2016年 · 第96卷第38期

2015年初，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中正式宣布启动"精准医学计划"。一时间，精准医学迅速成为全球性健康热词，也成为推动医学发展的新理念。所谓精准医学是以个体化医疗为特征，以基因组测序技术与生物信息和大数据分析为基础的新型医疗模式。旨在通过利用组学技术和医学前沿技术，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病原因和治疗靶点，并对疾病进行精确亚型分类，最终实现对于疾病和特定患者的个性化精准治疗^[1,2]。

随着我国经济的快速增长，国民生活水平的大幅提高，公众对优质医疗服务的需求也日渐强烈。囿于我国人口和财政的双向压力，政府对医疗领域的投入十分有限，导致医疗机构数量和医疗服务供给的严重不足，客观上造成了"看病难"的局面。本轮公立医院改革，医院赖以生存的药品加成将被彻底取缔，以药养医的现象将不复存在，医院的发展资金将主要来自政府的补偿。但是，随着我国经济进入新常态，经济下行压力加大，财政运行日趋紧张，公立医院得到足额补偿只能是水中月、镜中花。为维持医院基本的运行和发展需要，如果公立医院将资金缺口转嫁到患者身上，"看病贵"的现象不仅不能纠治，还会愈演愈烈；或是通过转变观念，勇于创新，积极寻找其他的资金支持渠道。改革开放以来，在国有经济实力不断壮大的同时，民营企业也已经完成了原始积累，拥有不俗的资金实力及强劲的发展势头。然而，我国大量民间资本处于闲置的状态，公众对新的投资领域亦是翘首以盼。这样以政府、社会资本和公立医院合作办医的模式(Public－private Partnership, PPP模式)应运而生。PPP模式进入到公立医院的实践之后，必将打破公立医院传统的运营模式，随之可能引发产权变动、国有资产流失等系列问题。因此，本文将从产权制度变革、国有资产保护和人力资源建设三大板块探讨其中可能存在的问题并提出相应的法律对策，保障PPP模式在公立医院项目运用中的顺利实施。

先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组由编码皮质激素合成必须酶基因突变导致肾上腺皮质类固醇激素合成障碍所引起的疾病。酶缺陷程度不同其临床表现也不同。近年来，影像学技术不断发展，肾上腺意外瘤(AIs)检出率也随之逐年上升^[1,2,3]。国际上有报道以AIs(往往瘤体较大)首诊，经临床评估及纵向随访观察最终确诊为非经典型CAH的病例^[4,5,6,7]；对AIs患者CYP21A2基因突变分析的研究也证实：16%的AIs患者携带有CAH突变基因，2%确诊CAH^[8]。我们在临床工作中也遇到类似病例，以AIs就诊，经过临床评估及随访最终证实为非经典型CAH，无论是国际报道案例，抑或是经我院证实病例，最初均存在误诊或漏诊，提示临床医师对此要提高警惕。现将解放军总医院内分泌科收治的4例患者报道如下并复习相关文献，以提高临床医师对此病的认识。

患者女，53岁，因"拟诊急性髓系白血病(AML)2个月余、化疗2周期后"于2014年6月5日收入我院。患者2个月前因持续脐周疼痛至当地医院就诊，血常规示：白细胞24.19×10⁹/L，血红蛋白77 g/L，血小板397×10⁹/L；骨髓象：增生明显活跃，原始粒细胞占32.4%；细胞化学染色：过氧化物酶(POX)染色阳性，氯化醋酸AS－D萘酚酯酶染色部分阳性，α－醋酸萘酚酯酶(α－NAE)染色阴性，碱性磷酸酶(NAP)阳性率82%、积分264分；基因突变：FLT3－ITD阳性；融合基因筛查全阴性；染色体正常核型；诊断为"AML－M2a伴FLT3－ITD突变，高危组"，分别于2014年4月10日、2014年5月4日给予DA方案[柔红霉素60 mg/d，第1～3天；阿糖胞苷100 mg每12小时1次，第1～7天)、CAT方案(环磷酰胺300 mg每12小时1次，第1～3天；阿糖胞苷300 mg每12小时1次，第2～6天；拓扑替康1.5 mg/d，第2～6天)化疗，化疗结束后复查骨髓象均提示未缓解，原始细胞比例分别为42%、18%。遂于2014年6月5日至我院，入院查体未见明显异常。血常规：白细胞18.25×10⁹/L，血红蛋白66 g/L，血小板59×10⁹/L；血生化未见异常；骨髓象：增生明显活跃，原始及幼稚单核细胞占78%，成熟单核细胞占11.6%；细胞化学染色：POX弱阳性，α－NAE阳性，氟化钠(NAF)抑制试验阳性；流式细胞术检测免疫表型：异常细胞群占有核细胞的90.4%，表达CD117、CD13、CD33、CD36，部分表达CD38，符合AML表型；基因突变：FLT3－ITD阳性；修正诊断为"AML－M5伴FLT3－ITD突变，高危组"，于2014年6月6日给予索拉菲尼400 mg每日2次口服。并于2014年6月9日给予CLAG方案[克拉屈滨7.5 mg/d持续静滴，第1～5天；阿糖胞苷1.5 g每12小时1次，第1～5天；粒细胞集落刺激因子(G－CSF)300 μg/d，第0～5天]化疗，化疗结束后复查骨髓象：增生极度减低，未见原始细胞。2014年7月9日复查骨髓象：增生明显活跃，未见原始细胞；2014年7月20日血常规：白细胞2.52×10⁹/L，血红蛋白87 g/L，血小板99×10⁹/L，中性粒细胞1.51×10⁹/L，提示完全缓解(CR)。随后行全相合异基因造血干细胞移植术。

应激性溃疡(SU)是指机体在各类严重创伤、危重疾病等严重应激状态下，发生的以急性消化道糜烂、溃疡等病变为特征，最终可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化的一种疾病^[1]。早在1999年，美国药剂师协会(ASHP)发布了首个应激性溃疡防治指南，指出了SU的危险因素和预防措施，适用于重症监护室的患者；2002年，中华医学杂志编辑委员会制定了应激性溃疡防治方案的暂行标准^[2],阐述了SU发生的病因，机制，临床表现，诊断方法以及预防措施等。近些年，国内外医师协会多次修订指南，增补纳入了药物预防SU的适应对象，危险因素等。2009年，普通外科发布的《普通外科应激性黏膜病变的预防与治疗－中国普通外科专家建议》^[3]给出了应激性黏膜病变(SRMD)的病因，危险因素，诊断及预防措施。2015年，柏愚、任旭、李兆申等应激性溃疡防治专家组更新了应激性溃疡防治专家建议^[1]，中华医学会外科学分会也更新了应激性黏膜病变预防与治疗专家共识^[4]，再次提出应重视危重患者SU的发生发展以及相关并发症的预防问题。上述两个指南为我国现行的SU临床预防指南，详细给出了SU及SRMD的预防核心及并发症的处理原则，并给出药物预防的指征、策略及措施。对于严重创伤及高危人群的预防，应在疾病发生后静脉滴注质子泵抑制剂(PPIs)，使胃内pH值迅速上升至4.0以上，如奥美拉唑(40 mg，2次/d)。预防SU是防治危重症患者发生消化道穿孔、出血的重要环节，合理利用PPIs预防应激性溃疡是治疗成功的关键。

1922年，Banting和Best成功发现了胰岛素，宣告糖尿病不再是不治之症，标志着糖尿病治疗进入新纪元。此后，随着各种降糖药物的先后问世，糖尿病患者寿命显著延长，但是糖尿病慢性并发症的危害也逐渐显现，特别是心脑血管疾病，目前已经成为糖尿病患者致残和致死的主要原因。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)资料显示，糖化血红蛋白(HbA1c)每升高1%，均可使2型糖尿病(T2DM)患者心肌梗死、心力衰竭、卒中、截肢、死亡等事件的发生风险显著升高^[1]。一项针对我国606家医院23.9万例T2DM患者并发症和伴发疾病的大型观察性研究显示，T2DM常见的心血管相关疾病有高血压、血脂异常、冠心病、脑血管疾病等，其中高血压的患病率高达33%，冠心病的患病率为11%^[2]。糖尿病治疗的最终目标不仅是血糖控制达标，而且要管理好糖尿病并发症的发生风险，特别是心血管疾病风险。因此，在评价降糖药物时，能否减少或至少不增加患者心血管事件发生风险，是我们必须关注的问题。

在人类基因组中几乎全部核苷酸序列都被转录，但最终被翻译成蛋白质的序列不到2%，其余绝大多数序列被转录为非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA)。ncRNA根据其功能，可分为管家ncRNA，如核糖体RNA、转运RNA，以及调节ncRNA，后者根据长度又可分为长链ncRNA(long non-coding RNA，lncRNA)及短链ncRNA。短链ncRNA包括包括我们所熟知的干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、与Piwi蛋白相作用的RNA(piRNA)等，在转录及转录后水平介导基因沉默等方面起重要作用。lncRNA是一类长度大于200核苷酸的ncRNA，早在20世纪90年代，人们就发现lncRNA Xist参与X染色体的失活、lncRNA H19参与基因印记等。随着人类基因组计划的实施和二代高通量测序技术的广泛应用，越来越多的lncRNA被发掘出来，目前已被注释的lncRNA转录本有28 000多种(gencodegenes.org/stats/current.html)。多数lncRNA具有类似于mRNA的结构，但缺乏有效的长开放阅读框，具有较低的保守性和较高的时空特异性，其表达与邻近的编码基因具有相关性，而根据其与邻近编码基因的关系可分为顺义lncRNA、反义lncRNA、双向lncRNA、内含子来源lncRNA、基因间区来源lncRNA(lincRNA)，它们通过与DNA、RNA、蛋白质相互作用，参与基因印记、染色质重塑、mRNA的剪接及合成与降解、细胞周期调控等多种细胞进程，在表观遗传学水平、转录及转录后水平等多个领域调节基因表达，进而在个体发育及疾病发生发展中发挥重要作用^[1]。

对于许多炎症性和免疫性疾病，特别是炎症性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病，糖皮质激素是有效的抗炎治疗药物。然而，一些患者即使是使用了大剂量的糖皮质激素，仍会出现治疗无反应或者治疗效果差^[1]，这种现象称之为糖皮质激素耐药。由于慢性炎性疾病的疾病谱较广且患病率逐年上升，糖皮质激素耐药问题也随之增多。目前已发现几种糖皮质激素耐药的机制已经被阐述，这其中包括总糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)表达的降低、GRβ表达的升高、GR结合配体以及核转移的缺陷、某些细胞因子介导的丝裂原活化蛋白(mitogen-activated protein，MAP)激酶通路的活化、转录因子活化蛋白1的过度激活、组蛋白去乙酰化酶2(histone deacetvlase-2，HDAC2)表达的减少、巨噬细胞迁移抑制因子的提高及P-糖蛋白介导的药物排出增加等^[1,2,3]。众所周知，Th17细胞参与多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的病理生理过程，新近研究发现糖皮质激素耐药性与Th17细胞密切相关，最新研究表明特定表型的Th17亚型——多药耐药基因1(MDR1)^＋Th17细胞在糖皮质激素耐药中发挥重要作用。本文将对Th17细胞介导糖皮质激素耐药的研究新进展予以综述，旨在寻求逆转糖皮质激素耐药的策略。

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一类肠道慢性非特异性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn′s Disease，CD)。流行病学研究显示，目前欧洲大约有100万CD患者、140万UC患者，而美国IBD患者约有130万^[1]，且患者数仍在不断攀升。作为一种无法治愈的疾病，不断增多的IBD对患者的生活质量及全球医疗保健形成严峻挑战^[2]。我国IBD发病率逐年增加，相关研究起步较晚，近些年发展迅速。IBD发病机制尚未完全阐明，主要由环境、遗传、感染和免疫因素等多因素相互作用所致^[3]。目前治疗药物主要有氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等，均存在不同程度的不良反应及治疗失败率。亟需探索有效的治疗药物诱导缓解及维持治疗。弹力素(Elafin)是一种内源性丝氨酸蛋白酶抑制剂，属于分泌型蛋白，存在于黏膜上皮细胞和血液中。Elafin可作为内源性丝氨酸蛋白酶抑制剂抑制弹性蛋白酶、蛋白酶3、胰弹性蛋白酶、内源性血管弹性蛋白酶，同时具有抗炎、调节免疫、抗微生物感染、抗细胞增殖，血管重塑，参与组织损伤修复等功能^[4,5,6,7]。近年来有关Elafin的研究越来越多，现将Elafin在IBD中的研究进展做一综述。