2024年 · 第104卷第07期

重视获得性再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）的诊断分型是提高疗效的基础和正确探索病理机制的保障，具有重大临床和学术意义。目前，AA分型仍为依据临床特征进行临床分型，这是学术发展的历史产物，有益于指导对症治疗，可为治本治疗的起效赢得时间。但是，AA的临床分型不能替代病理机制分型指导治本治疗。AA的病理机制分型决定了治本策略的选择，且可为病因和预防研究提供基础，也是未来的研究方向。重视AA的病理机制分型是提高疗效的基础和正确探索病理机制的保障。现代医学已进入“分子靶点”和“精准”时代，该如何看待依据临床特征的临床分型是临床医师面临的重要问题。当AA患者中分离出的诸多不同机制的骨髓衰竭症能普遍被准确鉴别时，即临床上诊断的AA已真正纯化为一种病理机制明晰的疾病时，AA的临床分型方能有助于治本策略的选择。本文主要围绕如何看待AA的临床分型展开论述，以供同道参考。

多发性骨髓瘤（MM）是发病率排名第二的血液系统恶性肿瘤，2016年中国大陆地区MM发病率为1.15/10万，随着中国老龄化社会的发展，MM的发病率预计会逐年提高。MM的免疫治疗继自体造血干细胞移植、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂之后已成为第四大支柱疗法，是MM治疗中最为活跃的领域。目前在中国获批用于MM治疗的新药已有9个，2024年有望获批的尚有3个，均集中在免疫治疗领域。这一新兴领域的分类在中国的研究及使用现状尚存在诸多模糊之处。如何清晰定位这些药品在中国MM患者中的地位是现阶段管理MM患者的医师们面临的重要任务。MM的免疫治疗主要包括抗体类药物治疗和细胞免疫治疗两大类。抗体类药物主要包括单克隆抗体、T细胞衔接器、IgG样双特异性抗体及三特异性抗体。细胞免疫治疗主要包括嵌合抗原受体T细胞以及其他免疫细胞（嵌合抗原受体自然杀伤细胞、树突状细胞、T细胞受体工程化T细胞、多肽疫苗）。本文主要围绕上述免疫治疗方法的研究现状以及存在的问题进行阐述，以期为MM的治疗提供参考。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的驱动基因之一。ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）对ALK融合基因阳性NSCLC患者有显著疗效。截至2023年6月27日，克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克等共7种ALK-TKI被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市（按照获得NMPA批准上市时间排序），为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者提供了针对性的治疗选择。为规范ALK-TKI的使用，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会组织专家编写了《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版）》。本专家建议从ALK融合基因检测、ALK-TKI靶向治疗、ALK-TKI不良反应管理以及治疗后患者随诊等4个方面给出推荐意见，为中国ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的规范治疗提供参考。

钇-90微球选择性内放射治疗（90Y-SIRT）肝脏恶性肿瘤已有50余年临床应用史，大规模临床应用亦超过20年，其安全性和疗效已被证实，但在我国仍处于起步阶段。90Y-SIRT操作复杂，涉及多学科团队协作，对操作者要求较高，一旦发生90Y微球异位分布可能会导致严重并发症。因此，规范90Y-SIRT操作技术，对促进90Y-SIRT在我国稳步推广至关重要。中国医师协会介入医师分会联合中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会组织国内相关领域专家，基于现有文献证据并结合我国临床实践，围绕患者筛选、术前影像学评估、90Y-SIRT方案、处方剂量计算、90Y-SIRT的实施、术后管理、常见不良反应与并发症等，共同制订本专家共识，以规范90Y-SIRT操作，保证疗效，降低并发症发生率，促进90Y-SIRT在国内的推广和普及。

目的 分析一线含CD38单抗方案治疗原发浆细胞白血病（pPCL）的有效性和安全性。 方法 回顾性纳入北京大学人民医院、首都医科大学附属复兴医院、青岛市立医院、中国医科大学附属盛京医院、邯郸市中心医院、哈尔滨医科大学附属第一医院、河北医科大学第四医院、宁夏医科大学总医院2018年12月1日至2023年7月26日接受一线含CD38单抗（即达雷妥尤单抗）方案治疗的pPCL连续病例24例，包括男13例，女11例，年龄［M（Q1，Q3）］为60（57，70）岁。根据外周血浆细胞比例将患者分为两组：浆细胞比例5%~19%组（n=14）和浆细胞比例≥20%组（n=10）。末次随访日期为2023年9月26日，随访时间为9.1（4.2，15.5）个月。收集患者临床基线特点、疗效、生存率、安全性等相关数据，采用Cox风险回归模型分析与生存相关的危险因素。 结果 24例pPCL患者中，确诊时合并贫血患者16例（66.7%），合并血小板减少患者13例（54.2%），基线估算的肾小球滤过率（eGFR）<40 ml·min-1·（1.73m2）-1患者8例（33.3%），合并乳酸脱氢酶（LDH）升高患者13例（54.2%）。外周血浆细胞比例［M（Q1，Q3）］为16%（8%，26%）。荧光原位杂交（FISH）检测提示伴有17p缺失、t（4；14）或 t（14；16）患者分别为6例（25.0%）、4例（16.7%）、4例（16.7%）。总缓解率为83.3%（20/24），无进展生存时间（PFS）为20.5（95%CI：15.8~25.2）个月，总生存时间（OS）未达到。预计1年PFS率和OS率分别为75.0%和89.1%，预计2年PFS率和OS率分别为37.5%和53.4%。外周血浆细胞比例5%~19%组和外周血浆细胞比例≥20%组患者的PFS分别为未达到和20.5（95%CI：15.7~25.3）个月，OS分别为17.8个月和未达到，两组PFS和OS差异均无统计学意义（均P>0.05）。多因素Cox回归模型分析显示，1p32缺失是与PFS相关的危险因素（HR=7.7，95%CI：1.1~54.9，P=0.043）。共17例（70.8%）患者合并3~4级血液学不良反应，12例（50.0%）患者合并3~4级血小板减少，16例（66.7%）患者合并临床判定的感染，所有血液学不良反应和感染均在对症支持治疗后得到控制和改善。 结论 一线含CD38单抗方案治疗pPCL相对安全、有效。

目的 探讨复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者接受B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗后血细胞减少的特征及对预后的影响。 方法 回顾性收集2017年4月至2023年3月南京医科大学第一附属医院接受BCMA CAR-T治疗的36例RRMM患者的临床资料，其中男17例，女19例，年龄［M（Q1，Q3）］为62（53，67）岁。随访截至2023年8月31日，随访时间［M（Q1，Q3）］为33（10，30）个月。分析所有患者清除淋巴细胞前、CAR-T回输后不同时间点的血细胞减少特征。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较不同临床特征患者无进展生存时间（PFS）及总生存时间（OS）的差异；采用单细胞测序分析其中3例患者CAR-T治疗后造血干细胞变化特征。 结果 36例RRMM患者接受BCMA CAR-T治疗后血细胞减少发生率达100%。中性粒细胞减少发生率在回输后第7天［全部等级中性粒细胞减少占61.1%（22/36），≥3级中性粒细胞减少占33.3%（12/36）］和第28天［全部等级中性粒细胞减少占67.9%（19/28），≥3级中性粒细胞减少占28.6%（8/28）］呈现峰值，呈双相型变化（P<0.001）。淋巴细胞减少在回输当天即达高峰［全部等级淋巴细胞减少占97.2%（35/36），≥3级淋巴细胞减少占80.6%（29/36）］（P<0.001）。全部等级血小板减少和重度血小板减少（≥3级）的发生率在回输后第14天达到高峰，分别为69.4%（25/36）、30.6%（11/36），且持续时间长（P<0.001）；回输后12个月仍有40%（8/20）患者发生血小板减少。贫血发生率在回输后第7、14天达到高峰，为100%（36/36），恢复缓慢（P<0.001）；回输后12个月仍有50%（10/20）患者发生贫血。Kaplan-Meier生存分析显示，血小板减少<3级患者的OS为未达到，血小板减少≥3级患者的OS缩短［17（95%CI：2~32）个月，χ2=4.154，P=0.042］，预后较差；而其他血细胞减少和生存的关系差异均无统计学意义（均P>0.05）。骨髓单细胞测序分析发现CAR-T回输后造血干细胞增殖减少、凋亡增加、细胞周期受阻。 结论 所有患者在接受BCMA CAR-T输注后均出现不同程度血细胞减少，血小板减少≥3级患者的OS缩短，预后较差。

目的 探讨多发性骨髓瘤（MM）患者自体造血干细胞移植（ASCT）后出现寡克隆条带（OB）对患者疗效及预后的影响。 方法 回顾性分析2013年12月到2022年2月江苏省人民医院血液科接受ASCT治疗的156例初诊MM患者，其中男91例，女65例，年龄［M（Q1，Q3）］为56（26，71）岁。根据ASCT治疗后OB形成情况将患者分为两组：OB组（n=60）与非OB组（n=96）。末次随访日期为2023年8月31日，随访时间为42（18，117）个月。比较两组患者临床基线特点及疗效。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较两组患者无进展生存时间（PFS）及总生存时间（OS）的差异；采用Cox风险回归模型分析与预后相关的危险因素。 结果 OB组与非OB组患者在发病年龄、分型、分期、危险分层、是否合并髓外病变、初诊循环浆细胞比例、诱导治疗方案等方面差异均无统计学意义（均P>0.05）。OB组患者接受ASCT治疗后获得完全缓解（CR）及以上缓解程度比例为93.3%（56/60），高于非OB组患者的80.2%（77/96）（P=0.024）。OB组患者微小残留病（MRD）阴性率为66.7%（40/60），高于非OB组患者的34.4%（33/96）（P=0.001）。OB组PFS及OS均为未达到，非OB组PFS及OS时间分别为28（2，80）、86（2，100）个月，OB组较非OB组患者具有更长的PFS（P<0.001）和OS（P=0.017）。在Cox多因素分析中，OB形成是MM患者PFS的保护因素（HR=0.314，95%CI：0.153~0.644，P=0.002）。亚组分析发现，在Mayo骨髓瘤分层及风险调整治疗（mSMART）高危组患者中，OB组患者OS时间为未达到，优于非OB组患者的71（2，90）个月（P=0.046）；但在mSMART标危组患者中，OB组与非OB组OS均为未达到，差异无统计学意义（P=0.103）；在初诊合并髓外病变患者中，OB组OS为未达到，优于非OB组患者的47（6，74）个月（P=0.037）；但在初诊无髓外病变患者中，OB组OS为未达到，非OB组OS为86（2，100）个月，差异无统计学意义（P=0.130）。 结论 MM患者接受ASCT治疗后OB形成与疗效及预后相关，尤其对于初诊合并髓外病变或具有高危遗传学特征的患者，OB形成可提高患者MRD阴性率，延长患者OS时间，改善患者预后。

目的 探讨含达雷妥尤单抗的方案在复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效与安全性。 方法 回顾性分析2020年12月至2023年11月青岛市市立医院收治的42例RRMM患者的临床资料，其中男26例，女16例，年龄为59（47，82）岁。根据患者使用达雷妥尤单抗疗程数不同分为3组：长疗程组（≥9个疗程，n=21）、中疗程组（7~8个疗程，n=12）、短疗程组（≤6个疗程，n=9）。随访截至2023年11月10日，随访时间为15.6（6.0，34.0）个月。患者完成至少2个疗程的治疗后进行疗效评估，包括严格意义上的完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。统计分析患者基本临床特征、治疗的总有效率以及不良反应。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较不同疗程数组间无进展生存时间（PFS）的差异。 结果 42例患者中，15例（35.7%）合并髓外病变或浆细胞白血病，7例（16.6%）合并淀粉样变性，18例（42.9%）合并肾功能不全。Mayo分期中，骨髓瘤细胞遗传学分层高危25例（59.5%）、标危8例（19%）、因各种原因未获得细胞遗传学数据9例（21.4%）。接受2线治疗的患者16例（38.0%），3线治疗的患者13例（31.0%），4线以上治疗的患者13例（31.0%）。所有患者均接受至少2个疗程的治疗，达到的最佳疾病缓解程度为sCR 4例（9.5%）、CR 3例（7.1%）、VGPR 10例（23.8%）、PR 11例（26.2%）、MR 6例（14.2%），总有效率为80.9%（34/42）。其中长疗程组总有效率为100%（21/21），中疗程组总有效率为91.6%（11/12），短疗程组总有效率为22.2%（2/9）。Kaplan-Meier生存分析显示，短疗程组PFS为5.0（95%CI：3.1~6.9）个月，中疗程组PFS>8.0个月，长疗程组PFS>38.0个月，差异有统计学意义（P<0.05）。≥3级不良反应主要为中性粒细胞减少（3 例）、血小板减少（1 例）。没有患者因为不良反应终止治疗。 结论 含达雷妥尤单抗方案治疗RRMM需要更长的疗程数才能达到最大疗效，不良反应可控。

目的 观察应用自稳定零切迹3D打印人工椎体行颈椎前路椎体次全切减压、内固定融合术治疗颈椎后纵韧带骨化症的临床疗效。 方法 前瞻性随机对照研究。将2022年1至7月于漯河市中心医院确诊为颈椎后纵韧带骨化症患者按照信封随机法分为零切迹组（颈前路椎体次全切减压后，采用自稳定零切迹3D打印人工椎体行内固定融合术）和钛网组（颈前路椎体次全切减压后，采用钛网和钛板行内固定融合术）。记录比较两组手术时间、术中出血量、日本骨科学会（JOA）评分与改善率及术后假体沉降发生率、植骨融合情况。 结果 最终零切迹组21例患者、钛网组20例患者被纳入研究并完成随访。零切迹组男16例、女5例，年龄（48.0±12.7）岁。钛网组男14例、女6例，年龄（49.8±10.2）岁。41例患者均顺利完成手术，零切迹组手术时间（50.04±8.45）min、术中出血量（95.38±26.07）ml、住院费用（4.23±0.61）万元，钛网组则分别为（59.20±11.95）min、（93.10±27.86）ml和（4.21±0.67）万元，零切迹组手术时间短于钛网组（P=0.007），两组术中出血量、住院费用差异均无统计学意义（均P>0.05）。41例患者获得随访（14.29±1.45）个月，钛网组4例（20.0%）出现吞咽困难，零切迹组0例，两组对比差异有统计学意义（P=0.048）。所有患者术后均无切口内血肿、脊髓神经再压迫、气道危象、切口感染并发症，无钢板螺钉断裂、移位发生。末次随访时均骨性融合。术后12个月随访时，零切迹组JOA评分由术前的（10.33±1.71）分提高至（15.47±0.81）分，改善率为76.1%±15.7%；钛网组JOA评分由术前的（10.30±1.75）分提高至（15.30±0.92）分，改善率为73.2%±16.7%，两组间改善率对比差异无统计学意义（P=0.580）。术后12个月随访时，零切迹组1例（4.8%）、钛网组8例（40.0%）发生假体下沉，两组间差异有统计学意义（P=0.009）。 结论 采用自稳定零切迹3D打印人工椎体治疗颈椎后纵韧带骨化症，和钛网相对比，在取得良好手术疗效同时可缩短手术时间、减少术后慢性吞咽不适及假体下沉发生率。

目的 以MRI为参考标准，评价双能CT的虚拟去钙（VNCa）技术对非创伤性股骨头坏死（ONFH）周围骨髓水肿（BME）的检出价值。 方法 前瞻性纳入2022年10月至2023年5月解放军总医院第四医学中心非创伤性ONFH患者，分析其MRI及双能CT图像。以MRI图像的评价结果作为参考标准，计算两名放射科医师在VNCa彩色编码图像上主观判断ONFH周围BME的诊断效能。比较VNCa图像和MRI显示的BME范围的差异，并比较正常骨髓和BME的传统CT值及VNCa CT值的差异。对于差异有统计学意义的CT值勾画受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积（AUC），找出区分正常骨髓和BME的阈值，评价诊断效能。 结果 共纳入ONFH患者30例，男24例，女6例，年龄（39±12）岁；其中双侧髋关节18例，单侧髋关节12例，共48个髋关节，其中34个髋关节在MRI上显示BME。两名医师在VNCa彩色编码图上主观检出BME的灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和准确度分别为97.1%（33/34）和97.1%（33/34）、92.9%（13/14）和71.4%（10/14）、97.1%（33/34）和89.2%（33/37）、92.9%（13/14）和90.9%（10/11）、95.8%（46/48）和89.6%（43/48），差异均无统计学意义（均P>0.05）。VNCa彩色编码图像与MRI对BME范围的显示差异无统计学意义（P=1.160）。两名放射科医师测量的传统CT值和VNCa CT值的一致性较好，组内相关系数（ICC）分别为0.948（95%CI：0.908~0.971）、0.982（95%CI：0.969~0.990）。正常骨髓的传统CT值为（400.7±82.8）HU，BME的传统CT值为（443.7±65.7）HU，差异无统计学意义（P=0.062）；正常骨髓的VNCa CT值为（-103.1±27.8）HU，BME的VNCa CT值为（-32.9±25.7）HU，差异有统计学意义（P<0.001）。基于VNCa CT值区分正常骨髓和BME的AUC为0.958（95%CI：0.857~0.995），最佳截断值为-74.5 HU，当VNCa CT值>-74.5 HU时，诊断BME的灵敏度、特异度、PPV、NPV和准确度分别为97.1%、92.9%、97.1%、92.9%和95.8%。 结论 双能CT的VNCa技术对非创伤性ONFH周围BME的检出效能较高，且能准确显示BME的范围。

目的 构建老龄小鼠非清髓性单倍体外周血造血干细胞移植（haplo-PSCT）后的急性移植物抗宿主病（aGVHD）模型。 方法 选用6~8周龄C57BL/6（H-2b）雄性小鼠作为供鼠，14~16月龄CB6F1（H-2b×d）雌性老龄鼠作为受鼠。供鼠于移植前5 d皮下注射人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）进行造血干细胞动员；将受鼠按随机数字表法分为对照组（CG）、脾细胞低剂量组（SL）、脾细胞中剂量组（SM）、脾细胞高剂量组（SH），每组各16只，均接受总剂量为6 Gy的直线加速器X射线全身照射（TBI），照射后4 h内经尾静脉输注外周血单个核细胞（PBMC）和不同剂量的脾细胞（SL组、SM组和SH组分别为0.5×107/只、1.0×107/只和2.0×107/只），CG组仅输注等量生理盐水。移植后观察各组受鼠的生存情况及体重变化，观察期为30 d，并定期监测小鼠血常规变化。移植后21 d取小鼠外周血检测供体嵌合率。移植后21 d取小鼠颈背部皮肤、肝脏、结肠组织行苏木精-伊红染色，分析aGVHD靶器官的组织病理学变化情况。 结果 各组小鼠均移植成功。各组小鼠TBI后体重、活动度均下降，并出现骨髓抑制现象。观察期内CG组和SL组小鼠全部存活，SM组死亡3只，生存时间为（26.0±5.8）d，SH组小鼠死亡6只，生存时间为（20.9±7.3）d。SH组小鼠体重呈持续下降的趋势，移植后21 d体重低于CG组、SL组和SM组［分别为（25.0±0.7）、（25.5±0.4）、（25.0±1.4）比（20.8±0.8）g，均P<0.05］。移植后21 d，与CG组、SL组和SM组相比，SH组小鼠白细胞、红细胞、血红蛋白及血小板水平降低（均P<0.05）。SL组、SM组和SH组供体嵌合率差异无统计学意义［分别为（95.8%±0.8%）、（95.5%±1.4%）和（95.1%±1.3%），均P>0.05］。与CG组、SL组、SM组相比，SH组aGVHD靶器官组织结构破坏严重，大量炎性细胞浸润，且组织病理学评分高于SL组、SM组（均P<0.05）。 结论 对于老龄CB6F1小鼠，给予直线加速器X线6 Gy TBI预处理之后，输注PBMC（1×107/只）、脾细胞（2.0×107/只）能成功诱导出非清髓性haplo-PSCT后aGVHD模型。

本研究报道1个Lynch综合征（LS）家系中MLH1 c.463dupC基因新突变位点，并分析该家系的临床和致病基因特点。回顾性纳入2020年10月2日在昆明医科大学第一附属医院确诊的1例40岁女性结肠癌患者，收集该家系的临床资料并绘制家系图谱，其家族肿瘤史符合阿姆斯特丹标准Ⅱ和中国人LS诊断标准，是典型的LS家系。先证者通过二代测序（NGS）检测到MLH1基因位于第6外显子的胚系移码错义突变c.463dupC，为可能致病性变异。随后针对MLH1基因对家系中共20名直系成员进行Sanger测序，发现7例携带该突变并将其纳入LS高风险管控。随访至2023年10月，先证者新患子宫内膜及宫颈息肉，1例患结直肠癌，2例新发肠息肉，均得到早期干预和治疗；2例未出现表型。本研究首次报道了可能致病性MLH1 c.463dupC新突变位点，为该突变的致病性提供了依据，并为家系携带者提供了规范的健康管理。

霍奇金淋巴瘤（HL）的发病率占全部淋巴瘤的5%~10%，尽管标准一线化疗组合ABVD方案（多柔比星+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪）对HL患者的治愈率较高，但我国仍有约20%患者一线治疗后进展或复发。复发患者经过挽救化疗后进行自体造血干细胞移植可使无进展生存时间略有改善，但总体治愈率仅50%左右，移植前治疗能否达到完全缓解对于移植后能否实现长期无进展生存至关重要，因此一线化疗失败及难以耐受化疗的患者需要有效的解救治疗及移植前桥接方案。近年来，程序性细胞死亡受体1（PD-1）单抗在治疗复发难治HL中取得了巨大进展，但单药治疗暴露出了诸多不足。本文总结了近年来含PD-1单抗联合治疗的临床试验结果，并以分子免疫学和临床前研究为基础介绍了一些有潜力的联合治疗方案，包括PD-1单抗联合细胞毒性药物方案、PD-1单抗联合表观遗传药物方案、PD-1单抗联合细胞衔接蛋白方案、PD-1单抗联合其他免疫调节剂方案、PD-1单抗联合过继性细胞免疫疗法方案、PD-1单抗联合造血干细胞移植方案，从临床效果和作用机制等方面阐释了目前不同联合治疗方案的优劣，以期为临床诊疗提供参考。