2018年 · 第98卷第09期

2017版世界卫生组织(WHO)垂体肿瘤分型已于日前发布^[1]，了解垂体肿瘤分型的演进，不仅有助于临床医师对垂体肿瘤进行明确诊治，更有助于对其进行更深入的转化研究和开展进一步的靶向治疗^[2]。随着基因组学、转录组学及代谢组学等研究的不断深入，人们对垂体肿瘤的认识进一步加深。现将2017版WHO垂体肿瘤分型的意义和启示做如下评述。

2017年第4版世界卫生组织(WHO)有关内分泌器官肿瘤的新分类(以下简称新版分类)已经面世^[1]，从垂体肿瘤的组织病理学到分子遗传学的改变，更新了人们的认识，尤其是在今后的临床和科研工作中，需要结合新的分类体系，规范垂体肿瘤诊治。现结合新版分类，本文重点就有关垂体前叶肿瘤分类，谈谈新分类给我们带来的启示和困惑。

《2017版世界卫生组织(WHO)内分泌肿瘤分类》(以下简称新版)的发布，引起了各界学者的广泛关注^[1]。新版的内分泌肿瘤组织分类对来源于垂体前叶的神经内分泌肿瘤的分类进行了颠覆性的全新定义。

世界卫生组织(WHO)最新版内分泌系统肿瘤分类(2017版)于近期发布，新版中关于垂体神经内分泌肿瘤的分类发生了一些重大变化，新版中关于垂体内分泌肿瘤分类的主要变化集中在以下几方面^[1,2]：(1)取消了"非典型垂体腺瘤"的术语；(2)引入了"垂体母细胞瘤"这一新的肿瘤实体；(3)垂体腺瘤的命名发生了改变：不再以分泌激素类型来命名，而是采用组成腺瘤的肿瘤细胞分化谱系来命名，如：废用生长激素腺瘤这一命名，而采用生长激素细胞腺瘤来命名；(4)根据转录因子表达情况重新定义一些旧的实体肿瘤，如零细胞腺瘤；(5)强调5种"高危型垂体腺瘤"，包括稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤、多激素垂体特异性POU-同源结构域转录因子(PIT-1)阳性腺瘤(既往称静止性第三亚型腺瘤)、静止性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤和男性泌乳素细胞腺瘤；(6)指出了转录因子与垂体腺瘤的关系，进而使垂体腺瘤的分类不再常规依赖超微结构分析；(7)强烈建议通过评估肿瘤增殖潜能(计数核分裂象和Ki-67指数)和对周围组织侵犯情况等临床影像学参数来综合评估腺瘤是否具有侵袭性。

第4版内分泌器官肿瘤世界卫生组织(WHO)分类已于2017年发布^[1]，其中关于对垂体肿瘤的分类作了全新描述，见表1，同时对比2004年的第3版WHO分类^[2]。

患者男，52岁。主诉反复黄疸伴乏力10个月。于10个月前无诱因出现乏力和巩膜黄染，伴腹痛和尿色加深变黄，无发热和白陶土样大便。于当地辗转多家医院住院治疗，最初查血常规大致正常，转氨酶及胆红素明显升高(具体不详)，腹部CT提示胆石症伴急性胆囊炎和脾大，给予抗感染和保肝治疗。10日内腹痛好转，但复测血白细胞和血红蛋白均呈进行性下降，白细胞最低1.11×10⁹/L，血红蛋白58 g/L。行骨髓常规与活体组织检查，提示骨髓增生活跃，免疫分型和多种基因检测未见异常。Coomb′s试验示AHG(＋＋＋＋)，IgG(＋＋＋＋)，C3d(＋＋＋)。给予泼尼松40 mg/d口服，1周后患者乏力、黄疸均较前好转，复查血红蛋白有所恢复后激素规律减量。2个月后腹痛再发，复查腹部CT提示急性胆囊炎、胆总管结石。遂停激素，行"腹腔镜下胆囊切除、经胆囊管探查取石术"，手术顺利。术后1周出现高热，检查血红蛋白56 g/L(3 d后为25 g/L)，白细胞3.18×10⁹/L，抗核抗体1∶160颗粒型，AMA-M2阳性，补体C3、C4降低。遂转入ICU，经抗感染、甲泼尼龙(60 mg/d)、人免疫球蛋白(20 g/d×5 d)及输血治疗，病情好转，血红蛋白升至110～130 g/L。6个月前激素规律减量至40 mg/d时，出现胸部带状疱疹，将泼尼松再减量至30 mg/d，加抗病毒药物治疗。1个月后带状疱疹好转，但复查血红蛋白较前有所下降，网织红细胞和总胆红素升高。加用达那唑0.2 g 2次/d，1周后复查血红蛋白较前上升，网织红细胞及胆红素接近正常。继续使用达那唑1个月，血红蛋白恢复正常，网织红细胞和胆红素维持稳定，遂停达那唑，单以泼尼松30 mg/d治疗。1周后患者再次出现高热，体温39 ℃，就诊于北京大学国际医院急诊科，检查血白细胞1.89×10⁹/L，中性粒细胞计数为0，血红蛋白117 g/L，总胆红素59 μmol/L，间接胆红素19.3 μmol/L，乳酸脱氢酶358 U/L，铁蛋白2 415.7 μg/L。血涂片示大红细胞、椭圆形、盔形及泪滴形等畸形红细胞易见，嗜多色红细胞增多，破碎红细胞约占1%。因考虑粒缺感染，予暂停激素，血红蛋白进行性下降至52 g/L，为进一步诊治收住我科。病程中无皮疹、光过敏、口腔溃疡、口眼干燥及手指遇冷变白变紫现象，近期尿色加深，大便如常，体质量无变化。过去史无特殊。家族史：有一同父异母的妹妹患"溶血性贫血"。体格检查：生命体征平稳，皮肤及巩膜有黄染，腹软，肝肋下未及，脾肋下两指，心肺无异常体征，双下肢不肿。诊治经过：入院后查降钙素原无明显升高，血培养及巨细胞病毒、EB病毒DNA检测均为阴性；三酰甘油及纤维蛋白原正常、骨穿检查未见噬血现象。临床诊断：系统性红斑狼疮(SLE)，自身免疫性溶血性贫血(AIHA)，中性粒细胞缺乏症，感染性发热。入院后予甲泼尼龙500 mg/d×2 d冲击，间断输注洗涤红细胞及抗感染等对症治疗，患者病情逐渐好转，激素序贯减量，并加用羟氯喹0.2 g, 2次/d。此后4个月内，先后历经激素联合环磷酰胺或者激素联合环孢素治疗，均在初始激素量较大时有效，而当泼尼松减量至(30～27.5)mg/d时，均在短时间内使血红蛋白出现较大幅度波动，最低降至70 g/L,网织红细胞及胆红素亦明显升高。考虑患者存在激素依赖性，最后给予利妥昔单抗100 mg静脉输注治疗。1周左右血红蛋白及胆红素再次恢复正常，复查T、B淋巴细胞亚群中B淋巴细胞百分比由23%降至0。随访半年，病情稳定。

患者女，24岁，主因"视物成双2周，加重1周"于2016年9月2日收入天津市环湖医院神经内科三病区。患者入院前2周，逐渐出现视物成双，症状呈逐渐加重趋势，当时自觉视力正常，无恶心呕吐，无耳聋耳鸣，无意识或言语功能障碍，无肢体活动或感觉异常，无肢体抽搐或二便失禁。入院前1天就诊于外院，查头MRI平扫＋增强＋MRS回报中脑背侧导水管周围异常信号，边缘轻微强化，考虑炎性脱髓鞘炎或代谢类病变可能(图1)，遂收入我科。既往多睡、睡眠异常3年余，表现为白天不可抑制的睡意，经短时间睡眠可缓解；睡前偶有幻觉；偶尔出现大笑后浑身无力，数秒后可恢复正常。未予诊治。3年前因"胆囊结石"行微创手术。入院前1个月曾有"上呼吸道感染"史，发病前自诉已痊愈。无家族史。入院后内科体检未见明显异常，神经科查体：神清，言语流利，双瞳孔左∶右＝3∶3，光反应(＋)，双眼睑下垂、睁眼费力，双眼内收均不能，右眼上视不能(图2)，双眼下视可见旋转眼震，复视(＋)，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，颈软，四肢肌力Ⅴ级，肌张力可，腱反射减退，双侧Babinski征(－)，双侧感觉及共济检查对称。入院完善相关检验，化验回报：空腹血糖：7.82 mmol/L(应用激素后)、血流变、免疫、S－CRP、肝肾功能、电解质、心肌酶、血脂、血尿便常规、凝血功能、甲状腺功能等均正常范围。风湿免疫化验：抗核抗体＋，抗SSA抗体＋，抗Ro－52抗体阳性，抗着丝点蛋白B抗体(ACA)＋，抗链"O"抗体、IgG滴度等均高于正常。入院后行腰穿，脑脊液常规、生化、免疫、涂片、细胞学均未见异常。脑脊液抗NMDAR抗体(＋＋)，血清抗NMDAR抗体(－)；脑脊液IgG指数0.97(正常值<0.85)；副肿瘤标志物等检测未见异常。腹部超声示：胆囊切除术后。经颅多普勒示：左椎动脉流速减慢，血流频谱欠佳。妇科超声及盆腔CT均未见异常。四肢肌电图、重频电刺激、体感诱发电位、脑干听觉诱发电位、瞬目反射、常规脑电图等未见异常。考虑诊断抗NMDAR脑炎，予人免疫球蛋白400 mg/kg每日一次静脉点滴(5 d)及甲泼尼龙500 mg每日一次静脉点滴(5 d)冲击治疗，随后甲泼尼龙240 mg每日一次静脉点滴(3 d)，120 mg每日一次静脉点滴(3 d)，后改为泼尼松60 mg每日一次口服，逐渐减量至半年后停药。患者视物成双症状明显好转，仍有多睡、睡眠异常症状。2016年10月随诊复查，肝肾功能、电解质、心肌酶、血脂血糖、血尿便常规、凝血功能等均正常范围，复查头MRI平扫＋增强(2016年10月13日)示中脑异常信号，未见明显强化(图1)。于2017年3月随诊复查：头MRI平扫＋增强(2017年3月9日)示较前次检查(2016年10月13日)无明显变化(图1)。行腰穿复查脑脊液常规、生化、免疫、病理均正常范围，化验脑脊液NMDAR抗体(－)；血NMDAR抗体(－)。动态脑电图提示：清醒脑电：以10/s左右的α节律为主，电压正常范围，分布以双侧顶枕为著，双侧基本对称，调节调幅欠佳；前头部导联散在出现少量快波活动；未见阵发性异常及痫样波发放。睡眠脑电提示：对称顶尖波、对称纺锤波。睡眠监测回报：(1)平均睡眠潜伏期明显缩短(正常>10 min，<5 min具病理意义)；(2)可见2次SOPEMPs(≥2次具病理意义)，考虑发作性睡病可能性大。神经心理量表评分：简易智力状态检查量表(MMSE)30分，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)30分，汉密尔顿(Hamilton)抑郁量表1分(害怕拖累别人)，抑郁自评量表(SDS)29分，焦虑自评量表(SAS)31分，汉密尔顿(Hamilton)焦虑量表4分(焦虑心境、害怕一人独处、注意力不集中、抑郁心境)，精神神经量表(NPI)患者评估分级10分(幻觉，表现为睡前自觉身上有东西爬，频度：经常，程度：轻度；睡眠/夜间行为，表现为白天睡眠过多，频度：非常频繁，程度：轻度)；护理者苦恼分级1分。

例1：患儿(1－Ⅳ－17)，女，3岁。因"自幼行走不能3年"于2011年5月就诊于解放军总医院。患儿无明显诱因自幼行走困难，站立姿势异常，双足尖着地，无法独自行走，易跌倒，上述症状有晨轻暮重现象，下午双下肢僵直，夜间明显。症状缓慢加重，双上肢无异常，说话、吃饭均正常。当地医院按"脑瘫"治疗，病情无明显好转。查体：四肢肌张力齿轮样增高，以双下肢明显，四肢腱反射活跃，双足轻度内翻，双侧病理征(－)。眼科检查未见K－F环。肝肾功能、血清铜蓝蛋白(CP)、血清铜、24 h尿铜均正常。颅脑MRI及神经电生理检查均正常。初步诊断为多巴反应性肌张力障碍(DRD)，给予多巴丝肼(商品名美多芭)62.5 mg，3次/d，并采用功能锻炼及器械康复疗法，帮助矫正足内翻等治疗，患儿可自行行走，之后继续按原剂量口服美多芭，服药1、2年后门诊随访病情稳定，长期服用美多芭62.5 mg，3次/d维持治疗，患者可自行行走。

患者女，56岁，主因间断上腹痛10余年，再发伴黑便3 d于2017年5月6日收入华北理工大学附属医院消化内科。患者10余年前无明显诱因出现间断上腹部疼痛，饥饿时明显，进食后可缓解，腹痛反复发作，间断伴黑便，未予正规诊治。入院3 d前再发腹痛，伴黑便，每日排黑色成形便1次，量约150 g，出现排便后心悸。入院时查体：贫血貌，腹平坦，无胃肠型，腹软，上腹部轻压痛，全腹无反跳痛及肌紧张，肠鸣音正常存在。入院后查血常规，红细胞计数1.92×10¹²/L ，血红蛋白61 g/L。便常规提示潜血阳性。胃镜检查于胃体下部前侧壁见一隆起型病变，边界清楚，约4.0 cm×4.0 cm，上覆白苔，活检质韧(图1)。镜检诊断：(1)胃体隆起型病变性质待定——胃间质瘤？ (2)胃底息肉；(3)慢性非萎缩性胃炎伴糜烂。胃镜活检病理检查提示：胃底息肉轻度黏膜慢性活动性炎，胃体肿物送检物为炎性坏死组织。患者贫血改善后，行手术探查，术中于胃大弯前壁纵行切开胃壁，于胃角部可见一球形肿物，直径约4 cm，腔内型，光滑，质地中等，活动度好，无胃黏膜层覆盖，可见表面溃疡形成，基底靠近胃角。完整切除肿块，病理送检。术后病理回报(图2)：胃角肿物树突状纤维黏液样脂肪瘤(DFML)，瘤体大小3.5 cm×2.7 cm×2 cm，主瘤体位于黏膜下层，累及黏膜层形成表浅溃疡。免疫组化结果：STAT6(胞质＋)、CD34(部分＋)、BCL－2(＋)、CD99(弱＋)、ALK(－)、D0g－1(－)、CD117(－)、β－Catenin(－)、HMB45(－)、actin(平滑肌＋)、S－100(－)。术后给予常规禁食、抑酸、抗炎、补液等治疗，术后恢复良好，贫血无进展，粪便常规潜血转阴，现已恢复出院。

患者男，44岁，因"发现右臀部及下肢红肿10 d，加重伴不能行走2 d"于2017年5月7日急诊收住中山大学附属第一医院重症医学科。患者10 d前发现臀部及右下肢逐渐出现红肿，呈进行性加重趋势，当时未予及时就诊。2 d前开始出现疼痛不适不能行走来院急诊就诊。急诊盆腔及下肢CT：直肠下端周围、中线两侧、右侧股骨内后方肌群多发异常密度，性质待定；双侧臀部、大腿、右侧腘窝后方、小腿、踝关节周围、足部皮肤水肿，局部积液(图1)。检查血常规：白细胞计数19.3×10⁹/L。既往有"胃癌胃全切"、"左侧骨盆、胫骨内固定"手术史。入院查体：体温37.4 ℃，心率104次/min，呼吸20次/min，血压74/37 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。右臀部、右大腿及右小腿中部背侧皮肤红肿，有明显压痛，局部皮温高，可触及明显波动感。右足背动脉搏动弱。肛门指诊肛管后侧壁可触及波动感。追问病史10余天前有骑摩托车外出旅游，连续5 d，每天3～4 h，旅游时不洁饮食后出现腹泻症状，未予特殊重视。初步诊断：(1)肛周脓肿、皮肤软组织感染(双侧臀部、右下肢)；(2)脓毒血症、脓毒症休克；(3)胃癌术后；(4)左骨盆、胫骨内固定术后。入ICU后予亚胺培南司他丁钠(泰能)＋盐酸万古霉素(稳可信)＋醋酸卡伯芬净(科赛斯)抗感染、补液扩容、重要脏器功能支持等治疗。患者病情逐渐恶化，循环不稳定，去甲肾上腺素0.7 μg·kg^－1·min^－1维持血压，乳酸进行性升高，最高达12 mmol/L。且病程中出现室速，予利多卡因应用后终止。入ICU后第1天床边超声定位穿刺引流肉色脓液300 ml。第2天床边超声提示肺部B线增多，心脏左心房、左心室增大，左心室收缩力功能降低，左心室射血分数42%，下腔静脉宽大固定，舒张末直径2.3 cm，肌钙蛋白升高考虑合并脓毒症心肌病，予左西孟旦改善心功能。同时床边切开引流脓液500 ml。患者病情未见明显改善。第3天由胃肠外科、骨显微创外科联合行"右下肢扩创＋血管神经探查＋股二头肌探查＋肛周脓肿切开引流"。术后第1天去甲肾上腺素减量至0.2 μg·kg^－1·min^－1，乳酸下降，氧合指数400，液体负平衡2 300 ml；术后第2天去甲肾上腺素减量至0.05 μg·kg^－1·min^－1，引流脓液培养肺炎克雷伯菌肺炎亚种(表1)，送检病理(3 cm×3 cm×2 cm)：多量中性粒细胞浸润，并见脓肿形成(图2)，予停用科赛斯。入ICU后第5天行"右下肢特大清创术＋腘动脉、坐骨神经探查术＋大腿内侧脓肿切开引流术"，术后去甲肾上腺素可间断停用，乳酸1.4 mmol/L，氧合指数>400，但创面渗出较多。第8天患者病情逐渐加重，循环不稳定，合并急性呼吸窘迫综合征等多脏器功能衰竭，考虑脓肿引流不充分，急诊行"右下肢扩创"。术中出现严重酸中毒，内环境紊乱，乳酸持续>15 mmol/L，氧合指数<50。术后急行CRRT等治疗，最终因抢救无效死亡。死亡诊断：(1)肛周脓肿、皮肤软组织感染(双侧臀部、右下肢)切开引流术后；(2)脓毒血症、脓毒症休克；(3)多脏器功能衰竭；(4)胃癌术后；(5)左骨盆、胫骨内固定术后。

垂体肿瘤是临床上最常见的颅内肿瘤之一，人群发病率约为万分之九。根据激素分泌水平，垂体腺瘤分为功能性垂体腺瘤和无功能腺瘤。功能性垂体瘤主要分为泌乳素(PRL)型、生长激素(GH)型、促肾上腺皮质激素(ACTH)型及促甲状腺激素(TSH)型等^[1]。垂体肿瘤的发生机制如今仍不清楚，但有研究表明是由致癌基因的活化，抑癌基因的失活以及microRNA的下调共同作用形成；其中还有某些细胞因子的参与，例如白细胞介素－6(IL－6)等。值得指出的是，IL－6参与肿瘤细胞衰老的进程，可能作为垂体肿瘤保持良性生长的机制^[2,3]。垂体肿瘤的临床表现为激素分泌异常、肿瘤压迫垂体周围组织引起的神经症状、垂体卒中以及其他垂体前叶功能减退。目前，垂体腺瘤的治疗方法主要包括手术、放疗和药物治疗，其中PRL瘤患者首选多巴胺受体激动剂治疗。近来免疫疗法在肿瘤治疗方面迅速发展，在临床上取得了显著的成效，其中阻断T细胞表面的免疫抑制靶点(PD－1)来活化T细胞免疫功能已经被FDA允许作为治疗黑色素瘤、肺癌和肾癌的治疗手段。同时，免疫疗法在垂体肿瘤治疗方面的研究不断出现进展，有望成为继手术、放疗和药物治疗之后的一种重要的治疗手段^[4]。

随着人口老龄化的发展，骨质疏松症发病率逐年上升，逐渐成为全球性亟待解决的健康问题之一^[1,2]。中国是骨质疏松症的高发国家，据2003—2006年全国流行病学调查显示我国50岁以上人群骨质疏松症患病率男性约为14.4%，女性20.7%，为患者家庭和社会带来巨大的经济负担^[2]。原发性骨质疏松症主要分为绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)和老年骨质疏松症(Ⅱ型)。在病理学上主要表现为单位体积骨量减少、骨微结构退化和骨强度降低。前者主要与雌激素水平降低，破骨细胞活性增加有关，而后者主要是年龄相关的生理性退行性变^[2]。骨折是骨质疏松症最常见的并发症，其中髋关节、股骨颈和脊柱的非创伤性骨折最常见，是造成患者瘫痪和死亡的主要原因^[2,3]。

胆管癌(Cholangiocarcinoma，CCA)是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，可发生于胆管树的任何部位，根据解剖位置可分为肝内胆管癌(iCCA)、肝门部胆管癌(pCCA)、远端胆管癌(dCCA)^[1]。流行病学资料表明，全世界胆管癌的发病率和患病率在增加，其病死率相应的也在增加^[2]。虽然肿瘤生长缓慢且发生远处转移较晚，但由于胆管癌的解剖部位特殊，加上其沿血管及神经鞘浸润扩散的特点，发现时通常已经处于晚期，根治手术常难达到预期疗效，绝大多数肿瘤不能切除的患者在一年内死于肝功能衰竭或胆道梗阻^[1,3]，胆管癌正严重威胁着患者的生命。目前认为，胆管癌的发生发展是多因素、多步骤的病理过程，涉及癌基因的激活、抑癌基因的失活、肿瘤转移、细胞凋亡和细胞周期调控失常、肿瘤遗传学和表遗传学改变等方面^[4]。Wnt信号通路是一条在动植物体内高度保守的信号传导通路，调节并控制着诸多生命过程，包括生物体的生长、发育、疾病、衰老与死亡等；也包括细胞形态与功能的分化与维持、免疫、应激、细胞癌变与细胞凋亡^[5,6]。Wnt信号通路也与肿瘤的发生密切相关，有报道显示其与多种肿瘤的起源有关^[7,8]，已经有研究发现Wnt信号通路可以通过激活其下游靶基因而导致胆管癌的发生与发展。本文就Wnt通路及其在胆管癌中的研究进展做一论述。