2014年 · 第06卷第08期

近年来全球糖尿病患病率迅速增加，与超重和肥胖人群数量的急剧增加密切相关。肥胖患者体内存在明显的胰岛素抵抗，胰岛β细胞代偿性增殖，分泌大量胰岛素以维持血糖稳定。当胰岛β细胞失去代偿能力，即发生糖尿病。关于胰岛β细胞失代偿机制，已有大量研究，包括糖毒性、脂毒性等。显然，胰岛β细胞从代偿性增殖到失代偿是一个连续的变化过程，肥胖等胰岛素抵抗状态下胰岛β细胞代偿性增殖机制尤其不清楚。肥胖患者体内聚积的大量脂肪组织，及其脂代谢、氨基酸代谢和糖代谢异常形成的代谢压力，与胰岛β细胞增殖的关系也十分密切。本文就代谢压力下胰岛β细胞的代偿性增殖及其机制作一简要评述。

2型糖尿病(T2DM)是一种常见的代谢性疾病，其发生发展受环境因素和多种基因的共同调控。研究发现，胰岛β细胞功能损伤是糖尿病的共同特征^[1]。动物模型研究表明，多数情况下，β细胞有足够的功能通过增加细胞群和胰岛素分泌来维持血糖水平，甚至在肥胖和胰岛素抵抗下也同样如此^[2]。只有当这种补偿不足时，才会发展成糖尿病。在糖尿病动物模型中会发现本来高表达的基因[如胰岛素(insulin)，葡萄糖转运子2(GLUT2)和胰十二指肠同源盒1(PDX-1)]表达降低，相反一些正常情况下低表达的基因[如乳酸脱氢酶A(LDH-A)，己糖激酶I和葡萄糖-6-磷酸酶]表达量增加^[3,4]。为了直观地研究相关基因在胰岛β细胞中的作用，用转基因技术制成的转基因小鼠已被广泛运用到糖尿病研究领域中。

糖毒性(glucotoxicity)的重要特征之一是葡萄糖刺激的胰岛素分泌消失，然而其机制迄今仍不清楚。大量的实验证据表明，β细胞内微丝(F-actin)的解聚是胰岛素分泌的前提。微丝是细胞骨架成分之一，在囊泡的胞内转运和出胞、细胞形态的维持、细胞迁移等过程中起重要作用。在生理条件下，微丝在β细胞内形成致密的网状结构，阻碍胰岛素囊泡的锚泊(docking)和出胞(exocytosis)。葡萄糖刺激可使微丝解聚，诱导胰岛素分泌。我们近期的工作表明慢性高糖培养导致微丝细胞骨架聚集，且抵抗葡萄糖诱导的微丝骨架的解聚，提示微丝细胞骨架重塑异常可能是糖毒性损害胰岛β细胞分泌功能的机制之一。

为纪念胰岛素之父Frederik Banting而设的Banting科学成就奖(以下简称Banting奖)，是美国糖尿病学会(ADA)的最高科学奖项。今年摘取第74届ADA科学年会Banting奖桂冠的Daniel J Drucker博士，是加拿大多伦多大学Banting和Best糖尿病中心医学教授、西奈山医院Lunenfeld Tanenbaum研究所资深科学家，继2012年在柏林欧州糖尿病学会(EASD)获得第44届Claude Bernard奖之后，今年是他再次因阐明肠道激素作用的基本原理而获奖。6月15日上午，美国旧金山市Moscone国际会议中心，Drucker教授以"破译肠道代谢信息，推动治疗改革创新"为题作获奖致辞。在肠道激素这片研究领域，Drucker既是当年开拓处女地的垦荒者，也是今天科学实验园的耕耘者，又是未来美好愿景图的描绘者。来自全球的一万多名糖尿病学者汇聚一道，耳边聆听的是他动人心弦的层层解读，娓娓诉说着破译肠道代谢信息的段段回忆；眼前展现的是一幅幅从实验室到临床，又从临床到实验室的转化医学历史长卷。

随着社会经济的发展，生活方式的改变，2型糖尿病(T2DM)的患病率逐年上升，且趋于年轻化。其慢性并发症可导致患者失明、下肢坏疽和心肌梗死，甚至危及生命。T2DM的发生与遗传和环境因素有关，新近研究显示肠道菌群与T2DM的发生密切相关。肠道菌群可使宿主获取更多能量，还调节宿主的糖脂代谢；其数量和结构改变可致宿主肠壁通透性改变，循环内毒素增加，诱发慢性轻度炎症，促进肥胖、胰岛素抵抗的发生，最终导致糖尿病^[1]。本文就肠道菌群在T2DM发生发展过程中可能扮演的角色和作用机制及其在治疗方面的应用作一综述。

糖尿病视网膜病变(糖网病)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，以至于几乎所有糖尿病患者身上发生的视网膜病变均被想当然的视作糖网病，然而事实并非如此。本文介绍的这则病例就是一个被误诊为糖网病的远达性视网膜病变。另外，糖尿病的分型经常是临床医师较为棘手的问题，本例患者与1型、2型和特殊类型糖尿病均有相似之处，因此如何分型也是本文重点介绍的内容之一。

患儿，男，33 d，主因"发现低血糖伴间断抽搐33 d"入院。入院前33 d(即出生后)，因反应弱而发现血糖1.8 mmol/L，当地医院予口服糖水，0.5 h后复测血糖1.4 mmol/L，不伴抽搐、呼吸困难、出汗等表现。当地医院住院治疗5 d，低血糖间断发作无缓解，家长放弃治疗。入院前约26 d(即生后7 d)，无明显诱因出现拒奶并伴抽搐，表现为口唇青紫、双眼上吊，伴呼吸急促、反应差、面色晦暗，无手足搐搦，无角弓反张，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻、抽搐，于包头医学院第一附属医院就诊，给予止惊等对症治疗，同时查血糖低，诊断为"新生儿低血糖症、新生儿缺氧缺血性脑病"，住院治疗2周无显著改善。8 d前(即生后21 d)就诊于解放军总医院，化验检查：低血糖时胰岛素、C肽高，考虑诊断"先天性高胰岛素血症(CHI)"，遂转入我院。入院前辅助检查：脑电图监测：监测中记录到患儿睡眠期5次发作，表现为突然惊厥、摇头或发作手颤抖，同期脑电图为广泛性多棘波、多棘慢波发放，后期有1 s的低电压。印象：中度异常小婴儿脑电图：(1)背景活动成熟轻度延迟；(2)监测中记录到5次发作。出生史：G2P2为本患儿，出生体重5 120 g，胎龄41周，因产前超声提示"巨大儿"行剖宫产，无宫内窘迫及生后窒息史，新生儿期无黄疸。母孕史：G1P1为一女孩，现14岁，出生体健，生后生长发育正常。母孕期体健，定期孕检，否认感冒、妊娠期糖尿病及特殊药物服用史，否认毒物、放射线接触史。家族史：否认糖尿病、先天性高胰岛素血症等家族史。入院查体：体温37.1 ℃，呼吸26次/min，脉搏120次／min，血压80/45 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)，发育正常，营养良好，精神反应尚可，皮肤弹性可，臀部可见红色皮疹，无明显脱水貌。头颅外观无畸形，眼睑无浮肿，巩膜无黄染，双瞳孔等大等圆，对光反射存在。口周无青紫、紫绀。呼吸平稳，未见鼻扇及三凹征，全身浅表淋巴结未及肿大。双侧胸廓对称，叩诊清音，听诊双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心音有力，律齐，各瓣膜区均未闻及病理性杂音。腹软不胀，无肌紧张，肝脾肋下未及，肠鸣音正常。脊柱四肢无畸形，四肢无水肿。双上肢肌张力正常，双下肢肌张力稍增高。颈软无抵抗，余神经系统查体未见明显异常。入院后治疗经过：入院后监测血糖，根据血糖情况给予葡萄糖液支持治疗，相关检查结果：血常规：白细胞14.7×10⁹/L(4.0~10.0×10⁹)，中性粒细胞百分率26.9%(50.0%~70.0%)，淋巴细胞百分率53.7%(20.0%~40.0%)，血红蛋白125 g/L(110~160 g/L)，血小板337×10⁹/L(100~300×10⁹/L)，CRP<8 mg/L(<8 mg/L)。尿常规：外观黄色清晰，比重≤1.005(1.003~1.030)，葡萄糖阴性，酮体阴性，余镜检阴性。大便常规：正常。血电解质、肝肾功能及甲功五项正常。血氨：42 μmol/L(≤54 μmol/L)。乳酸：4.5 mmol/L(0.5~2.2 mmol/L)。氨基酸血尿筛：结果未发现异常代谢产物。心电图、胸片：大致正常。腹部B超：肝肋下2.6 cm，胰腺稍薄，双侧肾盂充盈，余腹部实质脏器未见异常。头颅CT：双侧大脑半球广泛脑萎缩、脑软化灶、囊性变并周围钙化，脑外间隙明显增宽。糖化血红蛋白：1.0%。监测血糖，当血糖1.75 mmol/L时，胰岛素为6.31 μU/ml，C肽2.29 ng/ml，生长激素、糖皮质激素、促皮质激素均正常，D-3羟丁酸：0.06 mmol/L，尿酮体阴性。考虑诊断：(1)先天性高胰岛素血症；(2)症状性癫痫。于入院第4天起给予二氮嗪治疗，开始剂量5.6 mg·kg^-1·d^-1，同时给予氢氯噻嗪片1.6 mg·kg^-1·d^-1，氯化钾溶液9 ml/d，监测血糖波动，预防二氮嗪副作用，监测电解质。给药后患儿纳奶尚可，低血糖发作频度无明显改善，患儿精神反应稍欠佳，呼吸平稳，心率正常。但次日(入院第5天)血钠降低为125.6 mmol/L(135~145 mmol/L)，血钾正常，血渗透压258.85 mOSM/L(275~305 mOSM/L)，考虑二氮嗪水钠潴留引起的稀释性低钠，故予3％高张钠补钠，12 ml·kg^-1·d^-1，连续治疗2 d后，患儿精神反应尚可，呼吸平稳，心率正常，复查血钠139.8 mmol/L，血渗透压288.75 mOSM/L，恢复正常，但血糖仍控制欠佳，第8天加量二氮嗪为15 mg·kg^-1·d^-1。第9天复查血钠131.6 mmol/L，血渗透压273.08 mOSM/L，继续给予生理盐水持续缓慢静点治疗2 d，住院第11天(二氮嗪治疗的第8天)监测电解质，患儿血钠131.1 mmol/L，血渗透压266.17 mOSM/L，在补充电解质一周情况下，血钠、血渗透压仍低，考虑可能存在除水钠潴留之外其他引起低钠、低渗透状态的原因，如摄入不足，胃肠道丢失、抗利尿激素不适当分泌综合征(SIADH)和脑性钠耗综合征等。患儿纳奶较前减少，伴恶心、呕吐，但量不大，大小便未见明显异常，不支持摄入严重不足和胃肠道大量丢失。为进一步明确和鉴别患儿低钠原因，查患儿24 h尿钠(24 h尿量550 ml)：31.6 mmol/L，尿钠排泄增加；24 h尿渗透压73 mmol/L，低钠时处于相对高渗状态；BNP 788.7 pg/ml(0.00~100.0 pg/ml)，升高，提示患儿心脏负荷过重。同时入院12 d的血钠112.8 mmol/L，渗透压233 mOSM/L，患儿精神反应差，呼吸稍促，心率正常，故怀疑SIADH而停用二氮嗪和氢氯噻嗪。患儿血钠低(124.0 mmol/L)、血浆渗透压低(254 mmol/L)，BUN及Cr低于正常(BUN 0.50 mmol/L, CR15.32 μmol/L)，在低血浆渗透低钠情况下，24 h尿渗透压低，尿钠排泄增加，临床上无血容量不足表现，无脱水，无肝硬化腹水，血压正常波动于62~92/37~56 mmHg，肾脏、肾上腺、甲状腺和垂体前叶功能正常，故考虑诊断SIADH。立即限制入量，同时给予3％高张钠6 ml/kg静点2次，呋塞米1 mg/kg静点2次，静推利尿2次，糖皮质激素静点，当天复查血钠升高至115 mmol/L。但此时家长选择放弃治疗出院。CHI相关基因检查结果回报，ABCC8基因移码突变c.276_279insCATC，此突变导致第93位脯氨酸密码子变成终止密码子，使得ABCC8基因表达的SUR1蛋白在92位氨基酸后提前终止(SUR1蛋白跨膜区0未表达完)，使得SRU1蛋白大部分功能区丢失，进而影响钾通道的功能，支持先天性高胰岛素血症诊断。最终诊断：(1)先天性高胰岛素血症；(2)症状性癫痫；(3)抗利尿激素不适当分泌综合征。

糖尿病治疗的关键是尽可能将血糖控制在正常范围，并避免低血糖的发生。由于2型糖尿病进行性发展的特点，患者或早或晚都将进入胰岛素治疗。基础胰岛素每天一次是常用的胰岛素起始治疗方案之一。传统的中效人胰岛素由于其血药浓度波动的特点可能有更多的低血糖风险，且作用时间不足24 h，目前已逐渐被作用更平缓、时间更长的胰岛素类似物所取代。地特胰岛素是常用的长效胰岛素类似物之一。该胰岛素低血糖风险小、减少体重增加，且适用人群广，被广泛应用于基础胰岛素治疗。本文就地特胰岛素的上述特点在临床研究中的证据作一综述。

糖尿病足溃疡感染特别是伴有骨髓炎时下肢截肢的风险显著增加。准确的诊断并识别其致病菌可使骨髓炎治愈的可能性增加。影像学引导下骨活检则是实现上述目标的关键环节。一项来自法国巴黎的研究探讨了一种更简单的床旁用于确诊骨髓炎的方法。研究为期2年，连续选取了临床上存在足溃疡并疑有骨髓炎但无软组织感染征象的糖尿病足病患者55例，均接受⁶⁷Ga单光子发射式计算机断层扫描和CT(SPECT/CT)检查，扫描阳性者行床旁经皮骨穿刺活检。骨活检培养阳性者被确诊为骨髓炎并接受培养指导下的抗生素治疗。而SPECT/CT结果阴性或SPECT/CT阳性但骨活检培养阴性的患者无需抗生素治疗。

糖尿病足骨髓炎是导致糖尿病患者截肢的一个主要危险因素，但目前对于其早期感染的了解非常有限，影响了为患者保肢诊断治疗。为了能深入了解糖尿病骨髓炎的早期病理生理学特征，来自美国密歇根大学医学院风湿免疫科内科的研究团队对糖尿病足骨髓炎早期的骨成分进行了测量，旨在对糖尿病足骨髓炎的早期病理生理学改变进行深入了解。

近年来，随着人们对糖尿病的诊断及预防水平的不断提高，糖尿病患者寿命逐渐延长，但同时糖尿病患者的各种慢性并发症也相应增多，其中糖尿病足是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一。来自中国保定的研究人员对94例糖尿病足患者测定了其血清中基质金属蛋白酶9、2(MMP-9、MMP-2)、金属蛋白酶组织抑制因子1、2(TIMP-1、TIMP-2)的水平，观察其与糖尿病足溃疡愈合之间的关系。研究人员于患者初次就诊时、接受4周治疗后和随访至12周时，分别测定其血清MMP-9、MMP-2、TIMP-1和TIMP-2水平。根据第4周时足部溃疡区的愈合率将患者分为溃疡愈合较好及较差组。通过统计学分析，寻找MMP-9、MMP-2、TIMP-1和TIMP-2与溃疡愈合程度的关系。

复发的足溃疡经常长期存在并伴有患者的健康状况的恶化，可能会对患者生活质量和坚持推荐的自我管理产生负面影响。此外，复发的溃疡可增加糖尿病足溃疡(DFU)治疗的长期费用，特别是对于那些需要家庭护理服务或截肢的患者。由于DFU病史是溃疡复发的最大的危险因素，国际糖尿病足治疗指南推荐患者每1~3个月到专科医生处进行一次足部检查，复发风险较低的患者可能不需要这么集中的随访。少有研究调查过与糖尿病足溃疡复发相关的因素。

1型糖尿病是一种具有遗传基础、由环境因素诱发的器官特异性自身免疫性疾病。近年的研究显示环境因素中的肠道菌群的改变及病毒感染可能在糖尿病发病中扮演重要作用。而肠病毒(EVs)的感染可能与1型糖尿病的早期临床阶段有关。血液中EVs的出现可能作为1型糖尿病的生物学标志物。