2019年 · 第42卷第03期

本文列举了临床常见的主要耐碳青霉烯革兰阴性细菌与常用的针对性治疗药物；简述了各种细菌的耐药特征与具体治疗药物的应用指征，并对临床医生关心的治疗策略、疗效及相关不良反应等问题进行了深入浅出的讨论。

支气管哮喘（哮喘）是一种异质性疾病，哮喘患者有不同的临床表型，在临床上哮喘患者也存在一些特殊问题，这些特殊问题给哮喘患者带来了痛苦和负担。本文简要讨论咳嗽变异性哮喘（CVA）、哮喘合并慢性阻塞性肺疾病重叠、围月经期哮喘、哮喘患者的围手术期处理、阿司匹林加重的呼吸系统疾病以及重症哮喘等特殊问题，以供读者参考。

咳嗽变异性哮喘是一种以咳嗽为主要症状的特殊类型哮喘，感染后咳嗽是感染后一种持续咳嗽的状态。同为亚急性或慢性咳嗽的常见病因，两种疾病容易混淆。咳嗽变异性哮喘具备哮喘实验室检查的特征，遵循哮喘的治疗原则。感染后咳嗽不能抗感染治疗。临床工作中不要将感染后咳嗽误诊误治为咳嗽变异性哮喘。

支气管哮喘（哮喘）是一种常见的以气道慢性炎症为特征的异质性疾病。围手术期间哮喘患者由于气道高反应性等原因较非哮喘患者更容易出现支气管痉挛，造成严重后果。了解围手术期哮喘发作的特殊诱因，有效评估患者围手术期风险，制定合理的手术方案及干预措施，有助于预防哮喘患者围手术期间急性发作及支气管痉挛，可以减少围手术期并发症，提高手术成功率，降低死亡风险。

临床上，支气管哮喘（哮喘）患病率存在明显性别差异。与男性相比，女性哮喘有其自身的特殊性和特点。然而临床对于女性哮喘的危害、发病机制及管理策略尚缺乏系统的认识，还有很多问题尚未阐明。随着哮喘精准治疗不断进步，女性哮喘越来越受到临床医生的重视。2018年全球哮喘防治创议（GINA）首次总结围月经期哮喘（perimenstrual asthma，PMA）的特点，强调PMA是哮喘的一种特殊表型，倾向于重症哮喘。本文重点探讨女性哮喘，尤其是PMA的流行病学、发病机制及治疗现状。

支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠（ACO）为近年研究热点，其机制不明，诊治的循证学依据不足，故各国指南或共识对ACO的诊断标准不一。本文简述ACO演变，比较各指南或共识诊断标准异同，评价并寻求有助于诊断的生物标志物，探讨不同分型及意义，提出目前诊疗思路和建议。

目的 分析规范化支气管哮喘（哮喘）管理对住院哮喘患者的效果。 方法 回顾性分析2008年1月1日到2017年12月31日在北部战区总医院呼吸内科与变态反应疾病诊治中心住院的2 207例次哮喘患者的临床资料。 结果 10年住院哮喘患者占同期住院患者的11.5%（2 207/19 134），2008年最高（16.9%，207/1 223），之后下降，2009—2013年中位数为13.2%（221/1 674），2014—2017年中位数为9.4%（224/2 385），2009—2017年与2008年比较差异均有统计学意义（均P<0.05）。10年期间住院1次的哮喘患者占69.1%（1 526/2 207），住院2次占13.3%（294/2 207），住院2次以上占3.8%（85/2 207）；因哮喘急性加重入院患者1 553例，占同期住院患者的8.1%（1 553/19 134），2008年最高，为14.2%（174/1 223），之后下降，2009—2013年中位数为9.7%（163/1 674），2014—2017年中位数为5.9%（141/2 385），2009—2017年与2008年比较差异均有统计学意义（均P<0.05）。因哮喘共患疾病急性加重入院的患者占所有哮喘患者百分比2008年最低，为15.9%（33/207），总体呈现增加趋势，2009—2013年中位数为25.8%（58/221），2014—2017年中位数为37.0%（83/224）。哮喘急性加重住院月份：占9.2%（150/1 628）的3月和占9.7%（157/1 612）的8月是哮喘急性加重入院高峰月，和患者入院最少占7.1%（101/1 423）的2月进行比较，差异有统计学意义（P<0.05）；其他月份与2月比，差异无统计学意义（P<0.05）；哮喘急性加重住院1次占69.2%（1 074/1 553）。将哮喘急性加重住院患者分为多次组（住院≥2次，479例）和1次组（1 074例），发现多次组危险因素为感染诱发（OR：2.006），男性（OR：1.355），年龄≥ 65岁（OR：1.364），体检有湿啰音（OR：1.762），住院天数≥14 d（OR：1.892）和行有创机械通气（OR：1.798）。哮喘反复住院患者的人均费用为（16 219±16 628，681例）元，与单次住院患者人均费用[（13 752±20 692，n=1 526）元]比较、哮喘急性加重反复住院患者的人均费用为（13 933±13 036，n=479）元，与单次哮喘急性加重住院患者人均费用[（11 208±13 853，1 074例）元]比较、哮喘反复住院患者（681例）和哮喘急性加重反复住院患者（479例）比较、哮喘单次住院患者（1 526例）与哮喘急性加重单次住院患者（1 074例）比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。 结论 哮喘规范化管理可减少哮喘患者住院次数，哮喘规范化管理应关注哮喘急性加重反复住院的危险因素。

目的 探讨3-甲基腺嘌呤对支气管哮喘（哮喘）小鼠气道炎症、气道高反应和黏液分泌的影响及其作用机制。 方法 采用随机数字表法将24只C57BL/6J雌性小鼠随机分为健康对照组（PBS组）、哮喘组（OVA组）、哮喘+3-甲基腺嘌呤组（OVA+3-MA组）、哮喘+4-苯基丁酸钠组（OVA+4-PBA组），每组6只。OVA组、OVA+3-MA组和OVA+4-PBA组均以卵清白蛋白（OVA）致敏、激发构建哮喘模型，PBS组则用PBS溶液致敏并激发作为对照处理；在激发前2 h，OVA+3-MA组给予3-甲基腺嘌呤腹腔注射，OVA+4-PBA组给予4-苯基丁酸钠腹腔注射。通过气道高反应性Penh值、BALF嗜酸粒细胞和肺组织的病理变化，确定哮喘模型的建立，观察各组小鼠肺组织胶原沉积情况和黏液分泌水平，检测肺组织中LC3B、Beclin1、Muc5ac、Atf6、Chop和Bip等蛋白含量的变化。 结果 OVA组Penh值和BALF中嗜酸粒细胞明显高于PBS组（均P<0.05）；OVA+3-MA组和OVA+4-PBA组在乙酰甲胆碱浓度为6.25、12.50、25.00和50.00 g/L激发时，其Penh值显著低于OVA组（均P<0.05），BALF中嗜酸粒细胞也明显低于OVA组（P<0.05）。肺组织病理检查可见OVA组小鼠气管和肺血管周围表现出明显的炎症细胞浸润，肺泡间隔增厚、结构破坏，平滑肌层增厚，胶原沉积和杯状细胞增生；OVA+3-MA组和OVA+4-PBA组小鼠气管和肺血管周炎症细胞浸润、肺泡间隔增厚、结构破坏，胶原沉积和杯状细胞增生均较OVA组明显减少；PBS组未见明显病理损害、胶原沉积和杯状细胞增生。Western blot检测可见OVA组LC3 Ⅱ/Ⅰ、Beclin1、Muc5ac、Atf6、Chop和Bip等蛋白表达量（1.09±0.04 vs 0.34±0.09，0.18±0.01 vs 0.06±0.01，1.90±0.38 vs 0.46±0.11，1.67±0.18 vs 0.41±0.08，2.96±0.45 vs 1.11±0.10，2.07±0.34 vs 0.49±0.17）较PBS组均明显高（P<0.05）；OVA+3-MA组和OVA+4-PBA组LC3 Ⅱ/Ⅰ、Beclin1、Muc5ac、Atf6、Chop、Bip等蛋白表达量（0.46±0.07 vs 1.09±0.04，0.63±0.03 vs 1.09±0.04；0.11±0.02 vs 0.18±0.01，0.12±0.02 vs 0.18±0.01；0.72±0.22 vs 1.90±0.38，0.57±0.13 vs 1.90±0.38；1.06±0.12 vs 1.67±0.18，1.02±0.12 vs 1.67±0.18；1.67±0.21 vs 2.96±0.45，1.10±0.15 vs 2.96±0.45；1.03±0.11 vs 2.07±0.34，0.97±0.10 vs 2.07±0.34）较OVA组均明显降低（P<0.05）。 结论 3-MA可以抑制哮喘小鼠的气道炎症，减轻气道高反应和黏液分泌，其机制可能与抑制细胞自噬，从而抑制内质网应激反应有关。

目的 分析累及肺部的结外鼻型自然杀伤细胞或T细胞淋巴瘤（ENKTL）的临床表现、影像学特点及病理资料，提高对该病的认识水平。 方法 收集福建医科大学福总临床医学院经肺组织病理确诊的3例累及肺部的结外鼻型ENKTL患者，并对相关资料进行分析。 结果 3例均为男性，年龄分别为74、61和49岁。临床表现均为畏寒、发热，1例伴有鼻塞、流涕。胸部CT表现双肺多发结节（3/3）、肿块（2/3）和斑片影（2/3），病灶形态不规则，边界清晰。3例均误诊为社区获得性肺炎，给予静脉滴注盐酸莫西沙星等治疗无效，后经CT引导下经皮肺穿刺活检病理确诊为肺结外鼻型ENKTL。3例免疫组织化学染色CD56、CD2及EB病毒编码的小mRNA（EBER）均阳性，CD20均阴性；2例CD3与颗粒酶B均阳性；1例T淋巴细胞胞质内抗原-1阳性。3例患者均给予化疗，死亡2例，其中1例行骨髓移植后1个月因排斥反应死亡；好转1例，但仍在随访中。 结论 ENKTL患者临床常表现为畏寒、发热；肺部影像学以多发结节和（或）斑片影为主，易被误诊为肺炎；确诊需行肺组织活检及免疫组织化学染色。

目的 探究2-脱氧葡萄糖（2-DG）逆转非小细胞肺癌细胞对奥希替尼继发性耐药的作用及机制。 方法 将非小细胞肺癌（NSCLC）细胞株H1975（购自美国国家细胞库）通过体外诱导法处理后建立奥希替尼继发性耐药肺癌细胞株H1975-OR，用3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴盐（MTT）法、克隆形成实验、Ki67蛋白荧光染色、凋亡通路相关蛋白表达水平检测，评估细胞株H1975-OR对奥希替尼的耐药性；通过测定细胞株H1975和H1975-OR培养基上清液中乳酸含量确定细胞糖酵解水平；Western blot法检测糖酵解关键酶（己糖激酶2、葡萄糖转运子1、磷酸化丙酮酸激酶M2亚型）及凋亡相关蛋白（B淋巴细胞瘤-2、Bcl-2蛋白相互作用的细胞死亡调解子）的表达；分为空白对照、2-脱氧葡萄糖（4 mmol/L）单药处理、奥希替尼（3 μmol/L）单药处理、2-脱氧葡萄糖（4 mmol/L）+奥希替尼（3 μmol/L）联合处理组，用流式细胞分析仪检测药物处理后的细胞凋亡率，评估药物的促凋亡能力。采用SPSS 16.0统计软件，用独立t检验对结果进行统计分析。 结果 奥希替尼敏感细胞株H1975比奥希替尼继发性耐药细胞株H1975-OR的糖酵解水平低[乳酸产生量分别为（21.0±0.9）和（26.5±2.8）mmol/（L×104cells），P<0.05]；细胞株H1975-OR经4 mmol/L的2-脱氧葡萄糖处理后可逆转其对奥希替尼的继发性耐药，对奥希替尼的IC50值由（7.0±1.9）μmol/L降至（1.4±0.1）μmol/L，接近敏感细胞株H1975对奥希替尼的IC50值（1.0±0.2）μmol/L；细胞株H1975-OR经2-脱氧葡萄糖+奥希替尼联合处理后细胞凋亡率为（26.7±2.4）%，显著高于对照组的（5.1±0.7）%、2-脱氧葡萄糖单药处理组的（6.1±2.5）%和奥希替尼单药处理组的（11.4±2.7）%（均P<0.05）；细胞株H1975-OR经2-脱氧葡萄糖+奥希替尼联合处理后，BIM蛋白表达为（177.8±28.1）%，显著高于对照组的（100.0±0）%（P<0.05）；Bcl-2蛋白表达为（24.6±5.2）%，显著低于对照组的（100±0）%（P<0.05）。 结论 2-脱氧葡萄糖可以逆转NSCLC细胞对奥希替尼继发性耐药，其机制可能与抑制细胞糖酵解进而诱导凋亡增加有关。

目的 探讨7型腺病毒肺炎患者的临床表现及7型腺病毒株（CHN/BeiJing/2018）的基因组学特征。 方法 收集2017年10月27日至2018年2月28日北京某兵营群发性7型腺病毒肺炎病例42例，均为男性，年龄20~25岁，平均（21±2）岁。收集BALF并用试剂盒提取其中的腺病毒DNA，进行病毒全基因组测序，将所得序列与国内外已知流行株进行在线比对。应用Mega 6.0软件基于A~F腺病毒不同亚属全基因组绘制系统进化树并进行相关分析。 结果 42例中38例表现为流感样症状，36例发热，41例咳嗽，38例咳痰，12例出现胸痛，5例合并化脓性扁桃体炎。4例出现一过性痰中带血，3例出现喘息，肺部体检无明显阳性体征，仅3例肺部可闻及湿性啰音；8例患者肌酸激酶明显升高（肌酸激酶>400 U/L），经治疗后均恢复正常。4例合并低氧血症，动脉血氧分压<80 mmHg（1mmHg=0.133 kPa），未出现呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征病例。胸部影像学可见斑片状渗出或实变影，双肺各叶段均可受累，以肺下叶多见。10例合并流感病毒感染，32例合并非典型病原体感染。本次分离株基因组与国内外已知流行株（19BOVLB/Volg ograd/Rus/2014及0901HZ/ShX/CHN/2009）基因组覆盖率为100%，同源性为99%，基因片段无明显插入或缺失，未见关键位点碱基突变；进化分析提示该病毒株与2012年湖北荆门分离的7型腺病毒株亲缘关系最近。 结论 7型腺病毒肺炎临床主要表现为轻型肺炎，呈自限性，对症治疗后多数患者预后良好。引起本次腺病毒肺炎的7型腺病毒流行株与其他国内外流行株基因组相比无明显突变，提示7型腺病毒可以在外界环境中长期存在，导致散发病例或在小范围内流行。

目的 评价国内2018年发布的"肺血栓栓塞症诊治与预防指南"的质量，为今后更新和制定我国临床实践指南提供借鉴和参考。 方法 利用国际公认的指南质量评价工具AGREE Ⅱ（appraisal of guidelines for research and evaluation Ⅱ）对我国2018年发布的"肺血栓栓塞症诊治与预防指南"进行质量评价。AGREE Ⅱ总共包含6个领域共23个条目和2个总体评估条目，每个条目得分为1~7分，综合考虑所有领域和条目来评估指南的质量。 结果 该指南AGREE Ⅱ六个领域中"范围和目的"得分76.4%、"参与人员"得分55.6%、"制定的严谨性"得分78.1%、"表达的明晰性"得分83.3%、"应用性"得分55.2%、"编辑独立性"得分66.7%。该指南在临床推荐使用。在101条推荐中，高、中、低级证据分别占7条（6.9%）、31条（30.7%）和63条（62.4%）。 结论 国内2018年发布的"肺血栓栓塞症诊治与预防指南"的方法学质量整体较高但证据级别不高，得分较低的"参与人员"和"应用性"两个领域仍需加强，特别是应纳入相应的经济学研究证据并进一步重视患者及公众的利益和偏好。

白三烯（LTs）作为重要的炎症介质，在咳嗽变异性哮喘（CVA）的气道炎症、气道重塑、气道高反应性和慢性咳嗽中具有重要作用，但是否介导相关咳嗽受体敏感性增高存在较大争议，在气道及气道外过敏反应的发病机制及抗过敏治疗的作用也需进一步研究。CVA的临床表现较典型支气管哮喘轻，可能与炎症细胞致敏性弱和过敏体质弱有关。半胱氨酰白三烯受体1（CysLT1R）拮抗剂短期效果明确，但长期应用能否抑制或减缓病程进展仍不明确；部分患者治疗无效，可能与白三烯的其他亚型有关。CVA患者炎症指标界限的不明确使得特异性抗白三烯治疗的开始时机、使用剂量和维持时间皆缺乏定论。

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）并存时，被称为重叠综合征（OVS）。在病理生理学上，OVS是上气道塌陷（OSA）与过度充气（慢阻肺）的并存。已知上气道稳定性与呼气末肺容积（EELV）直接相关，肺充气程度是决定上气道稳定性的重要因素，增加反映肺充气程度的EELV可以减少OSA的发生，即前者对后者具有"保护性作用" 。

胸膜组织活检是不明原因胸腔积液诊断的重要手段。经皮闭式胸膜活检和内科胸腔镜胸膜活检为目前最常用的胸膜组织活检方法。经皮闭式胸膜活检具有创伤小、操作简单、经济、可重复操作的优点，但非直视下获取病理标本阳性率不高。内科胸腔镜在直视下获取胸膜病变组织标本阳性率高，但创伤较大、费用较高、技术要求较高。我们通过报道1例采用人工气胸后CT扫描发现胸膜病变，在CT引导下经皮闭式胸膜活检明确诊断，提示人工气胸后CT引导下经皮闭式胸膜活检可能提高组织活检的阳性率。

肺动脉肉瘤是一种十分罕见的肺血管恶性肿瘤，预后差。在临床上因缺乏特异性表现，极易误诊为肺栓塞。我们通过分析我院1例CT肺血管造影显示肺动脉内充盈缺损，酷似肺栓塞但实为肺动脉肉瘤患者的临床资料，以提高临床医师对该疾病早期认识和早期诊断的能力。

患者女，42岁，因左侧自发性气胸入院，胸部CT发现双肺多发薄壁囊性病变，既往2年前因子宫肌瘤行子宫及左侧输卵管切除术，入院后行PET/CT示肺部囊性病变葡萄糖代谢不高，行胸腔镜下肺活检，病理诊断为良性转移性平滑肌瘤。良性转移性平滑肌瘤是一种生长缓慢、具有良性组织学表现的转移性肿瘤，多数患者有子宫平滑肌瘤病史。通常无症状，表现为囊性病变少见，预后一般较好。

患者男，70岁，因"咳嗽咳痰伴活动后胸闷1个月余"于2017年8月17日入院。胸部CT见右肺中叶铸形生长病变，约5.5 cm×1.7 cm，边界清晰，增强后呈中度均匀强化。气管镜探查右中叶各段管腔未见异常。该病变最终经穿刺病理证实为小细胞肺癌。在支气管铸形征鉴别诊断中，增强后有强化对小细胞肺癌鉴别过敏性支气管曲霉病有价值，可及时行肺穿刺等检查以避免误诊。

慢性阻塞性肺疾病全球创议（Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）是慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）防治的战略性指导文件。2019年版GOLD报告强调了慢阻肺的异质性，更加重视个体化治疗。本文对慢阻肺非药物治疗方面的相关更新内容进行了解读。

对2016年版"支气管哮喘防治指南"中关于哮喘短程加强治疗提出几点疑问，希望专家指点。（1）如何界定哮喘短期症状加重与哮喘轻度急性发作？哮喘患者出现哪些症状加重为短期症状加重？如果出现喘息症状应该如何与哮喘轻度发作区别？（2）吸入性糖皮质激素是否也可以同增加缓解药物一样"按需"使用？（3）短程加强治疗是否会对哮喘控制水平分级的评估产生影响？

哮喘急性加重的名称通常用于医学文献中，哮喘急性加重包含了哮喘急性发作。哮喘患者可以在暴露过敏原后短时间内发作气促、咳嗽、胸闷等症状，也可以在触发因素影响下气促等症状在数天内逐渐加重，肺功能逐步减退。当哮喘患者在维持激素治疗的情况下，出现哮喘轻度发作时，可以按需使用布地奈德/福莫特罗复合制剂作为短程加强治疗，当症状得到缓解后继续维持原有的治疗方案。如果哮喘发作较严重，在症状缓解后则需要药物升级维持治疗。

目的： 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者预防肺孢子菌肺炎（PCP）指南中指出，CD4细胞计数低于200/mm3即应开始给予药物预防PCP，该界值也被推荐用于指导非人免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者，尤其是自身免疫性和炎症性疾病（AD）患者。本研究的目的是探讨CD4细胞计数是否适用于指导AD患者预防PCP。 方法： 纳入2013年1月至2016年2月被诊断为PCP的患者：结合典型的临床、胸部影像学资料及接受针对性治疗的患者，部分患者PCP-PCR结果阳性，部分患者PCP-PCR结果阴性。按有无基础病分为AD、HIV感染及非HIV感染组。主要测量指标包括外周血CD4细胞计数和淋巴细胞计数。 结果： （1）共纳入129例PCP患者，其中AD者27例（20.9%），HIV感染者37例（28.7%），非HIV感染者65例（50.4%）。（2）AD患者的外周血CD4细胞计数的中位数为302/mm3，显著高于HIV感染患者的CD4细胞计数（中位数19/mm3，P<0.0001）；而与非HIV感染患者（中位数236/mm3，）比较差异无统计学意义（P=0.22）。（3）外周血淋巴细胞计数AD、HIV感染及非HIV感染患者比较均无显著差异。 结论： 外周血CD4细胞计数不能作为非HIV感染患者，尤其是AD患者用于指导预防PCP的唯一指标，应结合其他危险因素，如免疫抑制剂种类、激素剂量、患者年龄、基础肺疾病、自身免疫性及炎症性疾病的类型等综合判断其发生PCP的风险，从而制定预防PCP的方案。

背景： 间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，约3%~5%的NSCLC患者携带ALK基因重排。布加替尼（Brigatinib）是新一代ALK抑制剂，对克唑替尼（Crizotinib）难治性ALK阳性NSCLC患者有较好的疗效。对于既往未接受过ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，布加替尼与克唑替尼相比的疗效尚不清楚。 方法： 在一项开放标签、Ⅲ期试验中，以1∶1的比例，将既往未接受过ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者随机分组，分别接受布加替尼180 mg，1次/d或克唑替尼250 mg,2次/d。主要终点为无进展生存期（PFS）,次要终点包括客观缓解率和颅内缓解率。 结果： 275例患者被随机分为两组：137例为布加替尼组，138例为克唑替尼组。第一次中期分析时，布加替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为11.0个月和9.3个月。布加替尼组12个月无进展生存期的比例为67%，高于克唑替尼组的43%（P<0.001）。布加替尼组和克唑替尼组的客观缓解率分别为71%（95% CI为62~78）和60%（95% CI为51~68）；在有可测量病变的患者中，经证实的颅内缓解率分别为78%（95% CI为52~94）和29%（95% CI为11~52）。未发现新的安全性问题。 结论： 在既往未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者中，接受布加替尼治疗患者的无进展生存期显著超过接受克唑替尼治疗的患者。