62/Nrf2途径，表明它可能作为IOOP的潜在治疗剂。

溃疡性结肠炎（UC）被定义为一种反复发作的慢性炎症性疾病，目前针对这种胃肠道疾病的治疗策略往往无法获得令人满意的临床结果。这一临床挑战强调了开发替代治疗策略的迫切需要。广藿香醇（PA）是一种表现出抗炎和抗氧化特性的天然化合物，已显示出潜力；然而，其在UC中的确切作用机制仍有待充分阐明。我们的研究表明，PA可以有效缓解葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠UC的症状。这种治疗效果是通过减少肠屏障损伤和抑制炎症反应来实现的。在使用RAW264.7细胞的LPS诱导的炎症模型中，PA显著下调il-1β和il-6从机制上来说，蛋白二硫化物异构酶（PDI）被确定为PA的直接靶点。通过抑制IRE1活化通过PDI，PA减轻内质网应激，从而减少肠上皮损伤并最终减轻UC的严重程度。在这项研究中，确定PA保护肠上皮屏障的能力是由其特异性靶向PDI带来的，这减轻了随之而来的内质网应激并防止了细胞损伤。

高血压会增加心血管风险通过氧化应激相关的VSMC功能障碍加剧的血管重塑。染料木素（Gen）是一种抗氧化异黄酮，可预防心血管疾病，但其在高血压重塑中的作用尚不清楚。本研究探讨基因是否通过抑制氧化应激来缓解重塑通过GSK3β/FYN/Nrf2途径。体内自发性高血压大鼠（SHR）和正常血压WKY大鼠获得Gen（10-20 mg·kg⁻¹·丁⁻¹)或缬沙坦(Val)10周；测试主动脉组织的形态（HE/Masson）、增殖（PCNA）、迁移（MMP2/9）、氧化应激（NOX4）和VSMC表型（一个-SMA/OPN)。体外用Gen（10-40μmol·L处理SHR/WKY VSMCs⁻¹）以检查增殖（EdU）、迁移（scratch/Transwell）、ROS和Nrf2标记。网络药理学预测基因抑制血管重塑通过通过EdU、scratch、Transwell和Western印迹验证，降低高血压相关的氧化应激。Gen降低SHR血压、血管壁厚度和纤维化，逆转PCNA、MMP2/9、NOX4、OPN过表达和一个-SMA表达不足。在VSMCs中，它剂量依赖性地抑制增殖/迁移，降低ROS，并恢复Nrf2途径活性。网络分析发现52个共享靶点，以GSK3β、FYN、Nrf2为关键节点。基因和pGSK3β抑制剂SNP逆转GSK3β/FYN过表达和Nrf2过表达；Nrf2抑制剂ML385几乎不影响pGSK3β/FYN。因此，Nrf2可以位于GSK3β和FYN的下游。Gen通过GSK3β/FYN/Nrf2途径抑制SHR大鼠主动脉组织的氧化应激损伤，从而减少高血压血管重构，降低血压，对高血压血管病变起到保护作用。这些发现为Gen作为抗高血压血管重塑的潜在治疗剂提供了新的实验证据。

源自草药汤剂的自组装纳米聚集体（SAN）已成为有前途的天然纳米药物。然而，它们在多种草药制剂中的形成模式以及在中枢神经系统疾病中的治疗作用仍不清楚。乌珠玉汤(WZYD)是治疗偏头痛的经典方。在这里，我们揭示了WZYD（N-WZYD）中的SANs是通过多种草药成分之间的协同相互作用形成的，以Euodiae Fructus为重点。N-WZYDs主要由蛋白聚糖支架和小分子活性成分组成。在慢性偏头痛（CM）大鼠模型中，N-WZYDs显著缓解症状，其疗效与WZYD相当，可能通过抑制IL-33/ST2/TRPA1信号通路。在Caco-2细胞中，转运研究表明人参皂苷Rg₁脱氢吴茱萸碱和芸香碱吸收不良，而吴茱萸碱和6-姜酚吸收适度，但在流出中具有显著活性，表明肠道是关键的作用部位。作为一种口服药物，完整的N-WZYDs主要在肠道中积累，可以被Caco-2和肠嗜铬细胞内化。至关重要的是，N-WZYDs比单独的游离活性分子更有效地促进肠嗜铬细胞中血清素的释放，并增加外周血清素水平，从而缓解CM。通过研究N-WZYDs的形成模式、抗CM机制和吸收行为，本研究阐明了它们在治疗CM中的物质基础和脑肠相互作用，支持它们作为治疗剂或药物输送系统的进一步发展。

顺铂（DDP）仍然是三阴性乳腺癌（TNBC）的标准疗法，但内在或获得性耐药性往往限制其疗效；在这里，我们报道了一种被批准的植物药桑枝生物碱（SZ-A）一个-葡萄糖苷酶抑制剂，与DDP协同抑制TNBC进展体外和体内通过驱动PLA2G2A依赖性神经酰胺的积累。SZ-A与DDP组合协同抑制存活率、克隆发生性、迁移和侵袭，诱导S期阻滞和凋亡，并减弱异种移植模型中的肿瘤生长。在机制上，SZ-A直接结合并稳定PLA2G2A，阻断其自噬溶酶体降解，导致PLA2G2A积累，抑制脂肪酸氧化并触发神经酰胺积累通过ADIPOR2抑制。PLA2G2A的基因消融消除了这些影响。DDP进一步增强SZ-A诱导的PLA2G2A上调和神经酰胺积累，导致细胞毒性放大。我们的发现表明SZ-A是一种化学增敏剂，可增强DDP在TNBC中的疗效。

钩吻(秀丽的G)是一种传统上用于治疗慢性疼痛的有毒药用植物，其毒性与吲哚生物碱如洁尔酮和人胺(HMT)有关。慢性疼痛通常与抑郁症同时发生，抑郁症是一种已知会破坏宿主-微生物群相互作用的疾病，可能会影响药物代谢和毒性。然而，共病抑郁症对毒性的影响秀丽的G仍不清楚。这项研究调查了抑郁症如何加剧秀丽的G并探讨了肠道微生物群-宿主代谢轴在这一过程中的作用。抑郁模型小鼠用秀丽的G水提取物、茉莉和HMT。多组学方法，包括16S rRNA测序和霰弹枪宏基因组学，用于分析抑郁条件下的微生物群变化。使用无假细菌小鼠、粪便微生物群移植和补充梭状芽孢杆菌物种和石胆酸（LCA），以及孕烷X受体（Pxr）敲除模型。结果表明，抑郁显著增加了大鼠的神经毒性秀丽的G，gelsemine和HMT。机械上，抑郁症减轻梭状芽孢杆菌丰度和LCA水平，损害PXR激活并下调肝脏CYP3A11表达。这种中断梭状芽孢杆菌-LCA-PXR-CYP3A11轴阻碍吲哚生物碱的解毒，导致全身暴露增加，神经毒性加剧。通过梭状芽孢杆菌或补充LCA减轻了毒性。这些发现突出了梭状芽孢杆菌-LCA-PXR-CYP3A11轴在毒性改变中秀丽的G处于抑郁状态，并暗示梭状芽孢杆菌物种及其代谢物可能是减轻毒性的潜在策略。

糖基转移酶（GTs）是植物次级代谢物糖基化的关键酶，主要催化糖部分从活化供体转移到特异性受体分子。三萜皂苷是一组丰富多样的天然产物，在GTs的催化下由三萜苷元和一条或多条糖链组成。土茯苓是一种传统中药，含有40多种具有药理价值的三萜皂苷。然而，与三萜皂苷合成相关的糖基转移酶的鉴定植藻物种仍然稀少。在这项研究中，从美洲植藻PamUGT对五环三萜类化合物的28-/30-COOH表现出催化活性，并且当两个羧基都可用时，它表现出对C-30位置的偏好。据我们所知，PamUGT是第一个在植藻能催化三萜类化合物的物种。对底物特异性的进一步分析表明，PamUGT催化多种化合物的糖基化，包括三萜类化合物、类黄酮、二萜类化合物、生物碱和酚酸。我们的发现确定了一种高度混杂的糖基转移酶，为修饰各种天然产物提供了一种有价值的酶学工具。