2012年 · 第04卷第09期

医疗决策在临床工作中极为重要。医疗决策的制定必须遵循著名的"无伤害原则"，即在考虑治疗方案可能的获益之外，尚需警惕其潜在的风险。因此，医师在进行医疗决策时，必须从患者的角度出发，仔细权衡利弊。这对于那些已经拥有充分临床证据的治疗方案而言比较容易做到，但对于新的治疗方案，由于证据太少而难以做到。另外，在现今这样一个信息爆炸的时代，人们每天都会从报纸、电视、互联网上看到所谓的"医学突破"，如何在"嘈杂的背景声"中将真正有意义的信息识别出来，需要引起我们的思考。

美国糖尿病学会(ADA)将2012年度杰出科学成就奖授予了David Altshuler教授，Altshuler教授现为哈佛大学医学院和麻省总医院的医学及遗传学系教授，同时兼任哈佛大学和麻省理工学院的Broad研究中心副主任。他同时也是多个基因研究计划的倡导者之一，包括单核苷酸多态性国际联合会项目(The SNP Consortium)、国际人类基因组单体型图计划(International HapMap Project)和千人基因组计划(1000 Genomes Project)等。这些国际性的研究课题总体宗旨是：更加完整地鉴定出人类疾病相关的基因多态性位点，从而为基因变异和疾病的相关性分析提供完整的数据资料；为未来的基因型测定平台提供更完备的核苷酸多态性和探针筛选数据；完善的数据库能为各国科学家提供科研资源，也能用来更加深入地了解基因突变和重组的过程和机制^[1]。ADA杰出成就奖的获得是对Altshuler教授在糖尿病和代谢病遗传学领域长期锲而不舍和卓有成效的研究的肯定，同时，他的研究对我国糖尿病工作者也深有启发。

妊娠是一种特殊而复杂的生理过程。随着孕周的延长、体重的增加，胎盘产生的胰岛素拮抗激素如催乳素、雌激素、孕激素及皮质激素等逐渐增多，母体会出现对胰岛素的敏感性降低，从而表现出"生理性胰岛素抵抗" 。此时，母体胰岛β细胞量通过代偿性扩增，分泌更多的胰岛素来满足机体的需求。而分娩后10 d内，β细胞量又迅速恢复至妊娠前水平以适应机体分娩后代谢需求的变化。围妊娠期胰岛β细胞量的这种动态变化，为研究生理状态下β细胞量的调控提供了一个重要的观察窗口。本文就目前本领域的研究进展做一综述。

大量研究证实多种因素与糖尿病血管并发症相关，但是准确评估其各自的作用仍旧非常困难。高血糖一直被认为是糖尿病大血管和微血管发病机制最重要的因素。高血糖主要通过氧化应激激活和糖基化等通路导致糖尿病慢性并发症。糖尿病并发症与控制试验(DCCT)确立了糖化血红蛋白(HbA1c)作为糖尿病血糖控制的金标准^[1]，HbA1c≤7%被认为是减少糖尿病血管并发症的恰当水平。虽然在强化组和常规组HbA1c没有显著差别，可是长期随访结果显示常规组的糖尿病视网膜病变更加明显，说明可能除了HbA1c之外，血糖变异性对糖尿病慢性并发症也至关重要^[1]。一些研究逐步显示糖尿病慢性并发症的发生发展不仅与血糖总体水平有关，与血糖波动也密切相关^[2,3]。本文就血糖波动导致糖尿病并发症分子机制做一综述。

大血管病变是糖尿病人群最常见的慢性并发症，其发病率和病死率较非糖尿病人群高2～3倍。多种因素参与糖尿病大血管病变的发生发展，其中血管内皮功能障碍扮演了至关重要的角色。大量研究证实，内皮功能障碍是动脉粥样硬化的重要启动因素，并贯穿于其发生发展的全过程^[1]。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的主要生物学作用是参与血糖稳态调节。此外，GLP-1不仅可直接作用于血管内皮细胞，而且具有广泛的心血管保护作用。本文就GLP-1及其类似物对血管内皮功能的影响加以阐述。

流行病学调查结果显示，我国高血压和糖尿病患病率分别达到了18.8%和9.7%^[1,2]。而在糖尿病人群中，合并高血压的患者比例达到了56.0%^[3]。这个数据结果说明血压和血糖群集的现象非常严重。大量的流行病学和临床试验结果均证实，高血压、血脂异常和糖代谢异常是促使机体发生动脉粥样硬化进而发生心血管病变和死亡的主要原因。如英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)高血压亚组分析结果显示，对于伴高血压的糖尿病患者，血压每下降10 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)，任意糖尿病相关终点风险降低12%^[4]。因此，中国2型糖尿病防治指南(2010年版)将血压控制作为糖尿病管理的一项策略^[5]。

随着我国经济的迅猛发展，糖尿病患病的人数也呈现飞速增长，而2型糖尿病患者血糖控制达标情况不容乐观。亚洲糖尿病管理中国协作组^[1]研究结果显示，仅有26.9%的患者糖化血红蛋白(HbA1c)能够达到6.5%以下，41.1%的患者达到7.0%以下。近期研究显示^[2]，中国2型糖尿病患者基线时平均HbA1c为9.5%±2.3%，74.5%的患者未接受治疗或仅接受口服降糖药治疗，口服降糖药及胰岛素起始治疗均较晚。2010年版《中国2型糖尿病防治指南》推荐^[3]，当口服降糖药治疗血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)时，应及时起始胰岛素治疗，1型糖尿病患者则需终生使用胰岛素替代治疗。

内脏脂肪沉积是2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病以及多种肿瘤的危险因素。在以卵泡刺激素(FSH)受体基因敲除的雌性小鼠为模型，研究性激素失衡诱导的早发肥胖和迟发的胰岛素抵抗机制时，研究者鉴定了肠系膜雌激素依赖的脂肪基因-4(MEDA-4)，这种新基因在肠系膜脂肪组织中以储存部位特异性的方式选择性地表达上调。从人类及小鼠脂肪组织克隆的MEDA-4基因，其编码产物均为相对分子质量为34 000的胞质蛋白，两者同源性达到91%。小鼠MEDA-4 mRNA在内脏脂肪组织中表达最高，且主要位于脂肪细胞中。在肥胖患者中，人MEDA-4在肠系膜脂肪中的含量较皮下脂肪高。在3T3-L1细胞系中，内源性MEDA-4基因表达在细胞分化早期增加，MEDA-4过表达可促进前脂肪细胞向脂肪细胞分化，并增加葡萄糖的摄取；相反，短发卡RNA介导的MEDA-4表达下调可降低脂肪形成和葡萄糖摄取的能力。在促脂肪生成中，MEDA-4上调转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)2的表达。MEDA-4促进脂肪细胞中脂质的沉积，调节脂肪细胞中脂肪酸结合蛋白-2、CD36、脂蛋白脂酶、激素敏感脂肪酶、乙酰辅酶A氧化酶-1，围脂蛋白-1(perilipin-1)和脂肪酸合成酶的表达。17β雌二醇可下调卵巢切除小鼠肠系膜脂肪组织和3T3-L1脂肪细胞系中MEDA-4的表达水平。

慢性炎症存在于肥胖人体和动物体内，它通过诱导胰岛素抵抗从而促使2型糖尿病的发生。慢性炎症能够促使胰岛素受体底物1(IRS-1)降解，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)活性，损害胰岛素信号转导通路，从而导致胰岛素抵抗。胰岛素增敏剂(如罗格列酮、吡格列酮)可通过激活PPARγ，降低游离脂肪酸水平、抑制炎症并且提高胰岛素的敏感性。因此，抗炎药物曾被认为是胰岛素抵抗的治疗手段。但这种治疗方法已经在实验室及临床试验中观察十多年，却未取得显著进展。这使得我们重新评估慢性炎症在肥胖个体中的生物学作用。现今研究认为，肥胖相关性炎症有助于机体维持胰岛素的敏感性。炎症刺激局部脂肪组织重构并促进全身能量消耗。能量的积累导致慢性炎症，而炎症可在能量过剩时产生负反馈作用促进能量消耗。研究者认为，炎症的这些有益作用，是抗炎药物治疗胰岛素抵抗无效的可能机制。目前已有许多文献支持这一观点。由于噻唑烷二酮类药物有体重增加、诱导心脏病发作及膀胱癌等副作用，因此有必要采用一种新型药物治疗胰岛素抵抗。最新研究发现，组胺去乙酰化酶抑制剂可以减少脂毒性，抑制炎症，促进胰岛β细胞的生长和增殖，促进能量消耗。因此，组胺去乙酰化酶抑制剂可能成为新的一类胰岛素增敏剂。

肥胖诱导的糖尿病是和慢性炎症相关的，目前被认为是神经退行性变的一个危险因素。近期发表在Diabetes上的一项研究，通过动物实验检验了一个假设：作为一种腺苷酸活化蛋白激酶激活剂，白藜芦醇是否能够减弱高脂饮食喂养小鼠的外周和中枢炎症，改善记忆力退化。实验中，研究者给予C57BL/6J小鼠高脂饮食或高脂饮食加白藜芦醇喂养20周，评估实验小鼠的血清代谢指标，对外周器官和大脑进行免疫印迹和免疫组化检测。同时，研究者应用Morris水迷宫实验来测试白藜芦醇对高脂饮食喂养小鼠记忆功能改善所发挥的作用。结果发现，白藜芦醇治疗减轻了高脂饮食喂养小鼠的脂肪肝程度、组织中的巨噬细胞浸润以及胰岛素抵抗。另外，白藜芦醇治疗降低了高脂饮食喂养小鼠海马回中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和Iba-1蛋白的表达。在给予白藜芦醇治疗的高脂饮食喂养小鼠中，海马回的胆碱乙酰转移酶的表达增加，Tau蛋白的磷酸化降低。值得注意的是，研究者发现白藜芦醇对高脂饮食喂养小鼠的记忆力减退有显著的改善作用。

APPL1和APPL2是与脂联素受体结合的两个衔接蛋白，并且能通过作用于脂联素受体(AdipoR1和AdipoR2)来调控脂联素信号通路。脂联素与脂联素受体基因变异均可导致胰岛素抵抗并增加肥胖风险。APPL1基因变异与体脂分布相关，而APPL2基因变异与肥胖等代谢性疾病的相关性尚未有研究。本研究旨在探讨中国人群正常糖调节者中APPL2基因变异与肥胖的相关性。