2026年 · 第139卷第11期

糖尿病肾病（DKD）仍然是全球终末期肾病的主要原因，其特征是患病率增加和治疗选择有限。本综述全面综合了DKD进展的分子机制的最新进展，重点关注驱动肾小球和肾小管间质纤维化的关键细胞事件，包括足细胞损伤、肾小管损伤、内皮功能障碍、周细胞丢失和免疫炎症反应。我们进一步阐述了关键途径，如脂毒性、线粒体功能障碍和氧化应激、异常自噬、炎症小体激活和促纤维化信号传导。该综述还重点介绍了临床批准的药物，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、内皮素受体拮抗剂、盐皮质激素受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂，以及目前正在进行临床前和临床研究的新兴治疗靶点和药物，包括抗炎、抗纤维化和代谢干预。通过将机械见解与翻译证据相结合，这项工作旨在为DKD的发展提供一个全面的回顾。

脂肪组织是一个复杂的内分泌器官，关键地调节心血管健康和疾病。不同的脂肪库在位置和功能上不同，对心血管系统发挥不同的生理和病理作用。这篇综述研究了三个关键贮库的作用：(1)心外膜脂肪组织(EpAT)，(2)血管周围脂肪组织(PVAT)，和(3)骨髓脂肪组织(BMAT)。我们还关注脂肪组织基于其解剖位置的功能分化，以提供对其对心血管疾病（CVD）的不同影响的可靠理解。我们进一步探索针对肥胖和肥胖的药物干预，包括其机制、临床应用和在CVD管理中的治疗潜力。通过阐明脂肪库动力学和心血管病理学之间的复杂相互作用，这项工作突出了新兴的研究方向，并强调了心血管治疗中脂肪特异性策略的必要性。

RNA干扰是一种古老的抵御外界入侵的生物防御机制。在机理上，小干扰RNA（siRNA）可以根据互补碱基配对的原理与任何靶基因特异性结合，发挥沉默效应。因此，siRNA具有作为多种疾病的有效治疗剂的潜力。然而，由于它们对核酸酶的敏感性、脱靶效应和低细胞摄取，基于siRNA的药物的开发仍然具有挑战性。幸运的是，随着化学修饰和递送系统的进步，首个siRNA治疗药物patisiran于2018年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗遗传性甲状腺素运载蛋白淀粉样变性，这代表了siRNA研究领域的一个至关重要的里程碑。随后，又有7种siRNA药物被推向市场。因此，siRNA药物正在成为标准药物治疗工具。本文综述了siRNA的作用机制、递送障碍、化学修饰和递送平台。再者，它还总结了商业化的siRNA药物和一些临床试验，从而提供了siRNA药物修饰、递送策略、作用机制和更新临床试验的全面知识图谱。

旨在到2030年实现过早死亡率降低30%的“健康中国2030”倡议承认白血病是癌症相关死亡的首要原因。鉴于先前的研究有限，提供2005年至2020年过早白血病死亡负担的全面国家和地方估计值和时间趋势至关重要。

使用通过国家死亡率监测系统获得的各种来源的数据，对中国大陆31个省级行政区进行了估计和比较，揭示了2005年至2020年间中国人口因白血病导致的死亡率和寿命损失年数（YLL）的大小。

2020年，白血病相关死亡的估计人数从2005年的6193万人下降到5486万人，年龄标准化死亡率（ASMR）从2005年的每10万人口4.97人下降到每10万人口3.49人。白血病导致的过早死亡负担显著降低，年龄标准化YLL率在全国范围内下降了-39.37%（从每100,000人口239.46降至145.18）。尽管白血病死亡率显著下降（-11.41%），但中国的白血病相关死亡负担最高，因为其人口众多，主要是由人口老龄化（12.76%）推动的，这导致了白血病死亡人数的激增，其次是人口增长（7.67%）。白血病死亡率在不同省份之间表现出明显的差异，并与经济活动呈正相关，特别是在经济发展水平较高的沿海省份。西藏是目前唯一一个死亡率显著上升的省份，需要政府紧急支持。

在中国不同地区观察到白血病导致的过早死亡率的显著差异，强调需要有针对性的干预措施，旨在促进健康保护的生活方式，并扩大及时获得基本医疗保险以进行诊断和具有成本效益的治疗，特别是在高风险人群和医疗资源有限的地区。

由于健康问题导致的角色损伤是一个公共健康问题。中国心理健康调查（CMHS）是中国全国性的流行病学研究，提供了大量关于精神障碍和躯体疾病的信息。这项研究的重点是精神障碍和躯体疾病与角色障碍之间的关系。

本研究基于CMHS，这是一项2012年至2015年在中国进行的大规模全国代表性样本的横断面研究。训练有素的访谈员使用综合国际诊断访谈-3.0(CIDI-3.0)对28,140名受访者进行了面对面访谈。评估了精神障碍和躯体疾病的患病率。此外，每个受访者都报告了过去一个月中由于精神障碍或身体疾病问题而完全或部分无法工作或进行其他正常日常活动的天数。通过多元回归分析角色障碍与躯体疾病和精神障碍的关系。

总体而言，任何精神障碍患者的角色损伤加权率为3.68%，任何躯体疾病患者的角色损伤加权率为8.75%。慢性疼痛（β=0.07,P<0.001）成为与角色障碍相关的主要躯体疾病，而抑郁障碍（β=0.12,P<0.001）成为与角色损伤相关的主要精神障碍。患有更多精神障碍或躯体疾病的患者经历了更多的角色障碍天数。

常见的精神障碍和躯体疾病占脱岗天数的比例较大。应该解决这个问题，以大幅提高中国的心理健康水平。

优化和选择平衡疗效和毒性的维持治疗（MT）方案是临床决策中常见的挑战。本研究比较了免疫检查点抑制剂（ICIs）单药治疗的疗效和毒性vs非小细胞肺癌（NSCLC）患者初始免疫治疗后ICIs加培美曲塞作为MT。

我们进行了一项多中心回顾性真实世界研究，纳入了2018年4月1日至2023年6月30日期间接受4-6个周期ICIs联合培美曲塞作为一线治疗并继续接受ICIs单药治疗或ICIs联合培美曲塞作为MT的非鳞状非小细胞肺癌(nqNSCLC)患者。使用Kaplan-Meier方法报告无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。根据不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版评估不良事件（AE）。

在1060例记录的患者中，328例符合分析的纳入标准：235例接受ICIs联合培美曲塞治疗，93例接受ICIs单药治疗作为MT。两组之间的人口统计学特征相当。中位PFS无显著差异（15.0vs.14.6个月；P=0.756)，不考虑程序性死亡-配体1(PD-L1)分层。同样，中位OS也没有显著差异（28.3vs.38.9个月；P=0.799).ICIs联合培美曲塞MT组贫血发生率较高（48.5vs.32.3%).与接受非ICI治疗的患者相比，接受ICI作为二线治疗的患者OS改善（未达到vs.20.4个月；P=0.009).

ICIs加培美曲塞队列中无统计学显著生存差异和毒性增加，表明化疗在MT中可能不是至关重要的。此外，基于ICIs的治疗作为二线治疗的显著益处增强了其价值，为患者和医生提供了信心，使他们能够就MT策略和后续全身治疗做出明智的决定。

尽管单核细胞向巨噬细胞的分化对于先天免疫防御至关重要，但其失调可驱动脓毒症中的过度炎症。网状钙蛋白3（RCN3）是分泌途径中的一种内质网伴侣，与肺泡上皮成熟和肺损伤修复有关。本研究旨在探讨RCN3对肺炎相关脓毒症中单核细胞向巨噬细胞分化的影响。

肺炎性脓毒症患者（n=10）和年龄和性别匹配的健康志愿者（n=8）来自北京朝阳医院。诊断后12 h内采集外周血；分离外周血单核细胞(PBMC)并纯化单核细胞用于转录分析RCN3和巨噬细胞标志物。为了体内验证，骨髓特异性Rcn3敲除小鼠接受气管内脂多糖（10 mg/kg）或生理盐水，并在16小时后进行评估（n=每组3-6)。THP1细胞、人原代循环单核细胞和小鼠骨髓来源的单核细胞的机制研究RCN3敲除和过表达以评估分化标志物、细胞内氧化应激、吞噬测定和自噬通量评估。

在肺炎性脓毒症患者中，RCN3在循环单核细胞中显著升高，但在淋巴细胞中不升高，其表达与巨噬细胞标志物CD68相关。在人和小鼠单核细胞的单核细胞向巨噬细胞分化过程中，RCN3也上调。此外，RCN3敲除减弱分化、吞噬作用和脂多糖(LPS)诱导的炎症反应，而RCN3过表达具有相反的效果。体内骨髓特异性Rcn3缺失减少气管内LPS滴注后肺间质巨噬细胞积聚，减轻急性肺损伤。从机制上讲，由于自噬体形成受损，RCN3缺乏引起的分化减弱与自噬减少有关。

脓毒症中RCN3的上调通过调节自噬促进单核细胞向巨噬细胞的分化。这些发现还表明，循环单核细胞中的RCN3是脓毒症的潜在治疗靶点。

重症急性胰腺炎（SAP）常导致危及生命的多器官功能障碍，其中肠屏障衰竭是全身炎症的关键驱动因素。尽管大黄酸在SAP中显示出疗效，但其保护胰腺炎相关肠损伤的机制仍不清楚。本研究旨在阐明大黄酸在胰腺炎相关性肠损伤（PAII）中的作用机制，重点关注肠巨噬细胞极化和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR γ）信号传导。

通过腹膜内注射天蓝色素和脂多糖（LPS）在雄性C57BL/6J小鼠中诱导SAP。使用石蜡和冰冻切片通过苏木精和伊红染色评估胰腺和肠组织病理学。通过实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)、蛋白质印迹和免疫荧光检测PPAR γ、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎性体组分和巨噬细胞极化标志物的表达。RT-qPCR也用于定量促炎细胞因子（白细胞介素[他]-1 β,IL-6、肿瘤坏死因子[TNF]-α,单核细胞趋化蛋白-1[MCP-1]）和抗炎细胞因子IL-10在结肠组织中。通过二氢乙锭染色检测结肠组织中活性氧（ROS）水平。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清脂多糖水平。为了体外机制研究，用LPS和干扰素-γ刺激从C57BL/6J小鼠分离的原代骨髓来源的巨噬细胞以诱导M1巨噬细胞极化，有或没有大黄酸处理。

SAP诱导的肠损伤的特征是PPAR γ下调、NLRP3炎症小体过度激活和显性M1巨噬细胞极化。大黄酸恢复PPAR γ，抑制NLRP3，减少关键M1维持细胞因子的分泌（IL-6,IL-1 β，和TNF-α).这减弱了促炎环境，间接促进了M1到M2表型的转变。PPAR γ拮抗作用消除了所有益处。

大黄酸通过激活PPAR γ来减轻胰腺炎相关的肠损伤，PPAR γ抑制NLRP3炎症小体和下游促炎细胞因子级联反应，从而调节巨噬细胞极化。PPAR γ-NLRP3轴是SAP中至关重要的调节途径和潜在的治疗靶点。

胸主动脉夹层（TAD）的发生与血管平滑肌细胞（VSMCs）的丢失密切相关。雄激素受体（AR）信号越来越被认为是前列腺癌细胞死亡的重要调节因子。然而，AR信号在男性TAD发展中的作用仍然未知。

在从接受外科主动脉置换的TAD患者和接受心脏移植的对照受试者获得的临床标本中分析AR的表达。利用β-氨基丙腈（BAPN）诱导的主动脉夹层小鼠模型，我们通过多种途径系统地研究了AR的保护作用。使用免疫组织化学和免疫荧光进行组织病理学评估。分离原代血管平滑肌细胞用于功能研究，包括空气敲除、铁下垂评估和代谢谱。通过染色质免疫沉淀、荧光素酶报告基因测定和RNA稳定性试验获得了机理见解。海马细胞外通量分析和靶向代谢组学用于表征代谢改变。

在TAD的临床样本和动物模型中，VSMCs中AR的表达均下调。使用体外和体内在模型中，我们证明了AR的一种新功能，它通过促进过度的脂质过氧化来抑制VSMC中的铁下垂。在机制上，我们发现AR反向调节VSMCs中酰基辅酶A合成酶ACSL3和ACSL4的表达水平。AR作为转录调节因子促进ACSL3基因，同时抑制ACSL4基因，两者都抑制脂质过氧化和铁下垂。重要的是，激活AR信号有利于防止TAD在动物模型中的发展和进展。

我们的结果揭示了AR在TAD发病机制中以前未被认识到的作用，并揭示了ACSL3/ACSL4水平在VSMCs脂质过氧化驱动的铁下垂中的相反但互补的调节。