2015年 · 第95卷第02期

癌症是危害人类健康的重大疾病。2010年我国肿瘤发病率为235.23/10万，死亡率为148.81/10万，居死亡原因第一位^[1]。药物治疗是肿瘤治疗的重要手段，开发抗肿瘤新药是迫切的临床需求。临床试验是寻找抗肿瘤新药最快、最安全和最有效的途径，同时也为肿瘤患者提供了最优的治疗。由于新药在进入临床试验前没有任何有关人体的数据和经验，所以临床评价充满未知，风险和挑战性极高。由于在伦理审查、疗效和安全性评价等环节缺乏统一的科学标准，在世界药物研发的历史上曾经发生过惨痛的教训。

2014年世界卫生组织(WHO)全球肿瘤年报^[1]：我国恶性肿瘤发病总数、死亡总数和发病增速获3项第一，但5年生存率远低于欧美发达国家(30%与60%)。胰腺癌较其他恶性肿瘤发病率和死亡率增速更快，已分别位居我国恶性肿瘤的第7位和第6位^[2]；到2030年、胰腺癌患者死亡率预计达恶性肿瘤的第2位^[3]。胰腺癌治疗效果极差、5年生存率<5%，原因之一是治疗的不规范。现就胰腺癌诊治的有关问题阐述如下。

患者男，51岁。2012年2月因腰痛2个月、右下肢痛1个月于北京大学血液病研究所就诊。血常规：白细胞7.79×10⁹/L，嗜酸细胞绝对值(AEC)1.96×10⁹/L，血红蛋白122 g/L，血小板132×10⁹/L。生化：血钙1.47 mmol/L降低(↓)，肌酐75 μmol/L，白蛋白33.5 g/L↓。血β2微球蛋白3.31 mg/L升高(↑)，IgG 25.00 g/L↑，κ轻链4.61 g/L↓，λ轻链14.30 g/L↑，IgA 0.50 g/L↓，IgM 0.27 g/L↓。血M蛋白鉴定：IgG λ型，M蛋白定量为14.69 g/L。尿免疫固定电泳未见异常。头颅正侧位X线平片：颅骨可见弥漫性分布大小不一穿凿样骨质破坏，符合多发性骨髓瘤(MM)。骨盆CT：腰椎、骶椎、髂骨、耻骨、坐骨及双侧股骨可见多发类圆形低密度灶。骨髓细胞形态学：增生Ⅴ级，粒系78%，嗜酸细胞比例增高，占18%；浆细胞占3%。骨髓细胞免疫分型：可见异常克隆性浆细胞，表达CD45dim、CD38、CD138、cλ、CD200、CD56，部分细胞表达CD117、CD9，嗜酸细胞占22.43%。骨髓活检：成纤维细胞广泛增生，可见淋巴细胞样浆细胞弥散或成片分布，胞体大小不等，部分细胞核周带增宽，有泡沫感，偶见双核。染色体核型分析G显带：46，XY[4]。荧光原位杂交(FISH)：未见1q21扩增、13q14.3缺失、RB1缺失、IgH重排、P53缺失。诊断为MM IgG λ型，Durie/Salmon(DS)分期ⅢA期/国际分期系统(ISS)Ⅱ期。后给予TAD方案(沙利度胺＋表柔比星＋地塞米松)诱导化疗共4个疗程。第1疗程结束后复查AEC降至正常(AEC<0.50×10⁹/L)。随后3个疗程AEC略有波动，化疗前AEC可升至0.96×10⁹/L，化疗后AEC可降至0，第4疗程后AEC持续处于正常水平，复查血M蛋白定量4.48 g/L，疗效评估达部分缓解(PR)。再给予2个疗程TAD方案巩固治疗，后复查血β2微球蛋白2.39 mg/L，IgG 8.91 g/L，λ轻链5.22 g/L，均显著下降。血清蛋白电泳未见M蛋白，免疫固定电泳仍为单克隆IgG λ。尿免疫固定电泳仍未见异常。疗效评估为非常好的部分缓解(VGPR)。

长链非编码RNA(lncRNA)是一类转录本长度在200 nt至100 kb的RNA，缺乏明显长度的可读框(少于100个氨基酸)，以RNA的形式在多种层面上调控基因的表达水平但并不编码蛋白^[1,2]。按照与距离最近编码蛋白基因的关系，lncRNA分为：(1)正义lncRNA，位于与编码蛋白基因相同链；(2)反义lncRNA，位于与编码蛋白基因不同链；(3)双向lncRNA，转录时与编码蛋白基因最近lncRNA方向分散或聚集；(4)内含子lncRNA，位于编码蛋白基因内含子内；(5)基因间lncRNA，位于2个编码蛋白基因间区域^[3]。最初，lncRNA被认为是基因组转录的"噪音"，是RNA聚合酶Ⅱ转录的副产物，不具有任何生物学功能，但之后的研究发现，一些lncRNAs的表达具有组织特异性和时空特异性，许多lncRNAs具有保守的二级结构，提示lncRNAs具有重要的生物学功能^[2,3]。目前的研究表明lncRNA参与许多疾病的病理生理过程，尤其是在多种肿瘤中的表达发生改变，参与其发生与发展^[4,5,6]。本文就近年来lncRNA与胃癌的发生、发展、诊治及预后关系的研究进展综述如下。

青春启动受到遗传、营养、环境、社会心理等多种因素交互作用的影响，生物学表现为下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)分泌频率及幅度增加，刺激垂体合成和分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，从而激活性腺功能。女孩在8岁前、男孩在9岁前出现第二性征发育称为性早熟(PP)。由于下丘脑–垂体–性腺轴的过早启动诱发的性早熟称为GnRH依赖性性早熟(GDPP)，也称为中枢性性早熟(CPP)。中枢神经系统疾病、外伤等均可导致CPP，而大多数患者找不到器质性病变，称特发性CPP(ICPP)，其中女孩ICPP的比例可占到90%。同一种族或家系中青春发育年龄的一致性说明青春启动过程中遗传因素起到重要作用，很多学者也一直致力于ICPP的遗传基础研究。本文将就近年ICPP基因研究进展做相关综述。

动脉粥样硬化是肾动脉狭窄最常见的病因，在我国，动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARAS)占所有肾动脉狭窄病因的60%～70%^[1]，而在欧美国家约占90%^[2]。ARAS常发生在有高血压病史的老年人中。在高血压人群中，文献报道约1%～6 %的患者同时患有ARAS^[3]；65岁以上的老年人中ARAS的患病率可高达7%^[4]；在接受心导管检查的患者中，ARAS的患病率超过了30%；而在已患有动脉粥样硬化的患者中，ARAS的患病率更是超过了50%^[5]。近期Cooper等^[6]发表的一项大规模前瞻性随机对照实验结果提示：与单纯药物治疗相比，在药物治疗基础上行肾动脉支架置入术并未观察到明显获益。这一新证据对肾动脉支架在ARAS治疗中的地位提出了严重的质疑。肾动脉支架对ARAS是否有效？临床上在治疗ARAS患者时该如何决定是否行肾动脉支架置入术？或者哪些亚组的ARAS患者可能从肾动脉支架中获益？本文对这一热点问题进行如下归纳总结。

内质网作为分泌性蛋白折叠修饰和钙贮存的主要场所，在维持细胞稳态中起关键作用。内质网稳态被打乱诸如错误折叠蛋白质聚集、Ca^2＋耗竭和脂质合成紊乱等，将通过相应的信号通路，引发细胞内一系列的反应，称为内质网应激(ERS)。其中有关未折叠蛋白反应(UPR)的研究最为深入。在呼吸系统中，ERS可起到抗氧化的保护效应，也可影响肺内某些重要蛋白质的表达以及诱导炎症反应和凋亡的发生，这些效应在各种呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)、肺纤维化、哮喘和肺癌等的发生发展中都起了重要作用。现就ERS在呼吸系统疾病中的生物学效应综述如下。

先证者男，36岁，身材瘦高，身高1.95 m，主动脉扩张，已做过主动脉瓣置换手术，眼晶状体半脱位，临床诊断为马凡综合征(Marfan syndrome，MFS，MIM #154700)；先证者女儿，6岁半，身材瘦高，身高1.43 m，手指细长，眼睛和心脏未发现异常，家系患者均来自于中国河北省(图1)。因先证者夫妇怀孕想再次生育来郑州大学第一附属医院产前诊断中心就诊。利用外显子捕获芯片，在华大基因研究院对先证者(Ⅰ∶1)进行高通量测序，选取MFS致病基因fibrillin–1(FBN1)进行检测，发现3个变异(表1)。经dbSNP137数据库和1 000基因组数据库及200名健康人对照本地数据库进行比对分析，发现c.8569G>T(p.Glu2857Ter)变异为可疑致病突变，并对该突变位点进行高通量测序序列比对(图2)。经Sanger测序验证家系中先证者(Ⅰ∶1)的FBN1基因65号外显子检测到一无义突变c.8569G>T(p.Glu2857Ter)，为杂合子(图3)，与高通量测序检测结果一致。该突变导致第2857位谷氨酸变为终止密码子，造成FBN1编码提前终止，合成截断蛋白，可能影响蛋白功能。Sanger测序发现家系中先证者女儿(Ⅱ∶1)携带致病突变c.8569G>T(p.Glu2857Ter)，基因诊断为MFS患者，家系中先证者妻子(Ⅰ∶2)无此变异(图3)。明确该家系的致病突变c.8569G>T(p.Glu2857Ter)后，先证者妻子孕11周时行产前诊断，Sanger测序发现胎儿(Ⅱ∶2)的FBN1基因65外显子存在无义突变c.8569G>T(p.Glu2857Ter)(图3)。告知孕妇及其家属胎儿携带致病无义突变c.8569G>T(p.Glu2857Ter)，出生后为MFS患者的可能性大，孕妇及其家属选择终止妊娠，流产物DNA分析结果显示胎儿携带c.8569G>T(p.Glu2857Ter)无义突变，与产前诊断结果一致。

患者男，43岁，因发现左耳后无痛性肿块3年，增大半年，2013年11月7日至浙江大学医学院附属二院就诊。体检：左耳后可触及一质软肿块，边界清，无压痛，可活动，考虑腮腺良性肿瘤，于2013年11月15日在全身麻醉下行腮腺肿物切除术。

患者男，58岁，农民，因"痰中带血1周，加重2 d"于2013年11月28日入院。患者于入院1周前无诱因出现痰中带血，色鲜红，量少，1～2次/d，无胸痛，未治疗。2 d前开始出现咯血，色鲜红或暗红，夹杂血块，每日3～10次/d，无吞咽困难，无潮热盗汗，来我院就诊，查肺部CT示"两肺多发结节状影，心包积液"(图1)，为求进一步诊治入院。发病以来体重无明显增减。幼时有"支气管哮喘"，成年后未发作。有"高血压病"史，目前口服"吲哒帕胺"治疗；自诉有"冶游史"及"生禽接触史"，无过敏史及烟酒嗜好。