2026年 · 第59卷第02期

二代测序作为高通量测序的一种技术，尤其是全外显子组测序（WES），在遗传学检测中的应用越来越广泛，几乎成为神经遗传病诊断的一线工具。然而，仍有30%~50%的患者面临“阴性结果”的困境。当二代测序未发现与表型相关的致病和可能致病性变异时，临床医生应基于对患者临床表型的详细分析以及医学遗传学知识，根据WES因技术局限性而导致的检测盲区，分析WES阴性结果的潜在可能机制，重新挖掘测序数据、更换检测样本或采用其他分子遗传学检测方法（如长读长测序、转录组测序等）以及细胞遗传学方法（如核型分析、荧光原位杂交等），以提高基因诊断阳性率。

在神经遗传病的临床诊治和研究领域，表型异质性的存在成为长期笼罩在传统遗传学上空的一团“迷雾”。而随着众多组学工具的出现，表观遗传学研究蓬勃发展，逐渐成为一座在神经遗传病表型异质性的“迷雾”中指引方向的“灯塔”。文中聚焦表观遗传学影响神经遗传病异质性的机制及临床转化前景，旨在为神经遗传病研究提供更全面的视角。

目的 总结OPHN1基因相关Billuart型X连锁综合征性智力发育障碍（MRXSBL）患儿的临床特征和遗传学特点。 方法 回顾性收集2019年1月至2025年1月于首都医科大学附属首都儿童医学中心住院的4例MRXSBL患儿的临床资料并进行随访，采集患儿及其父母外周血，进行全外显子测序和全基因组拷贝数变异检测，并通过Sanger测序对变异位点进行验证，通过实时定量聚合酶链反应对拷贝数变异进行验证。 结果 4例男性患儿分别来自3个家系，首诊年龄为1岁4个月至8岁10个月，均表现为轻至重度智力发育障碍。4例患儿均有癫痫发作，且均经历癫痫持续状态。癫痫首次发作年龄为10月龄至2岁5个月，发作类型均为强直阵挛发作，发作频次1~6次/年，经丙戊酸、左乙拉西坦治疗，疗效达Engel分级Ⅰ~Ⅲ级。3例患儿有共济失调、四肢肌张力低，2例有斜视、自发性水平眼震。4例均存在阴茎短小。4例患儿头颅磁共振成像均显示脑形态异常，表现为以侧脑室前角为著的双侧侧脑室扩张、小脑蚓部发育不良和不同程度的小脑后蛛网膜囊肿；3例存在小脑半球发育不良；2例存在胼胝体发育不良；1例存在第四脑室轻度扩张。基因检测结果显示患儿均携带OPHN1基因半合子变异，均来自其健康母亲，分别为c.（ex3_ex16）del、c.1608_1610delinsTT（p.Q536Hfs*8）、c.2229_2230insTG（p.P744Cfs*94），后两者为首次报道的致病性变异。 结论 OPHN1基因相关MRXSBL患儿具有男性发病、智力发育障碍、癫痫、外生殖器异常、侧脑室前角为著的双侧侧脑室扩张、小脑发育不良和小脑后蛛网膜囊肿等临床特征；OPHN1基因c.1608_1610delinsTT和c.2229_2230insTG为首次报道的该病致病性变异。

目的 探讨2例成人发病的白质脑病合并轴索球样变和色素性胶质细胞（ALSP）患者的临床特点，分析患者的集落刺激因子1受体（CSF1R）基因突变的遗传特征并进行功能验证。 方法 收集2020—2021年福建医科大学附属第二医院收治的2例ALSP患者的临床资料和影像学检查结果等，使用全外显子测序技术对患者进行基因检测，分析可能的致病突变位点，并通过蛋白质功能预测软件及体外实验对突变基因进行功能验证。 结果 本文报道的2例患者，分别为47岁女性和37岁男性，二者均以进行性肢体无力为主诉。2例患者均出现步态改变、肢体无力等快速进行性神经功能减退症状，通过全外显子测序分别检测到与ALSP密切相关的CSF1R基因c.2467G>A和c.2546_2548del突变，根据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）与美国分子病理学会（AMP）联合发布的序列变异解释指南判定为可能致病突变。后续的蛋白质功能预测发现上述两种突变均会影响CSF1R蛋白的二级结构和三级结构。同时，体外实验结果显示与野生型CSF1R相比，两种突变体的蛋白表达水平均出现显著上调（均P<0.001）。 结论 本研究在2例以进行性肢体无力为主要表现的ALSP患者中发现CSF1R基因c.2467G>A和c.2546_2548del突变，进一步体外功能研究结果提示CSF1R基因c.2467G>A和c.2546_2548del突变可能通过功能获得机制导致ALSP。

目的 探讨2例神经元蜡样脂褐质沉积症（NCL）患儿的临床表型和遗传特征，总结不同基因所致NCL的临床及遗传学特点。 方法 收集在2024年8月于临沂市人民医院儿科就诊的2例NCL患儿的临床资料，并对其家族成员进行基因检测。同时以“神经元蜡样脂褐质沉积症”和“neuronal ceroid-lipofuscinoses”为检索词检索中国知网、万方和PubMed数据库相关文献，对不同致病基因所致NCL的临床及遗传学特征进行总结。 结果 2例患儿均存在进行性智力、语言、视力倒退，癫痫发作，孤独症表现及脑萎缩。例1为男性，11岁，运动功能至今保留完好，且对丙戊酸单药治疗反应良好；例2为女性，6岁，癫痫发作类型多样且难治。基因检测结果显示2例患儿分别携带CLN3［c.962+1G>A和第15、16号外显子缺失］、CLN5［c.720_722del（p.Asn240del）和c.956_959del（p.Lys319Serfs*15）］基因复合杂合变异，均遗传自其临床表型正常的父母（杂合变异）。经文献复习，共发现15种基因变异可导致NCL，主要呈常染色体隐性遗传，早期起病为主，以进行性发育倒退、癫痫发作、脑萎缩、视力丧失和早期死亡为主要临床表现。 结论 本研究中2例患儿携带的CLN3、CLN5基因复合杂合变异考虑分别为其遗传学病因，丰富了该疾病的基因变异谱和临床表型谱。NCL以进行性发育倒退、癫痫发作、脑萎缩、视力丧失和早期死亡为主要临床表现，具有高度的临床异质性和遗传异质性。

目的 探讨NUS1基因突变所致进行性肌阵挛癫痫（PME）的临床特点，提高临床医师对该病的认识。 方法 回顾性分析首都医科大学附属北京天坛医院癫痫科2024年5月收治的1例NUS1基因突变所致PME患者的临床特点，并结合文献，对该病的临床特点、基因检测结果、诊治经验进行总结。 结果 本例患者为男性，28岁，因“头部及双上肢不自主抖动2年”于2024年5月14日就诊于首都医科大学附属北京天坛医院。患者为慢性进展性病程，临床主要表现为肌阵挛、认知障碍、小脑性共济失调。脑电图示背景节律轻度减慢、双侧后头部为主的低-中波幅2.5~3.5 Hz尖慢波。头颅磁共振成像（MRI）可见双侧大脑皮质、海马及小脑萎缩，正电子发射体层摄影-MRI示双侧后头部为主的低代谢，临床表现符合PME诊断，基因检测结果示NUS1基因存在新生突变［c.15del，p.（Tyr5*）］。文献复习共检索到7篇英文文献报道的9例由NUS1基因突变导致的PME病例，加上本例患者共10例。患者的首次发病年龄为0.5~26.0岁，男女比率为4∶6。临床表现包括肌阵挛（10/10）、智力障碍（9/10）、共济失调（8/10）、全面强直-阵挛发作（4/10）、精神异常（2/10）、构音障碍（2/10）等。所有患者早期均伴有肌阵挛，首次出现在0.5~40.0岁，均不合并帕金森病。患者的影像学异常表现包括双侧大脑皮质、海马、小脑萎缩及胼胝体增厚，但多数患者影像学检查结果无异常。4例患者脑电图背景活动减慢。在10例PME患者中，4例携带移码变异，3例携带经典剪接位点变异，2例携带错义变异，1例携带大片段缺失，其中7例患者的变异主要位于跨膜结构域1和顺式-异戊烯基转移酶关键结构域。可选择的抗发作药物包括丙戊酸钠、左乙拉西坦、氯硝西泮等，4例患者经丙戊酸钠治疗后发作控制良好。 结论 肌阵挛是NUS1基因突变所致PME患者早期、突出的临床特征。NUS1基因变异是PME的罕见病因，NUS1基因应该被纳入PME基因检测组套中。

目的 构建并验证一个基于多因素的用于预测阿尔茨海默病（AD）早期患者疾病进展速度的列线图模型。 方法 纳入新乡市中心医院2019年12月至2024年12月166例AD早期患者的临床数据，依据简易精神状态检查量表评分年下降速度将患者分为进展缓慢组（<3分/年）和快速进展组（≥3分/年）。收集患者基线人口学特征、临床表现、认知与功能评估、生物标志物及影像学数据。通过单因素分析和多因素Logistic回归筛选独立影响因素，构建列线图模型，并使用受试者工作特征曲线、校准曲线和决策曲线分析验证模型的区分能力、一致性和临床应用价值。 结果 多因素Logistic回归分析结果显示，年龄（OR=1.109，P<0.001）、行为症状（中度）（OR=5.322，P=0.014）、基线蒙特利尔认知评估量表评分（OR=0.779，P<0.001）和日常生活活动能力评分（OR=0.932，P<0.001）是影响AD进展速度的独立影响因素。构建的列线图模型在训练集和验证集中的曲线下面积分别为0.921（95%CI 0.875~0.967）和0.806（95%CI 0.688~0.925），显示出良好的预测性能。校准曲线验证结果表明模型在不同概率区间内具有较高的一致性，决策曲线分析结果显示模型在低至中等阈值概率下具有显著的净效益。 结论 本研究构建的列线图模型通过整合多维度临床变量，为预测AD早期患者的疾病进展速度提供了简单有效的工具，具有良好的区分能力和临床实用性。

目的 探索急性脑梗死患者网膜素-1、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体表达水平及其与疾病严重程度、炎性反应的相关性。 方法 分析2021年7月至2023年7月于福建省立医院神经内科收集的104例急性脑梗死患者（病例组）、101名健康体检者（健康对照组）的临床资料，比较不同梗死面积、神经炎性反应严重程度患者血清中的网膜素-1、NLRP3 mRNA水平，分析梗死面积大小、神经炎性反应严重程度、不同发病时间与网膜素-1、NLRP3 mRNA的相关性。同时，根据网膜素-1临界值将受试者分为两组，比较网膜素-1不同表达水平患者L-选择素、P-选择素、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子（TNF）-α等水平。 结果 病例组网膜素-1水平低于健康对照组［（135.86±13.650）μg/L比（176.68±12.57）μg/L，t=22.256］，NLRP3 mRNA（0.65±0.29比0.05±0.01，t=20.779）、CRP［（13.68±3.78）mg/L比（7.52±1.39）mg/L，t=15.397］、TNF-α［（14.68±3.69）pg/ml比（5.16±1.86）pg/ml，t=23.220］水平高于健康对照组（均P<0.05）。大面积急性脑梗死患者网膜素-1水平低于腔隙性、中等面积梗死者［分别为（112.21±9.67）、（140.05±9.32）、（128.03±1.91）μg/L，F=109.354，P<0.05］，NLRP3 mRNA水平高于腔隙性、中等面积梗死者（分别为1.02±0.21、0.38±0.09、0.64±0.13，F=167.258，P<0.05）。急性脑梗死患者发病后6个月、1个月时网膜素-1水平，高于发病后24、48、72 h［分别为（138.95±5.68）、（135.65±5.65）、（126.58±13.57）、（120.25±11.15）、（115.68±14.28）μg/L，F=60.708，P<0.05］，NLRP3 mRNA水平低于发病后24、48、72 h（分别为0.32±0.10、0.48±0.11、0.72±0.21、0.91±0.19、0.99±0.14，F=143.244，P<0.05）。神经炎性反应中重度者网膜素-1水平低于轻度者［（119.78±12.57）μg/L比（139.86±11.62）μg/L，t=8.461，P<0.05］，NLRP3 mRNA水平高于轻度者（0.86±0.15比0.50±0.31，t=7.379，P<0.05）。梗死面积大小、神经炎性反应严重程度与网膜素-1水平呈负相关（r=-0.942、-0.725，均P<0.05），与NLRP3 mRNA水平呈正相关（r=0.909、0.720，均P<0.05）；网膜素-1与NLRP3 mRNA水平呈负相关（r=-0.319，P=0.001）；网膜素-1、NLRP3 mRNA预测急性脑梗死患者神经炎性反应严重程度的曲线下面积分别为0.920、0.911。同时，网膜素-1高表达患者的L-选择素［（291.15±42.39）ng/ml比（384.56±65.86）ng/ml，t=8.053］、P-选择素［（9.74±2.11）ng/ml比（16.65±3.15）ng/ml，t=12.345］、CRP［（7.48±2.45）mg/L比（15.85±3.62）mg/L，t=12.982］、TNF-α水平［（5.25±1.39）pg/ml比（13.17±2.44）pg/ml，t=18.886］、改良Rankin量表（mRS）评分［（1.15±0.13）分比（2.62±0.42）分，t=21.712］低于网膜素-1低表达患者（均P<0.05）。网膜素-1表达水平与L-选择素、P-选择素、CRP、TNF-α、mRS评分均呈负相关（r=-0.659、-0.816、-0.830、-0.847、-0.816，均P<0.05）。 结论 急性脑梗死患者网膜素-1水平降低、NLRP3水平升高，二者呈负相关，且与疾病严重程度和炎性反应密切相关，可为评估病情提供依据。

目的 探讨以脊髓病变为首发表现的血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）患者的临床特点，以提高临床医生对该病的认识。 方法 回顾性分析中国香港大学深圳医院神经内科2017年3月至2023年8月收治的2例及既往国内外文献报道的11例以脊髓病变为首发表现的IVLBCL病例，对该病的临床特点、诊治经验进行总结。 结果 在13例以脊髓病变为首发表现的IVLBCL患者中，男女比率为8∶5，起病年龄为41~82［64.0（51.5，71.0）］岁。全部患者均为亚急性起病，以双下肢乏力、感觉障碍为主要临床表现，其中3例为急性加重至截瘫。在13例患者中，8例累及脊髓圆锥，其中3例合并长节段脊髓受累、4例合并颅内病变、1例为单独脊髓圆锥病变；另外3例为单独的长节段脊髓受累，2例为长节段脊髓受累合并颅内病变。有10例患者依赖活组织检查（活检）确诊，其中5例患者在正电子发射体层摄影引导下行活检确诊。通过对本组2例患者及文献复习的11例患者的临床资料进行分析汇总发现，IVLBCL患者起病到确诊的时间为4.00（2.00，4.75）个月，对激素、丙种球蛋白、血浆置换大多无效，治疗多以利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松方案为主。 结论 以脊髓病变为首发表现的IVLBCL以双下肢乏力、感觉障碍为主要临床表现。该病临床表现复杂多样、确诊困难，诊断后应尽早使用有效的治疗方案，改善患者预后。

过度惊吓反应症是一种罕见的神经遗传性疾病，典型临床表现包括新生儿期起病、全身肌肉僵硬、过度惊吓反应，主要与GLRA1基因突变相关。文中报道1例37岁男性患者，36岁开始出现因频繁轻度惊吓而摔倒，无法正常行走，未受惊时也表现为明显的宽基步态。全外显子测序结果显示患者GLRA1基因第3号外显子存在120 bp杂合缺失及c.1255T>C错义突变。患者经巴氯芬及氯硝西泮治疗后症状显著缓解。提示GLRA1基因突变可能与成人期发病的过度惊吓反应症相关。

神经退行性变伴脑铁沉积（NBIA）是一组遗传性障碍相关疾病，主要表现为大脑中豆状核和黑质的过多铁沉积。线粒体膜蛋白相关性神经变性病（MPAN）是NBIA的一种亚型，由C19orf12基因突变引起；这是一种罕见的疾病，患病率极低。文中报道了1例经基因检测确诊的MPAN病例。患者为40岁女性，成年期起病，逐步进展，其主要症状为肌张力障碍（双下肢为主）、肢体震颤、构音障碍和精神行为异常。文中分析了其病例资料及诊治过程，并结合文献进行复习，希望能够提高临床医生对该病的认识。

伴脑干和脊髓受累及乳酸升高的脑白质病（LBSL）是一种罕见的常染色体隐性遗传性脑白质病，其致病基因为编码线粒体天冬氨酸转运RNA合成酶的DARS2。该病发病年龄通常较早，多于儿童或青少年期起病。成年起病患者极为罕见，且临床症状相对较轻，易被误诊漏诊。现报道1例56岁起病、临床症状较轻但影像学表现典型的女性LBSL患者，旨在提高临床医师对成人起病LBSL的认识。

重症肌无力是一种神经肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病，主要由乙酰胆碱受体抗体介导，还有T细胞和补体系统的参与。其临床表现为波动性骨骼肌无力和易疲劳性。传统治疗方式下部分患者的病情仍未得到有效控制，并出现药物不良反应和撤药困难，成为难治性重症肌无力。补体系统激活引起的突触后膜损伤是其主要致病机制之一，补体C5则是其中一个关键环节。靶向补体系统的C5抑制剂对难治性重症肌无力显示出明确的疗效，良好的耐受性和安全性。文中通过综述补体C5抑制剂对难治性重症肌无力的关键机制和主要研究进展，展望其在精准医疗时代下的应用前景。

阿尔茨海默病（AD）是一种逐渐进展的神经退行性疾病，其机制异常复杂，长期以来一直是国内外研究的重点。近期的多项研究结果显示，反应性星形胶质细胞（RAS）作为AD病理网络的核心节点，不仅是反应者，更是神经元损伤、炎性反应、血脑屏障和突触功能障碍、清除障碍及代谢失衡的关键驱动者和协调者。文中综述了RAS的功能、活化过程、调控机制以及其在AD发病机制和治疗策略中的作用，以期为AD的预防和靶向治疗提供新的研究方向。