2009年 · 第01卷第04期

约100年前，即在1906年，已经发现肝硬化患者可伴糖尿病。在20世纪前半期，已将此种合并情况称为肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes)。嗣后，随着肝病研究进展，见到多种临床慢性肝病常伴糖尿病或糖耐量异常。过程中不时有学者以"肝源性糖尿病"为题研究肝硬化或各种慢性肝病与糖尿病的关系。但是迄今世界上多数糖尿病专业组织公布或学者提出的糖尿病临床分型中，虽已将内分泌病、自身免疫病及胰腺(或胰腺外分泌)病伴糖尿病等临床糖尿病情况认定是一种糖尿病临床类型，但对肝脏病伴糖尿病是否视为一种类型尚未取得一致看法。近十多年来，对各种慢性肝病病理生理和病理情况研究中明确了脂肪肝、脂肪变性肝炎、肝硬化及肝细胞癌可是一个相互联系的临床发展进程，进程的各阶段糖尿病患病率均见增高且随着进程患病率有所增长；研究中尚初步认识了慢性肝病所伴糖尿病发病的病理生理机制及临床特点；并看到了慢性肝病与糖尿病间在发生发展上的相辅相成关系。这些方面在本期专刊中都有所展示。就糖尿病专业而言，今日有必要整理一下肝脏和糖代谢以及慢性肝病和糖尿病关系的已有认识，再行审视慢性肝病所伴糖尿病这一个临床实体的确切意义。

肝脏在葡萄糖代谢和能量稳态中起重要作用，因为它是胰岛素作用及摄取和降解的主要器官。生理状态下，从消化道吸收入血的葡萄糖有30%～60%在肝脏被用于合成糖原或转化为氨基酸或脂肪酸。胰岛素促进肝细胞合成糖原并减少糖异生，同时增加骨骼肌摄取血糖并减少脂肪细胞分解。胰岛素抵抗(insulin resistance)或胰岛素缺乏时，脂肪组织分解增加，通过血液进入肝脏的游离脂肪酸增加，肝糖异生释放入血相应增多，伴肝脏合成糖原及骨骼肌摄取血糖减少，结果在诱发脂肪异位的同时可引起血糖升高和糖尿病。尽管现有的糖尿病4大类型和12亚类中没有包括肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes)，但是慢性肝病时肝脏糖代谢和胰岛素敏感性的改变势必会导致胰岛素抵抗和高血糖症。另一方面，糖尿病及其基础疾病除可导致非酒精性脂肪性肝病(non–alcoholic fatty liver disease, NAFLD)外，还可促进其他肝病肝纤维化的进程，增加肝硬化和肝癌的发生^{[1,2,3,4,5,6]}，提示糖尿病与肝病之间可能存在互为因果的恶性循环关系。鉴于普通的糖尿病与肝源性糖尿病的临床特征和转归迥异，做好肝病合并糖尿病的准确分型及有效防治，无论是对糖尿病还是肝病预后的改善均具十分重要的意义。为此，当前亟需加强糖尿病合并肝病的异质性及其诊治的研究。

临床研究资料和流行病学调查显示，近10年来，2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的患病率显著升高，NAFLD已成为最常见的肝病，常与2型糖尿病合并存在，二者作为代谢综合征的组分，相较于单一的因素，可大大增加心血管疾病的风险，因此受到越来越多的关注^[1,2,3,4]。

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种胰岛素抵抗和遗传易感性相关的代谢应激性肝损伤，为肥胖和代谢综合征累及肝脏的病理表现。肥胖和代谢综合征除可导致NAFLD外，还可促进慢性丙型病毒性肝炎(丙肝)、慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)等其他肝病的进展并影响其疗效。本文主要综述代谢综合征、NAFLD和慢性乙肝之间关系及其机制。

肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes)为继发于慢性肝病的糖尿病^[1]。与1型糖尿病不同，肝源性糖尿病以空腹和葡萄糖负荷后血中胰岛素值明显升高，胰岛素敏感性低下(胰岛素抵抗)为特征。发病机制可能为肝病时肝糖原合成能力降低，糖供给不足，同时垂体生长激素对脂肪分解加强，游离脂肪酸(FFA)升高，二者同时促进胰岛素抵抗^[2]。发病机制与临床特征归属于2型糖尿病。慢性肝病患者约50%～80%存在糖耐量减退，其中20%～30%最终会发展为糖尿病^[3]。

肝脏作为胰岛素作用的主要靶器官，在维持空腹状态下内生性葡萄糖的产生和输出以及进食后葡萄糖的吸收、利用和存储等方面发挥重要作用。肝脏胰岛素抵抗主要是指胰岛素抑制肝脏葡萄糖输出能力下降，而细胞胰岛素抵抗则指细胞内胰岛素受体活化后参与细胞内信号传导的改变^[1]，可通过测定胰岛素刺激时的中间蛋白磷酸化、中介激酶活性改变和(或)调节靶基因表达或靶细胞功能改变来判断^[2]。

胰腺癌是一种临床症状隐匿、发展迅速、预后差的消化系统恶性肿瘤。由于早期诊断困难，80%～90%的患者就诊时已处于中晚期，手术切除率仅有15%^[1]。在高危人群中开展早期胰腺癌的筛查对提高患者生存率、改善预后十分重要。最新数据显示，接近80%的胰腺癌患者在肿瘤发生早期即出现高血糖或糖尿病，且多为病程短于2年的新发糖尿病^[2]。因此，新发糖尿病在胰腺癌早期诊断中的地位越来越受到重视，本文将对此领域的研究进展作一综述。

随着生活水平的提高及生活方式的改变，我国糖尿病的发病率逐年升高，糖尿病患者人数已仅次于印度，位居世界第二。糖尿病作为一种慢性代谢性疾病可引起多种并发症。近年来，随着研究的深入，有越来越多的证据显示：糖尿病与原发性肝癌之间存在密切的关系。

婴幼儿先天性胰岛素过多症(congenital hyper–insulinism in infancy，CHI)又称婴幼儿持续性高胰岛素血症性低血糖症(persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy，PHHI)或婴幼儿高胰岛素血症(hyperinsulinism in infancy，HI)，是一种罕见疾病，也是婴幼儿持续性低血糖最常见的原因^[1]。其临床特点表现为持续性胰岛素过多性低血糖，伴低酮体血症、低脂肪酸血症、抽搐、惊厥、神经系统不可逆性损害甚至死亡。婴幼儿先天性胰岛素过多症属于遗传性离子通道病，目前已鉴定出8种基因(ABCC8、KCNJ11、HADH、GLUD1、GCK、HNF4A、SLC16A1、UCP2)与其发病相关^[2]。根据受累基因不同，婴幼儿先天性胰岛素过多症可分不同亚型，其中以腺苷三磷酸(ATP)敏感性钾离子(K_ATP)通道受累亚型(K_ATP–CHI)最常见，此型受累基因包括ABCC8、KCNJ11。现就ABCC8、KCNJ11基因突变的研究现状做一概述。

2型糖尿病最基本的特征为慢性高血糖，主要病理生理学基础是胰岛素抵抗和(或)胰岛β细胞功能障碍。由于具有胰岛素抵抗的人群中并不一定都出现糖尿病，故胰岛β细胞功能下降是糖尿病发病的前提条件。β细胞总量减少是β细胞功能下降的病理学基础，2型糖尿病患者在确诊时β细胞总量即减少达50%^[1]。对健康的活体胰腺供体进行1年随访后发现，切除一半胰腺可导致葡萄糖耐量和胰岛素分泌功能的受损^[2]，提示β细胞总量减少一半时已经无法维持正常的血糖水平。因此，阻止或逆转β细胞总量和功能进行性下降可防止2型糖尿病的发生和发展。

糖尿病的神经病变患病率高，可累及人体神经系统的各个部分，是导致非创伤性肢体远端截肢的最主要原因，也是糖尿病足溃疡最主要的危险因素。全球每30秒就有1例患者的下肢因为糖尿病而丢失，多达70%的下肢截肢患者同时伴有糖尿病。糖尿病足是导致糖尿病患者住院的最常见原因，在发展中国家糖尿病足大约花费了40%的卫生经费，据估计截肢的直接花费约3万到6万美元。

2005年，美国心脏协会/美国心脏病学会制定的心力衰竭指南重新开始关注高危患者，并且强调心力衰竭是一种渐进性疾病。按照心力衰竭的不同阶段将患者进行分类，强调个体化的治疗，就能够在心力衰竭各个时期给予患者最佳的循证治疗。针对导致左心室功能紊乱或其他症状的危险因素的治疗可延缓心力衰竭的进展。β受体阻断剂包含多种药物，选择适宜的药物对于各阶段心力衰竭的治疗都很重要。β受体阻断剂常规应用于合并高血压的A期心力衰竭患者。近来，由于某些β受体阻断剂在代谢方面的副作用，使得任何一种β受体阻断剂在糖尿病患者中的应用都受到不应有的质疑。β受体阻断是发生过心肌梗死的B期心力衰竭患者的标准治疗，然而在无症状的左心室功能紊乱患者中的使用鲜有证据报道。另外，β受体阻断剂是C期心力衰竭患者以及部分D期心力衰竭患者核心治疗内容之一。本综述通过循证方法评价了β受体阻断剂在各期心力衰竭中的使用，从而为β受体阻断剂在心力衰竭患者中的使用提供了更好的认识。––摘译自Beta–blocker use for the stages of heart failure. Mayo Clin Proc，2009，84：718–729.

因急性缺血性胸痛而就诊的糖尿病患者其近期心血管终点在试验研究和临床实践中仍存在不一致的现象，而其远期终点则缺乏观察资料。本队列研究旨在明确发生急性缺血性胸痛的糖尿病患者的近、远期心血管终点。研究人员对1995年1月1日至2002年12月31日在美国明尼苏达州Olmestd村登记住院的急性缺血性胸痛患者进行了平均为期16.6年的随访。主要研究终点为远期全因死亡率，其他研究终点包括死亡、心肌梗死、卒中、血管重建(主要恶性心脑血管事件)以及30 d和7.3年出现的心力衰竭。在2271例合格者中，有336例患者患有糖尿病。结果显示：糖尿病患者和非糖尿病患者30 d恶性心脑血管事件发生率分别为10.1%和6.1%(P＝0.007)。30 d时糖尿病患者心力衰竭发生率高于非糖尿病患者(分别为9.8%和3.1%，P<0.001)。糖尿病患者较非糖尿病患者更易在7.3年时发生恶性心脑血管事件(分别为71.2%和45.1%，未校正风险比为2.15，P<0.001)和心力衰竭(分别为45.1%和18.2%，95%可信区间为1.87～2.48，P<0.001)。随访期间，糖尿病患者中有272例死亡(81.9%)，非糖尿病患者中有936例死亡(49.2%)(P<0.001)。可见，在急性缺血性胸痛患者中，糖尿病与近期恶性心脑血管事件和心力衰竭发病风险增加相关，与远期死亡风险增加相关。糖尿病应当作为一个高危因素列入美国急性冠脉综合征指南。––摘译自Usefulness of diabetes mellitus to predict long–term outcomes in patients with unstable angina pectoris.Am J Cardiol，2009，104：492–497.

因急性冠状动脉(冠脉)事件而入院者血糖预测价值的资料很少。本研究分析了美国密歇根大学急性冠脉综合征登记处提供的急性冠脉综合征患者入院时的空腹血糖水平，并将其血糖水平分为三层：0.7～1 g/L、1～1.26 g/L、>1.26 g/L。主要研究终点包括院内以及6个月后死亡率和复合终点(卒中、再发心肌梗死和死亡)。结果表明：在有血糖记录的1525例患者中(其中糖尿病患者占29%)，空腹血糖≥1 g/L与院内死亡率增加相关。在无糖尿病病史的患者中，空腹血糖>1.26 g/L与院内不良事件相关(比值比为3.37，95%可信区间为1.51～5.71)。非糖尿病患者空腹血糖水平与6个月后死亡风险增加相关(空腹血糖1～1.26 g/L时比值比为3.03，95%可信区间为1.35～6.81；空腹血糖>1.26 g/L时比值比为2.81，95%可信区间为1.07～7.36)，但糖尿病患者空腹血糖水平与6个月后死亡风险增加无关。可见，急性冠脉综合征患者入院空腹血糖与死亡率之间强烈相关(尤其是非糖尿病患者)。––摘译自Prognostic value of admission fasting glucose levels in patients with acute coronary syndrome. Am J Cardiol，2009，104：470–474.

本研究采用血管内超声技术来比较3种常用的药物洗脱支架(DES)再植策略治疗裸金属支架(BMS)所致再狭窄的影响。研究人员分别采用以下方式对80个连续的裸金属支架再狭窄部位进行了支架再植入：第1种，直接植入；第2种，采用小型球囊低压预扩张后植入；第3种，使用直径≥先前裸金属支架的半标准球囊高压预扩张后植入。第2种和第3种植入方式包括较多合并糖尿病的患者。接受第1种植入方式者狭窄部位相对更多见于近端并且更局限，而接受第2、3种植入方式者狭窄更为严重。各组药物洗脱支架的大小、开伞压力以及术后血管造影结果相似。接受第3种植入方式者介入治疗后最小支架区域面积和药物洗脱支架扩张百分比显著大于接受第1、2种植入方式者[分别为(6.4±1.5)、(5.6±1.6)以及(4.4±1.4)mm²,P<0.001；分别为(88±30)%、(74±14)%以及(73±23)%,P＝0.021]。接受第3种植入方式者只有3个病变介入治疗后最小支架区域面积<5 mm²，而接受第1种植入方式者有14个，接受第2种植入方式者则有11个(比值比为0.11, 95%可信区间为0.03～0.38,P<0.001)。总之，管腔增加主要依赖于裸金属支架扩张，但是接受第3种植入方式者狭窄部位的裸金属支架管腔增加最明显。可见，在使用药物洗脱支架植入来治疗裸金属支架所致血管再狭窄时，高压预扩张能够独立于裸金属支架扩张提高介入治疗后药物洗脱支架的扩张效果。––摘译自Impact of different re–stenting strategies on expansion of a drug–eluting stent implanted to treat bare–metal stent restenosis.Am J Cardiol，2009，104：531–537.

为了明确影响阿司匹林抗血小板作用的个体差异因素，研究人员在745名初次用药的健康成人中测定了阿司匹林的血小板反应。研究通过测定全血凝集度来评价基线和口服81 mg/d阿司匹林14 d后机体对血小板花生四烯酸、ADP和胶原的反应。由于测定结果存在广泛的个体差异，因此无法确定阿司匹林抵抗的界限。阿司匹林服用前后的血小板反应个体差异是可遗传的。女性在阿司匹林服用前后呈现出更强的ADP和胶原刺激的血小板凝集度，阿司匹林对胶原诱导的血小板凝集抑制作用更弱(抑制胶原诱导的血小板凝集的程度：女性和男性分别为49.9±30.9和57.5±42.5，P＝0.005)。如果将抑制胶原诱导的血小板凝集能力<70%作为切点，那么阿司匹林抵抗将占总人数的21%，其中女性为30%，男性为16%。阿司匹林抵抗者相对敏感者更年长，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平更高，红细胞压积更低，血小板计数更高。总之，本研究表明：血小板功能是可遗传的。采用全血血小板凝集度评价的血小板对阿司匹林的反应个体差异大，女性阿司匹林抵抗较男性更为明显。––摘译自Aspirin resistance in healthy drug–naive men versus women (from the Heredity and Phenotype Intervention Heart Study)．Am J Cardiol，2009，104：606–612.

有证据表明：服用抗精神病药物与新发糖尿病之间存在一定联系。但是，糖尿病患者服用抗精神病药物的风险尚不明确。本研究采用巢式病例对照设计，从加拿大安大略省人口健康数据库中选取了年龄≥66岁并于2002年4月1日至2006年3月31日之间开始服用抗精神病药物的糖尿病患者，随访时间由开始服药持续到2007年3月31日。所有研究对象共分为3组：胰岛素治疗组、口服降糖药治疗组以及未治疗组。入选病例为因高血糖而入院的患者(包括急诊入院和一般入院)，每个病例配比≤10个对照者。比较目前正在服用经典或非经典抗精神病药物的患者和已经停药超过6个月的患者的高血糖入院风险。结果显示：在纳入研究的13 817例患者中，有1515例患者因高血糖而入院。目前正在服用抗精神病药物的患者高血糖入院风险高于已停药一段时间的患者(校正后的比值比为1.5%；95%可信区间为1.29～1.74)。服用抗精神病药物的患者高血糖入院风险有所增加，尤见于刚开始接受抗精神病治疗的患者。可见，老年糖尿病患者开始接受抗精神病药物治疗与高血糖入院风险增加相关，这种风险在刚开始接受治疗的患者中增加更为明显；各种抗精神病药物均能增加这一风险。––摘译自Antipsychotic drugs and hyperglycemia in older patients with diabetes. Arch Intern Med，2009，169：1282–1289.

2型糖尿病患者需要有较为实用的生活方式干预来帮助其增加体育锻炼，遵循营养治疗指南。本研究将体育锻炼＋低糖指数食物摄入综合指导(第一步第一口计划)与单纯增加体育锻炼(第一步计划)进行比较，观察前者能否更加有效地改善2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平、各项体格检查指标以及心血管健康终点。研究对象被随机分入第一步计划组(n＝22)或第一步第一口计划组(n＝22)，研究对象需在前4周每周参加1次会诊，然后在第5至16周时接受随访。研究期间记录所有研究对象每日行走步数，第一步第一口计划组还要记录每天低糖指数食物的摄入量。结果显示：第16周时(每组n＝19)，与基线水平相比，两组每例患者每天大约多走3000步(P<0.01)。第一步计划组研究对象腰围减少了(5.9±0.9)cm，第一步第一口计划组研究对象腰围减少了(3.7±0.5)cm。两组臀围分别下降了(3.7±0.6) cm和(2.2±0.5)cm(均P<0.01)。两组体格检查及代谢指标(包括糖化血红蛋白)差异无统计学意义。两组患者体育锻炼量均有所增加，第一步第一口组研究对象每日低糖指数食物的摄入量亦有所增加。可见，血糖控制良好的2型糖尿病患者在进行日常体育锻炼的基础上增加低糖指数事物的摄入并未改善其体格检查指标和代谢终点。今后若要观察到更佳的临床结局，则需大幅增加病例数，同时延长低糖指数食物摄入的观察时限。––摘译自The First Step First Bite Program: guidance to increase physical activity and daily intake of low–glycemic index foods. J Am Diet Assoc，2009，109：1411–1416.

高胆固醇饮食与冠状动脉粥样硬化性心脏病发病风险增加有相关。然而，是否所有高胆固醇食品均会增加心脏病发病风险目前仍不清楚。本研究旨在明确食用贝壳类动物食品是否与冠状动脉粥样硬化性心脏病发病风险增加相关。研究资料来自于一项动脉粥样硬化社区研究，研究对象为美国中老年人群。研究分析了食用贝壳类动物食品与发生冠状动脉粥样硬化性心脏病的关联。将所有研究对象分为食用少量贝壳类动物食品组、食用中等量贝壳类动物食品组和食用大量贝壳类动物食品组。共有13 355人符合入组标准，其中1382例患有冠状动脉粥样硬化性心脏病。与食用少量贝壳类动物食品组相比，食用中等量贝壳类动物食品组罹患冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险比为0.89(95%可信区间为0.79～1.00)，食用大量贝壳类动物食品组罹患冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险比为0.91(95%可信区间为0.80～1.03)。校正年龄、性别、种族、吸烟状况、体重指数、糖尿病、高血压、低密度脂蛋白胆固醇水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、早发心脏病家族史和运动状况后，食用中等量贝壳类动物食品组罹患冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险比为0.96 (95%可信区间为0.80～1.16)，食用大量贝壳类动物食品组罹患冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险比为0.98(95%可信区间为0.82～1.18)。––摘译自Shellfish consumption and risk of coronary heart disease. J Am Diet Assoc，2009，109：1422–1426.

患有1型或2型糖尿病的妇女其婴儿围产期死亡率较高。尽管高血糖水平可能与之有关，但是其具体机制仍不明确。为了明确1型或2型糖尿病妇女胎儿或新生儿死亡原因，了解1型糖尿病产妇和2型糖尿病产妇导致婴幼儿围产期死亡的原因是否相同，确定围产期婴儿死亡率与母亲血糖控制的关系，研究人员分别对出现过胎儿死亡或新生儿死亡的1型糖尿病和2型糖尿病产妇的病历记录进行了回顾性分析。结果显示：在93例围产期死亡中(59例1型糖尿病，34例2型糖尿病)，胎儿死亡73例，早期新生儿死亡12例，晚期新生儿死亡8例。18例死于先天性异常，64例死于分娩前窒息，4例死于分娩中窒息，1例死因不明，1例缺乏详细记录。平均胎龄为34周。1型糖尿病母亲婴儿先天异常的发生率低于2型糖尿病母亲，(相对危险度为0.37，95%可信区间为0.15～0.95)。母亲孕前和孕期糖化血红蛋白最高值与出生体质量呈曲线关系：当糖化血红蛋白水平较低时，出生体质量正常；当糖化血红蛋白水平中度升高时，出生体质量超出正常；糖化血红蛋白水平极度升高与严重宫内发育迟缓相关。可见，高血糖不仅可诱发巨大胎儿，而且会导致血管异常，从而影响子宫–胎盘的血液供应，引起胎儿窒息。这进一步为孕前和妊娠期良好的血糖控制可能有助于改善糖尿病孕妇妊娠结局提供了有力证据。––摘译自Cause of death in infants of women with pregestational diabetes mellitus and the relationship with glycemic control. Postgrad Med，2009，121：26–32.

近端小肠旷置被认为在糖尿病胃旁路术后代谢调控的迅速改善中具有重要作用。在本前瞻性随机并列群组研究中，研究人员评估和比较了腹腔镜Roux–en–Y胃旁路手术(LRYGB)和腹腔镜套管胃切除术(LSG)对空腹及餐后胰岛素、血糖、胰高糖素样多肽–1(GLP–1)水平的影响。研究人员将13例患者随机分入腹腔镜Roux–en–Y胃旁路手术组，另14例患者随机分入腹腔镜套管胃切除术组。大部分非糖尿病患者在入组前、术后1周和3个月接受评估。两组患者在过夜空腹后食用标准餐，餐前及餐后分别采血测定胰岛素、胰高糖素样多肽–1、血糖、PYY和ghrelin水平。结果显示：两组患者术后体质量和体重指数显著下降(P<0.02)，术后第3月体重指数下降幅度相似。两组患者餐后血浆胰岛素和胰高糖素样多肽–1水平均显著升高，血糖代谢有所改善。与腹腔镜套管胃切除术组相比，腹腔镜Roux–en–Y胃旁路手术组患者术后1周即出现早期相胰岛素分泌增加，可能有助于餐后早期血糖控制。术后第3个月，两组胰岛素和胰高糖素样多肽–1水平差异无统计学意义。可见，上述两种手术均能显著改善患者血糖水平；研究结果并不支持近段小肠切除能够更好改善血糖控制的观点。––摘译自Improvement in glucose metabolism after bariatric surgery: comparison of laparoscopic Roux–en–Y gastric bypass and laparoscopic sleeve gastrectomy: a prospective randomized trial. Ann Surg，2009，250：234–241.