2026年 · 第24卷第04期

滋肾活血汤可通过调节线粒体质控网络改善心肌缺血。然而，新分子靶标的鉴定对于ZSHX控制线粒体蛋白质稳态和代谢活性是必要的。利用NDUFS4的动物和细胞模型^CKO或DUSP1^CKO，以及单细胞测序、代谢组学、网络药理学和体内/体外干预，研究发现缺血再灌注（I/R）损伤触发内质网应激和线粒体代谢重编程，并伴有DUSP1和NDUFS4的下调。网络药理学表明ZSHX在炎症损伤期间调节线粒体活性中的作用，而代谢组学证实ZSHX改变I/R受影响组织中的代谢物组成和表达。单细胞测序进一步将I/R与线粒体能量代谢中断和细胞死亡联系起来，以及体外实验表明，ZSHX保护线粒体蛋白沉积，抑制内质网应激，恢复钙平衡，上调DUSP1/NDUFS4表达，并控制代谢重编程以减少心肌炎性损伤。山奈酚是ZSHX的主要活性成分，通过增强DUSP1/NDUFS4表达来驱动这些保护作用，从而防止内质网应激和炎症爆发，保护线粒体功能，并在I/R损伤后重新编码线粒体代谢过程。

钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）是一种严重的心脏瓣膜疾病，全球患病率不断上升。目前，经导管主动脉瓣植入（TAVI）或外科主动脉瓣置换（SAVR）是唯一可用的治疗策略，因为尚未批准用于CAVD的药物疗法。本研究的目的是鉴定能够抑制人主动脉瓣间质细胞（hVICs）成骨分化的化合物，这是一个与CAVD发病机制密切相关的过程，并阐明潜在的分子机制。来自筛选的88种化合物的内部文库通过斑点印迹法，我们鉴定了辣椒素D，一种从金丝桃L.，作为对hVIC成骨分化表现出有效抑制活性的候选物。网络药理学分析、分子对接、药物亲和响应靶稳定性（DARTS）、细胞热位移测定（CETSA）和表面等离子体共振（SPR）共同证明了辣椒素D与表皮生长因子受体（EGFR）的直接结合。此外，在成骨培养基（OM）条件下培养的hVICs中，辣椒素D抑制EGFR/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路的激活。这些发现表明chipericumin D是一种有前途的CAVD候选治疗药物，并为EGFR构成CAVD干预的新分子靶点提供了初步证据。

由于缺乏有效的靶向疗法，三阴性乳腺癌(TNBC)是治疗最具挑战性的乳腺癌亚型。在这项研究中，我们证明了微管亲和力调节激酶2（马克2），但不包括其他马克家族成员（马克1,马克3，和马克4），与TNBC患者的不良预后相关。消音马克2损害TNBC进展通过抑制突变型p53(mutp53)信号传导。相反，沉默其他三个标记中的任何一个增强或不影响TNBC细胞生长或迁移，并且对mutp53表达没有影响。值得注意的是，mutp53的直接敲除概括了马克2TNBC细胞中的消融，进一步支持功能连接。此外，野生型(WT)的异位表达马克2或其激酶死亡（KD）突变体增强mutp53信号传导并促进TNBC进展；然而，马克2过表达不会改变管腔乳腺癌细胞中野生型p53(wtp53)的表达或细胞生长。在表达水平之间也观察到显著的负相关马克2,THBS1，或HBEGF（mutp53的两个直接靶基因）以及携带mut的TNBC患者的总生存率和无病生存率TP53，而两者之间不存在这种联系马克2和表达wt的乳腺癌亚型的存活率TP53.马克2主要定位于TNBC细胞核中，在那里它通过其UBA和间隔区结构域与mutp53相互作用并稳定mutp53。与此相一致，马克2-Δ UBA或马克2-Δ间隔区突变蛋白不能结合mutp53或维持其信号传导，从而充当抑制TNBC进展的显性阴性抑制剂。总的来说，我们的发现表明抑制马克2表达，而不是抑制其激酶活性，可能是TNBC伴mut的有效治疗策略TP53.

肺鳞状细胞癌（LUSC）是一种普遍的侵袭性肺癌，治疗选择有限。血根碱(SAG)，一种重要的苯并菲啶生物碱两面针(Roxb.)DC，表现出确定的抗肿瘤活性；然而，其在LUSC中的分子机制仍不完全确定。本研究系统地研究了SAG的抗癌作用及其机制体外和体内使用甲基噻唑基四唑(MTT)测定、集落形成测定、流式细胞术、透射电子显微镜(TEM)和蛋白质印迹(WB)评估细胞活力和死亡。采用药物亲和响应靶稳定性（DARTS）结合液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）、分子对接、细胞热位移测定（CETSA）和表面等离子体共振（SPR）来鉴定和验证SAG的分子靶。结果表明，SAG通过直接靶向内质网（ER）伴侣结合免疫球蛋白（BiP）同时诱导LUSC细胞凋亡和铁下垂。BiP的沉默显著减弱了SAG诱导的细胞凋亡和铁下垂，证实了其在这一过程中的重要作用。在机制上，SAG上调BiP表达，激活ER应激(ERS)的蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)/eIF2 α/C/EBP同源蛋白(CHOP)/GADD34信号轴，最终导致细胞凋亡和铁下垂的双重诱导体外和体内.

痛风性关节炎（GA）是一种以尿酸单钠（MSU）晶体在关节组织中沉积为特征的炎性疾病。Pulchinenoside B4（B4）具有广谱抗炎特性，但其在GA发病中的作用和潜在机制仍不清楚。本研究旨在通过整合转录组分析和体外和体内实验。在MSU诱导的小鼠GA模型中，B4治疗显著改善了踝关节水肿并减少了炎性细胞浸润。通过转录组测序结果分析，我们鉴定了多种差异表达的长非编码RNA（lncRNAs），如Nod1,Rbck1和Pycard在对其机制的深入探索中，我们重点研究了NOD样受体信号通路NF-κB信号级联和B4调节的巨噬细胞极化。体外和体内模型中，我们通过qPCR、Western blot和免疫荧光证实了B4显著抑制NLRP3炎症小体关键成分（如ASC、Caspase-1和IL-1 β）的表达和激活。流式细胞术和免疫荧光分析进一步表明，B4可以阻止MSU诱导的巨噬细胞极化为促炎M1表型。基于这些结果，本研究阐明了B4通过抑制NLRP3炎症小体激活和阻断M1巨噬细胞极化改善MSU诱导的GA炎症反应的机制。这些结果表明，B4作为治疗GA的候选药物具有很大的潜力。

中药肾病1方（N1F）在糖尿病肾病（DN）中显示出有希望的临床疗效。然而，其潜在的保护机制仍然不够明确。在这项研究中，使用高脂饮食（HFD）和链脲佐菌素（STZ）建立了2型糖尿病（T2DM）小鼠模型。此外，还模拟了DN体外通过小鼠肾小球系膜细胞（MES-13）暴露于高葡萄糖（HG）和三甲胺-N-氧化物(TMAO)。为了阐明N1F肾保护作用的机制基础，采用了结合代谢组学、转录组学和16S核糖体核糖核酸（rRNA）基因测序的综合方法。N1F治疗降低了糖尿病小鼠的尿白蛋白与肌酐比（UACR），保留了肾功能，并减轻了组织病理学损伤和肾纤维化。从机制上讲，N1F调节全身TMAO水平和能量代谢，改变肠道微生物群组成，并抑制微生物产生TMAO相关代谢物。在高血糖条件下，TMAO诱导过量的线粒体活性氧（mROS），损害线粒体动力学，并破坏细胞能量代谢。相反，N1F使mROS水平正常化，恢复线粒体结构和功能，增强氧化磷酸化（OXPHOS），增加ATP产生，并降低糖酵解依赖性。此外，N1F下调关键上睑下垂相关蛋白的表达——包括NOD样受体家族含pyrin结构域3（NLRP3），N-末端gasdermin D(GSDMD)、切割的Casp1、白细胞介素-1 β(IL-1 β)和IL-18-体内和体外模型，表明抑制上睑下垂通过抑制TMAO-mROS-NLRP3信号轴。总之，这些发现表明N1F通过靶向线粒体功能障碍和焦下垂损伤发挥对DN的保护作用，支持其作为DN治疗策略的潜力。

紫外线（UV）暴露会加速皮肤老化，增加皮肤相关疾病的风险。Amentoflavone(AMF)，从柽柳卷柏，表现出有效的抗氧化和抗炎活性。本研究旨在探讨其治疗作用及机制柽柳链球菌提取物（STE）和AMF对UVB诱导的皮肤光老化的影响。体外和体内建立光老化模型以评估STE和AMF的保护作用。使用网络药理学、生物信息学分析和分子对接确定AMF的治疗靶点。体外STE显著降低UVB诱导的氧化应激、炎症和细胞凋亡。体内STE和AMF均能有效减轻UVB诱导的皮肤损伤。在机制上，AMF直接与AMP激活蛋白激酶（AMPK）相互作用，从而促进自噬，保护细胞免受UVB诱导的损伤。总之，STE及其活性化合物AMF减轻UVB诱导的光老化通过AMPK信号通路的激活，支持其在皮肤光老化治疗中的潜在用途。

顺铂及其代谢产物可引起严重的胃肠粘膜损伤，导致几乎所有患者给药后均出现不同程度的肠道损伤。虽然抗肿瘤功效R-人参皂苷Rg3（R-Rg3，参一胶囊的关键化学成分）作为一线药物在临床上得到广泛认可，较少关注R-Rg3对抗由同时顺铂化疗引起的肠道毒性。本研究旨在探讨R-Rg3抗顺铂诱导的肠道毒性，并探索其潜在的分子靶点和机制。老鼠在R-Rg3治疗组用R-Rg3(7.14 mg·kg⁻¹，p.o.）治疗7天，顺铂单剂量（14 mg·kg⁻¹，腹膜内）给药通过顺铂组大鼠腹腔注射R-Rg3治疗组在7^th天。肠上皮细胞系6（IEC-6）用R-Rg3(1.25, 2.5, 5 μ mol·L⁻¹）24小时，然后顺铂处理（3 μ mol·L⁻¹，24小时）。The体内结果显示，R-Rg3治疗7天显著减轻顺铂诱导的体内氧化应激和线粒体功能障碍，同时抑制过度自噬并减少肠道损伤。在IEC-6细胞中，R-Rg3预处理抑制了有丝分裂吞噬，促进了溶酶体功能的恢复。自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（自噬体形成抑制剂，1 μ mol·L⁻¹）和巴菲霉素A1（质子泵抑制剂，8 μ mol·L⁻¹）用于验证R-Rg3行动。重要的是，3-甲基腺嘌呤和巴菲霉素A1的应用证实R-Rg3可以通过恢复顺铂诱导的自噬通量阻断来缓解胃肠功能障碍。总之，这项研究确定了以前未被充分认识的保护作用R-Rg3抗顺铂诱导的肠损伤。此外，这表明线粒体-溶酶体轴的药理学调节R-Rg3可有效减轻顺铂引起的氧化应激介导的自噬通量损伤。

十种以前未描述的类黄酮，青柠黄酮J-Q、C和E（1–10），以及十五种已知的双黄酮（11–25），是从全草中分离出来的多德莱卷柏用1D和2D核磁共振（NMR）光谱和质谱（MS）阐明了新化合物的结构。通过实验光谱数据与核磁共振计算的比较，得到了化合物的结构1–5,7，和8被分配了。化合物的绝对立体化学5–10通过将它们的圆二色性（CD）光谱与报道的数据进行比较来证实。值得注意的是，对最初提出的青柠黄酮C和E的结构进行了修订，发现与化合物的结构相同7和8，分别。评价所有分离的化合物对一组癌细胞系的细胞毒性活性。最值得注意的是，2”，3”-二氢黄酮（14）和涉及黄酮G（19）在喉癌细胞（Hep-2和FaDu）中表现出显著的抗增殖和促凋亡作用。机理研究表明，该化合物14通过抑制蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号通路诱导细胞凋亡，而化合物19下调内质网（ER）应激途径。这些发现表明化合物14和19具有作为抗喉癌药物的强大潜力，为传统使用喉癌药物提供了有力的证据多德莱氏链球菌在喉癌的治疗中。